Замещенные 1н-имидазолы, проявляющие антиишемическую активность

Замещенные 1н-имидазолы, проявляющие антиишемическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

SUÄÄ 171 558 А1 (g))у С 07 D 233/58 А 61 К 31/415

- ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО И306РЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н авто снами саидатаъбтвм

2 циклическим соединениям,. в частности к замещенным 1Н-имидазолам общей ф-лы (57) Изобретeíèå относится к гетеро-, Изобретение относится к новым за- . т,к,м и g указывают соответственно .мещенным 1Н-имидазолам или их солям . . синглет, дублет, триплет, KsapTeT

I присоединения с кислотами, которые мультиплет .и константы связывания в могут найти применение в. терапии для герцах. лечения ишемических заболеваний. Пример 1. А. Получение бромцель изобретения — изыскание в ря-. производных, предшественников метаЛл-. (1 ду имидазолов новых соединении:, обла органических производных. дающих антиишемической активностью ..: 1..8-Бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиокчто является не.характерным для сое, ;сии, динений данного ряда. 1.а. 2-Бром-4-хпорфенол. Этот про-.

Примеры получения 1Н-имидазолов дукт получается по известному спосо-. -.. также, как их промежуточнъцс соедине- бу. ний, в которых спектры ядерного маг- : 1.6. 8- Бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодинитного резонанса (SIMP) сняты на при-: оксин. боре Перкин-Элмер на 60 мГц при ис- Б смесь 229 мп концентрированной пользовании тетраметилсилана, в ка-, серной кис-поти с 620 wx уксуснои честве внутреннего стандарта, хийсдви», лоты, охлажденную до 15 С,сразу добавги указаны в дельта (ppy). Буквы с,д ляют 311 r параформальдегида (предва

У "

1 (62) 420364 7/04 (21) 4356015/04 . (22) 30. 06. 88 (23) 03.11.87 (31) 8626287 (32) 04. 11. 86 (33) (46) 07.02.92„ Бюп. У 5 (71) ЮЦБ С.Л. (BE) (72) Эрик Коссман, Иан-Пьер Герт, Жан Гобер и филипп Мишель (BR) (53) 547. 781. 785.07 (088.8) (56) Sayola 3.M. Naunyn-Schmiedeberg s

Arch, Pharmacal 334(1986).423-9(- Chem.

Abstr, 106/1987/95591п). ° (54) ЗЛМЕЩЕННЫЕ 1П- ИМИЦАЗОЛЬГ, ПРОЯ35Щ%

ЮЩИЕ АНТИИИЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Y N, Rg

Г ...1

H. при различных значениях К, R+, Кз, Y1, Y, Z q и. комбинациях, которые проявляют антиишемическую активность.

Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут восстановлением соответствующего g спирта или оксибензоата или гидролизом соответствующего имидазольного соединения. 5 табл.

3 1710558 рительно промытого 200 мл уксусной . ляют за 150 мин при 18-23 С. Поддеркислоты) и затем, r (, моль

) ° 462 6 (2 23 моль) вают еще перемешивание в течение

2 ч при комнатной. температуре, затем

2-бром-4-хлорфенола. Поддерживают пева„и в 48 Р 15 С постепенно нагРевают на водяной бане емешивание в течение 148 ч при 1 С. кая и температура среды ста илизирует45Г П натрия. Образующийся осадок отфильтние в течение 178 ч при С. ровывают, отсасывают и затем раствоРеакционную смесь затем охлаждают,.

Т а обавляют 2 л воды и подкисляют сульфаTÎM натрия, затем перегоняют. до РН 3 с помощью 1420 мл концентриОстаток перемешивают в гексане и ос-, рованной соляной кислоты. Экстрагирутавляют кристаллизоваться. Получают ют 2 л дихлорметана, затем еще 6 раз

364 r 8-бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиок65 5 108 110оС 1 ii дихлорметана Органическую фазу промывают 2 л воды, сушат ее над сульВычислено, .. С 38 47; Н 2,40. фатом натрия и растворитель выпариваСрН ВгС10

Йайдено ; С 38 9. Н 2 51 ют пРи пониженном давлении.

Сырой полученный остаток (1490 л)

2. 6-Бром-4Н-1,3-бензодиоксин.: содержит около 68,87. 3-бром-5-хлор-2Этот продукт получают из следующих 20

-оксибензолметанола и .около 23,8Х исколичеств реагентов: 3,8 л уксуснои у ходного непрореагировавшего 2«бром-4кислоты, 654 мл концентрированной сер-хлорфенола. Эту смесь используют та ф кой какая .есть, в следующей стадии. фенола и 870 г (28,9 моль) парафорЭ

3 б. 8-8poMr..á-хлор-2,2-диметил-4Нмальдегида. . 25

-1,3-бензодиоксин.

Продолжительность реакции 120 ч о. Сырой остаток (1490 г), выделенный при 0 С. в предыдущей стадии, растворяют в

После нейтрализации реакционной

20 л толуола и 4,68 .л 2,2-диметокси- смеси раствором, содержащим 1350 г гидроксида натрия, растворенных в я ра творенных в 13. л 30 пРопана в присУтствии 296 г монтмоРилло»., нита K 10 (свежедегидратированный. пуводы, образовавшийся осадок отфильт-

Ъ

7 " тем азеотропной перегонки с толуолом). ровывают, затем растворяют в 7 л тор ур 30 С

Температура смеси повышается до 3 С луола, Органическую фазу сушат путем поддерживают перемешивание при этой азеотропной перегонки отфильтровывают. температуре в течение 115 ч. Реакционгорячей водой для удаления:полимеров: ную смесь фильтруют и удаляют толуол формальдегида и выпаривают при пони. при пониженном давлении. женном давлении .Остаток перегоняют

Полученнйй остаток очищают перегонпри пониженном давлении, Получают кой при пониженном давлении. Получают

933 г 6-бром-4Н-1,3-бензодиоксина. Вы90 C/(О 13 g ) 0 527 г. 8-бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина 90Х чистоты (анаПродукт кристаллизуется путем пелиз путем тонкослойной хроматографии ремешивания в смеси диизопропнлового эфира с гексаном. Т.пл. 43-47ОС,, высокого давления). Т.кип. 100—

4 88 (2Н 112 C/0,026 М6ар. Общий выход: 75 Х

) 5 24 (2Н -0CH 0-) 45 (Рассчитано по отношению к используе6,39 (1.Н, д. . .1 = 8, 7 ц, АгН) 7 13! Moray --6poM-4-хлорфено У) °

3. 8-Бром-6-Хлор-2,2-рНМеТНа-4Н.4. 6-Бром™2,2-диметил-4Н-1,3-бен- .

-1,3-бензодиоксин. 50

За. 3-Бром-5-хлор-2-оксибензолме- зодиоксин.

4,а. 5-Бром-2-оксибензолметанол. танол.

880 r (4,241 моль) 2-бром-4-хлор- Это соединение полУча . . За моль - ром- - ют .по п фенола растворяют в 8,2 л. водного из 4-бромфенола.

38 - . о аство а формальдегида (око- После выпаривания дихлорметана, ло j00 моль). Охлаждают на ледяной слУжившего дня экс р ции, У

709 r остатка, который хроматографи, бане, затем добавляют порциями по

100 г за один раз . 3 r (моль

380 (24 ) руют на 1,2 кг диоксида кремния (алюи«

Рующее сРедство: дихлорметан). Ilocsie идроксида калия, Добавление осущест-:

1 7:10> 58

3 выпаривания растворителя получают

602 г остатка, содержащего около 5О%: искомого 5-бром-2-оксибензолметанола (анализ путем тонкослойной хромато::5 графин высокого давления), Этот остаток используют таким, какой есть, в следующей стадии.

4 б. 6-Бром-2 ° 2-диматил-4Н-1,3-.бен1зодиоксин. 0

572 r полученйрго в предыдущей ста дии остатка растворяют в 12,5 л без.- водного толуола и-2,94 л 2,2-диметок- сипропана.

Туда же добавляют 186 г монтморил лонита К 10 и смесь перемешивают в те-"

15 чение 25 ч при комнатной температуре, Отфильтровывают органическую фазу, перегойяют при пониженном давлении и снова растворяют остаток в 600 ип то!

О луола. Этот раствор пропускают через колонку, содержащую 3 кг оксида. алюминия (алюирующее средство 6 л толуола) .

Элюат выпаривают при пониженном давлении и остаются 180 г остатка, кото" 25 рый перегоняют при пониженном давле, нии. Получают 60 r б-бром-2,2-диме-., тил-4Н-1,3-бензодиоксина, Т.кин.110

130 С/0,027 ибар. Выход рассчитанный по отношению к используемому 4-бром

30 фенолу, составляет около: 10 %.

ЯИР-спектр (CDC1 g): В 1, 52 (6Н, с. С(СН3) ); 4,80 (2Н, с., СЙ ):

6,71 (1Н,,д, J = 7,9 Гц, ArH); 7,,07=

7,5 (2Н, м., ArH).

5. 8-Бром«2,2,6-трнметил-4Н-1,3 бензодиоксин.

Это соединение получают согласно: известному способу. Его выделяют в виде остатка, который используют таким, какой есть, в следующеи стадии 40

6. 1тБром-2, 6-диметокси-3-метокси . метилбенэол.

6 а. З-Бром-2-окси-4-.метоксибен золметанол. . : .. 45

В течение 75 мин при 0 С 28 г (О, 12 моль) метил-3-бром-2-окси-4-метоксибенэоата (получен согласно asвестному способу), растворенные в

250 мп тетрагидро4 урана,,приканывают,: к суспенэии 6,06 г (О, 159 моль) гид рида лития « алюминия в .100 мл:тетра гндрофурана. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной. температуре, ..

Затем добавляют" смесь 11,5 мп воды и.

12 мп тетрагндрофурана и подкксляют с 55 помощью 28,6 ип концентрированной:со». ляной кислоты, растворенных в 300 мл :. воды. Экстрагируют дихлорметаном. 0p»

Р гнпические фазы промывают водой, су- . шат нх над сульфатом натрия н выпарн-. вают их при пониженном давлении. Остаток (22,9 г) используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Выход.. 91 X.

ЯИР-спектр (СЭС1у): 8 - 3,88 (ÇH,,. с., ОСН ); 4,72 (2Н, с, СН ) 6,45 (1Й д, J = 8,6, Гц, ArH); 7, 1:(1Н, д„ д м

8,6 Гц ArH).

6 б. 2-Бром-3-метокси-6-метоксиме" . тилфенол.

При комнатной температуре в тече.ние 90 ьжн перемешивают смесь 22,8 г

З-бром-2-окси-4-метоксибенэолметанола, 230" мл 2,2-диметоксипропана и 23.r : монтмориллонита F10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с ,толуолом) в 200 мл толуола. После фильтрации и удаления растворителя, получают 24,1 r 2-бром-3-метокси-б-метоКсиметилфенола, перекристалли» зуемого из диизопропнлового эфира.

Выход. 99 Х, т.пл. 98-100 С.

Вычислено, 7:. С 43,72; Н 4,45.

С Нц ВгО .

Найдено, Х: С 44,32» Н 4,49;

6 в. 1-Бром-2,6-диметокси-З«меток симетилбенэол.

24,1 г (0,098 моль). 2-бром 3-меток си-6-метоксиметилфенола и 27,7 г метилиодида растворяют в 200 мл ацетона, в присутствии 14,82 r (0,107 моль) карбоната калия. Этот раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч. Охлаждают, от фильтровывают неорганические соли и ацетон отгоняют. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном, Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и перегоняют ее при пониженном давлении. Получают 13,1 г. 1 бром-2,6-, -диметокси-Ç-метоксиметилбензола.

Выход. 51 X. Т.кип. 92-.115 С/

/0,005 мбар.

ЯИР-спектр (CDC1 ): S = 3,4 (ÇH

c., ОСН );, 3,88 (ЗН, c, OCH ); 3,9. (ЗН, с., ОСН ); 4,48 (2Н, с., СН );

6,74 (1H, с, J 8,6 Гц, ArH)g 7,33 (1Н, д., J 8,6 Гц, ArH) °

7. 1-Бром-2,6-диметокси-3»(1«метоксиэтил)-бензол..

7а. 3-Бром- 2-окси-4 метокси- (ме тилбейзолметанол.

В течение 80 минут и при 13-18 C

64 3 r (0,,262 моль) 3 -бром-2 окси-, -4 т-.метоксиацетофенона (получен по известному способу s виде раствора в

1 710558

1 . 1-.Трифенилметил-1 Н-имида зол-4;-кар бок сапьдегнд.

1..а. 1 Трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол .

Это соединение получают по извест-

:ному способу.

Выход 71,3Х т.пл. 236 С.

t б. 1-Трифенилметил- 1Н-имидазол »4-карбоксальдегид, 50

560 мл тетрагидрофурана прикапывают к суспензии 13,89 r/0,367 моль боргидрида натрия в 300 мл тетрагидрофурана.

Затем продолжают перемешивать в тече5 ние. 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают добавлением

140 мл тетрагидрофурана, содержащего

3 мл воды, затем туда же добавляют еще 60 мл воды. Среду подкисляют до- бавлением 415 мп водного 18 раствора соляной кислоты. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют четырехкратно дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и их перегоняют, Остаток (70 r) используют таким, какой есть, в следующей стадии.

7 б. 2-Бром-З-.метокси-б-(1-метоксиэтил)-фенол.

Это соединение получают по п. 6 б> из 65 r 3-бром-2-окси-4-метокси-<метилбензолметанола, полученного в предыдущей стадии. Полученный сырой продукт количественно используют таким, какой есть, в следующей стадии.

ЯМР-спектр (СВС1з): 3 = 1,48 (ЗН,,д,, Д = 6,6 Гц, С83); 3,35 (38э cå,â

;,ОСН ); 3,88 (ЗН, с,, ОСН g) 4,54 (18, к., д = 66 Гц, СН); 648 (18, 30 д., J = 8чб Гц, ArH); 7т02 (1Н, д

3 = 8,6 Гц, ArH).

7 в. 1-Бром-2,6-диметокси-З-(1-метоксиэтил)-бензол.

Это соединение получают по п. бв из 2-бром-З-метокси-б-(1.-метоксиэтил)фенола, выделенного из предыдущей стадии. Получают 56 г 1-бром-2,б-диметокси-З-(1-метоксиэтил)-бензола. ,Выход: 77 Х, т ° Katlå .. 95.. 130 С/ . 40

/0,001 мбар.

ЯИР-спектр (CDC1 з): о, «1 42 {ЗН,: ..д., J " 6,6 Гц, СН ); 3,25 (ÇH, с.,,ОСН ); .3,88 (ЗН, с., ОСНОВ); 3,90 (ЗН с, ОСН ); 4,68 (1Н, к, Л - "6,6 Гцэ 45

:" СН), б;79 (1Н, д., У 8,6 Гц, ArH)

7 ° 38 (1Н, д., J 8,6 Гц, ArH)., . Б. Получение 41.(К -CO)-1Í-имидазо лов.

Это соединение также было получено. по известному способу с выходом 87,5Х.

Т.пл. 190-198 С.

2. 1-Метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид.

Этот продукт получают по известному способу.

3. 5-Метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид.

3 а. 5-Метил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают по известному способу. Выход: 59,3Х.

3 б. 5-Метил-1-трифенилметил-1Н-.

-.имидазол-4-метанол.

К раствору 100 r (0,673 моль) .5-метил-1Н-имидазол-4-метанола в 1,5 л диметилформамида, поддерживаемому при

t0-14 С, в течение. 15 мин добавляют

230 .мл (1,659 моль) триэтиламина. Эа™ тем при 8- 11 С вводят раствор, .содержащий t92 г (0,69 моль) трифенилметилхлорида в 2 л диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем ее выливают на 14 л льда. Продолжают перемешивание в течение 1 ч, затем осадок отфильтровываютпромывают erо с помощью б л воды и от« сасывают. Этот осадок затем обрабаты-. вают 4 л кипящего этанола и нерастворившуюся фракцию отделяют путем горя чей фильтрации. Таким образом получа от первую порцию (19 r, T.ïë. 255 260 С) целевого продукта. Спиртовый фильтрат фильтруют. горячим на норите, затеи концентрируют и охлаждают при перемешивании. Вторая порция це левого продукта кристаллизуется, ее отделяют отфильтровыванием: 28,3. г (Т.йл. 255-262 С).- Фильтрат окончательно перегоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в 1лсмеси дихлорметана с метанолом 95:5 и полученный раствор очищают пропусканием через колонну с 1,8 кг диоксида кремния (0,2:О, 5 мм) (элюирующее средство, смесь дихлорметана с метанолом 80!20).

Получают еще 72,1 целевого продукта.

В целом получают 119,4 г содержащих практически один из двух изомеров возможных положений 4 и 5, а именно 5-Метил-1 трифенилметил-1Н-имидазол-4-ме-; танола. Выход 50,1 X. Полученный продукт используют таким, какой есть, в следующей ста) ии.:

3 в, 5-Метил-1-трифенилметил-1Н

-имидазол-4-карбоксиальдегид.

1i)

-имида зол-4-карбоксальдегида (получен,как указано в п.1.б.) в 500 мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддер» живают,около 20 С путем охлаждения на о ледяной бане. Когда добавление закон» чится, перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, затем Добавляют . последовательно 11 г хлорида аммония и 100 мл воды. Экстрагируют дихлорме таном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток пере кристаллизуют из смеси этилацетата с: диэтЪловым эфиром (2:1); Получают

45,8 r g.-н-бутил-1-трифенил."метил-1И-имидаэол-4-метанола, Выход 58 X. Т.пл. 119-120 С.

Вычислено, Ж: С81,82; Н 707;

N 7,07.

С„Н,ВИ О.

Найдено, %: С 79,13; Н 6,82;

N 6,65.

5 б. 1-(1- Урифенилметйл -1Н-имидазол-4-ил)-1-пентанон, Это соединение получают по п.4.б. из ОС-н-бутил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола, полученного в .преды» дущей стадии. Маслянистый остаток, по« лученный после выпаривания хлороформа, очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюрующее! средство: ди- хлорметан). Получают 39 г 1-(1 трифе.. нчлметил-1П-. имидазол-4-ил).-1-пентаиона. Выход 85 3%. Т.пл. 115-11 8©С.

Вычислено, %: С 82,23; Н 6,60;

Н 7,11.

С н 6Н О

Найдено, Ж". С 82,18; Н 6,61;

N 7,14.

В. Реакция металлооргайического производного с 4-(R>-CO}-1Н-имидазолами.

1.06 - (б-Хлор-4Н-1,3-бейзодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол--4-метанол.

В атмосфере азота 121 г (0,485 моль)

8-бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодйоксина,. растворенные в 400 мл безводного тет,рагидрофурана, прикапывают к суспензии (12,1-6 г (0,5 моль) магния в 430 мп .безводного тетрагидрофурана, доведенного до кипения.

Когда добавление закончится,* выдер:живают. еще при кипении с обратным холодильником в течение получаса, затем . охлаждают до 40 С. Таким образом об разовавшееся магнийорганическое соеди нение быстро добавляют к 164 r

1 710558

В течение 85 мин в присутствии

32,65 r (0,375 моль) ИпО кипятят с обратным холодильником раствор 19 г, " (0,0536 моль) продукта, полученного на предыдущей. стадии, в 400 мл хлоро5. форма. Соли марганца удаляют фильтрацией на дикалите и фильтрат перегоня ют. Остаток перекристаллизуют из

200 мл этилацетата. Получают первую порцию 4,37 r целевого продукта. Вто- рую порцию 9,43 г получают еще.послеконцентрирования маточных растворов: вплоть до объема 60 мл и кристаллиза-: ции. о,. !5

Выход 73, 5%. Т. пл. 195-196 С. Полученный продукт включает один изомер положения .

Вычислено, %: С 81,18; Н 5,68;

Я 7,95. 20

С,,н,о Я О ф, Найдено, %: С 81 37; Н 6,25;

Н 7,95, 4.1-, (1-Трифенилметил 1Н-имидазол-4-ил)-1-этанон. . : 25

4 а..0(-Кетил-1- трифенилметил-. 1Í-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают по известному способу.

4 б. 1-(1-Трифенилметил-1Н-ииидазол-4-ил)-1-этанон.

В течение 90 мин кипятят с обрат ным холодильником смесь 221,3 г (2,544 моль) диоксида марганца и

56 9 г (О 161 моль).К-метил-1-трифе-

У Э

«35 нилметил-1Н-имидазол-4-,.метанола, растворенную в 2,5 л хлороформа. Затем о раствор охлаждают до 50 С, отфильтровывают и хлороформ удаляют отгонкой.

;Остаток растворяют в 400 mz. изопропй 40 лового спирта и раствор фильтру1от горячим на норите.

Продукт кристаллизуется путем ох.лаждения . Получают 32,8 r 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-этанока. 45

Выход 58 %. Т.пл. 158-160 С.

Вычислено, С 81,82; Н 5,68;

N 7,95.

С 4Н Р,О.

Найдено, X: С 81,89; Н 5,65;

Я 7,90.

5. 1- (1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-нентанон.

5 а. OC -н-Бутил-1-трифенилметйл-.1855

В атмосфере аргона медленно раст-, вор 0,22 моль и бутилмаг ыйбромида s

75 мл тетрагидрофурана добавляют к

67,6 r (О;2 моль) 1»трифенилметйи-1В1710558 12

40 (О, 485 моль) 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в виде раствора в 2 л тетрагидрофурана, предварительно нагретого до 40 С. Температура сама повышается в процессе добавления до 50 С. Продолжают перемешивание в о течение 1 ч при 40 С. Затем реакционо о .ную смесь охлаждают до 0 С и разлагают ее добавлением 1 л насыщенного раствора хлорида аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его метанолом и эфиром. Получают

140,7 г продукта. Этот продукт еще очищают путем перемешивания в 1 л во- 15 ды. Отфильтровывают и промывают этанолом, затем диэтиловым эфиром. Получают 121,3 r К-(б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола. Выход 49 ° 2% ° Т.пл. .20

233-245 С;

Вычислено, >о™ С 73 15; Н 4 91;

N 5,50. "

Су Н эС11Чгоэ

Найдено, %: С 73,21; Н 4,94 25

N 5;48.

2. О -(4Н-1, 3-Бензодиоксин-6-ил) -1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 метанол.

Это соединение.получают также, как и предыдущее, йо из б-бром-4Н-1 3- 30

-бензодиоксина и 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. После разложения реакционной среды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном и перекристаллизуют его из изопропилово- 35

ro спирта. Путем хроматографии полученного после выпаривания маточных растворов остатка рекуперируют еще вторую порцию продукта. Выход 53 X.

Т.пл.1б5-167бС..

Вычислено, Ы:. С 78 ° 48; Н 5,48

И 5,91е

Сэ, Н.Н,О, Найдено, %: С 78, 19; Н 5,82;

М 5,84., 45

3. 6С-(б-Хлор«2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8 ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

К суспенэии 26,73 r (1 моль + 10X избытка) магния в 250 мл безводного .50 тетрагидрофурана добавляют 2 мл дибромэтана и нагревают до температуры . около 30 С для инициирования реакции.

Затем прикапывают 277,5,г (1 моль)

8- бром-б»хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бен,. водиокспна, растворенных в 250 мл тет1

1 агидрофурана, так, чтобы температура о рреды не превышала 40 С.

Добавление длится около 150 мин, Хагнийорганическое соединение охлажда» ют до 10 С (частичное осаждение) и b добавляют его к раствору 338 r (1 моль) 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в 2,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до О С. В процессе добавления температура смеси постепенно повышается до

20 С. Продолжают. перемешивание еще в течение 1 ч при этой температуре, saтем добавляют 53,5 г.(1 моль) хлорида аммония.

Перемешивают в течение 1 ч, добав» ляют еще 18 мл воды и продолжают перемешивание дополнительно.в течение

1 ч. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении, Остаток обрабатыва- ют 5 л дихлорметана и промывают 2 л воды, содержащей 30 r бисульфита натрия. Водную фазу отделяют и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фаФ зы промывают еще водой, затем сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют прн пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют примерно из

4 л толуола при 80 С и фильтруют при о нагревании на корите. Таким образом получают 335,6 r 04 -(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола, ко« торый содержит молекулу толуола. Т.пл.

120 С,затем 188 С.

Вычислено, X: С 76,81; Н 5 78;

N 4,37.

СЗЭ Hrgy C1Ng0 $+ +Ст я»

Найдено, %: С 74, 78; Н 5, 24 9

N 4,73.

4. (g - (6-Хлор-2, 2-днметил-4Н-1, 3««

-бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н«. имидазол-4-метанол из 8-бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина и 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида.

Добавление магнийорганического соединения осуществляют при ООС. Выход

;63,5X.T.ïë. 131-136 С (этилцетат) .

Вычислено, X: С 58,35; Н 5,51;

N 9.,08, Сl 11,55 °

С17 Н1Т С1И1оэ

Найдено, %: С 58,47; Н 5;54;

N 8,97; Cl 11,49.

5. Ф вЂ (6-Хлор-2,2-Диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол из

8-бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бен13

1710558

14 зодиоксина и 5-метил-1-трифенилметил-.

-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. .Добавление магнийорганического соеа динения осуществляют при 0 С. Выход ..

50 X. Т.пл. 100-120 С. (ацетонитрил).

ЯИР-спектр (СЙС13): Р =1,4 (6Н, м,, и >-С-СНз); 1, 94 (ЗН, с, СН >) 4, 79

2Н, с., CHZ) 5 98 (18 с., СНОН) ,65-6,70 (188, м., ArH + ImH), 6.0L-(2,2,.6-Триметил-4Н-1,3 бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н имидазол-4-метанол из 8-бром-2,2.,6-триметил-4Н-1,3-бензодиоксина и 1-трифе-. нилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальде- 15 гида.

Иагнийорганическое соединение добавляют при комнатной. температуре..

Продукт реакции очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (15 мки) 0 (элюирующее средство: дихлорметан-метанол 98:2). Выход 31 X. Т.пл. 205215 С (ацетонитрил) .

ЯИР-спектр (CDC1 ))f = 1, 3/ЗН, с., . СН -С-СНз); 1,38 (ЗН, с,, СН -С-СН ); 25

2,21 (ЗН, с, СН ); 4,78 (2Н, с., CRg) 3

6,02 (1Н, уширенный синглет, СНОН);

6,72 (2H, м., 1mH+OH) 7,0-7,65 (18Н, м., ArH+ImH).

7,щ, †(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиок- 0 син-6-ил)-1-трифенил-метил-1Н-имида- зол»4-метанол из б-бром-2,2-диметил-48-1,3-бензодиоксина и 1-трифенилметил-18-имидазол-4"карбоксальдегнда.

Температура реакционной среды не:пре. вышает 40 С. Выход 54,51. Т.пл. 155

162 С (ацетонитрил) . Спектр-SJNP (ДИСО):

3 = 1,43 (6ii, с., СН -С-СН ); 4,77, (28, с., CH

6,6-7,7 (208, м., ArH+ImH), 8.06-(2,6-Диметокси-Ç-метоксиметилфенил). †.1-трифенилметил-1Н-имидазол-.

-4-метанол из 1-бром-2,6-диметокси-З« метоксиметилбензола и 1-трифенилме-. тил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида, 45

Продукт реакции очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния и.он находится в виде стекловидного лака.

Выход 48 Х. ЯИР-спектр (СЭС1 ):Ь

3,36 (ЗН, с., ОСН ); 3,7 (6Н, с

2 х ОСН ); 4,43 (2H, с., СН ), .ф,0-. 6,4 (18, и., СН); 6,5-7,6 (20Н, м., АгН+

+ImH+0H).

9.0(-(2,6-Диметокси-3-(1-метоксиэтил)«фе:шл) -1-трифенйлметил-1Н-ими-.

55 дазол-4-метанол.

Из 1-бром 2,6-диметокси-3-1,1метоксиэтил)-бензола и 1-трифенилметил1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. Про дукт реакции очищают хроматографией на диоксиде кремния .(алюирующее сред .

-ство: смесь дихлорметана с метанолом

98:2). Выход : 49,7 /, т.пл. 96-99 С (ацетонитрил).

Вычислено, Ж: С 76,4; Н 6,36;

N 5,24.

С 4Н М О 1.

Найдено, Х: С 76, 37; Н 6, 31;

N 5,29.

10. 0С-(6-Хлор-2,2 диметил-4Н-1 3-бензодиоксин-8-ил)-ф -метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол«4-метанол.

Ф

Иагнийорганическое соединение 8-бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бен,зодиоксина получают как указано в п.3. Затем за 20 мин и при темпера-, туре, не. превышающей 25 С, добавляют

15 г (0,046 моль) этого магнийоргани-, ческого соединения fc 15 r (0,0426 моль):

1- (1-трибенилметил 18-имида зол-4-ил)

-1-этанона в виде раствора в 150 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 165 ьжн, затем разлагают реакцион-ную среду с помощью 2,5 г хлорида ам-, мония, растворенного в 50 мп воды, Экстрагируют дихлорметаном. Органичес-. кую фазу высушивают над сульфатом нат.рия, затем перегоняют.. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство смесь дихлорметана с метанолом 8:2).. Полу«чают 5,68 r о -(6-хлор-,2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-0С-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола.

Т.пл. 182-184 С (этилацетат). Это соединение идентично полученному в примере 2.Б.2.

11. М,-н-Бутил-Ы- (б-хлор-2, 2-диметил-4Н-1,3-бе эодиоксин-8--ил)-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4- метанол .

Это соединение получают как и предыдущее соединение, вводят во взаимодействие магнийорганическое соединение

8-бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-) 3-бензодиоксина с 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пентаноном. Выход

54,6 Ж, т.пл. 124ОС (петролейный эфир).

ЯИР-спектр (СЭС1з) : о = 0,6-3,3 (15Н, м., С4ЧЗ и СНЗ-С-СНЗ); 4,26 (1Н, уширенный с., ОН}; 4,78 .(2Н, с., СНу) 6,7-8,0 (19Н., м.,:АгН1ЕшН}, 12; ОС - (2, 2-Дийеуил-48-1, 3-бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4- .

-метанол (хлоргидрат)..

Подвергают гидрогенолизу 15,88 r фг (6-хлор-2 2-диметил-4Н-1,3 бензоди

8 на. Температура реакционной среды повышается до 40 С .. Еогда добавление заканчивается, то продолжают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 8 r .хлорида аммония и выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. После этого добавляют.

100 мл воды и реакционную среду экстрагируют два раза дихлорметаном.Сушат органические фазы над сульфатом нат- рия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллиэуют из 100 мл этилацетата. Получают

13;77 г 0С-(á-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-, (-метил-1-трифенилметил-1Н-имндазол-4-метанола. Выход 80%. Т.пп.

248-250 С (разложение).

Вычислено, % С 73у49; Н 5 16;

М 5 36; Сl 6,7.

СМНгуС1Н203

Найдено, %: С 73,41; Н 5,05;

N 5,26; Cl 6,93.

2.ОБ-(6-Хлор- 2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-кл)-о -метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают, как и предыдущее соединение, из метилмагнийиодида и (б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3;-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифенилметил»

-tH-имидазол-4-ил)-кетона. Полученный после выпаривания дихлорметана остаток кристаллизуется .при перемешивании в диэтиловом эфире. Выход 80 %, т.пл.

182-184 С (этилацетат) ..

Вычислено, %: С 74,11; Н 5,63;.

N 5,08; Cl 6.,45.

С 3ФН И С1Н203 °

Найдено, Е: С 73,98; Н 5,65;

N 5,00; Cl 6,49.

Это соединение идентично таковому, полученному в примере 1.В. fO.

Пример 3. Получение исходного соединения..

1. 4- (2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди оксин-8-ил) (метокси) метил) 1Н-имидазол (хлоргидрат) иК-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1H- gaspa-4-метанол (хлоргидрат).

Подвергают гидрогенолизу 125,4 r (0,23 моль) уС-(б-хлор-2,2-диметил-4Н»

-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилме тил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1.В.З), частично растворенных в 1250 мл метанола, в присутствии 6 г

10%ного палладия « на угле и под начальным давлением водорода 2,7- бар.

Реакция осуществляется при 60 С.

Затем катализатор отфильтровывают на

171055 ас син-8-ил) -1-метил-1 Н-нмидазол-4-меанола (получен в п.4 выше), раство>енных. в 160 мл метазола, в присутст ии 3 г 10% ного палладия - на угле

5 юд давлением водорода 3,5 бар при О С.в течение 150 мин. Затем катализатор отфильтровывают растворитель удаляют и остаток перемешивают в ди тиловом эфире. Эфирную фазу деканти- 10

>уют и полученный остаток используют аким, какой есть, в следующей стадии.

Пример 2. Получают исходное .оединение (по спосо6у б) .

А. Получение кетонов.1. (6-Хлор-4Н-1,3-бенэодиаксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-кетон.

Это соединение получают .согласно

=пособу, описанному в примере 1.Б,4.6 яэ 04-(б-хлор-4Н-1,3-бензодоксин-8"ил)-1-трифенил-метил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере 1.В.1).

Выход 95 %, т.нл. 175-182 С. Образец, 25 перекристаллиэованный иэ этанола, плао о вится при 182-185 С и 203 С.

Вычислено, %: С 73,45; Н 4,54;

N 5,53; Cl 7,01.

С 3 Я 3 С1Ь 2 ОЭ .

Найдено, %: С 72,48; Н 4,48;

N 5,18; Cl 6,96.

2. (6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-нл)-(1-трифенил-метил-1Н-.

-имидазол-4-ил)-кетон.

Это соединение получают по способу, описанному в примере 1.Б.4.6 из

0 -(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-6ензодиоксин-8-.ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примеРе 40

1.В.З). Выход 88 % (продукт практически чистый). Т.нл. 200-205 С.

Вычислено,. %: С 74,08 H 5,05.;

N 5,24; Cl 6,64.

С33Н$7C1Ng03 4

Найдено, %: С 74,17 Н 5,03;

N 5,22; Cl 6,73.

Б. Реакция кетона с магнийорганическим соединением.

1.0С -(6-Хлор-4Н»1,3-бензодиоксин-8-ил) -М-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Суспензию 0,148 моль метилмагнийиодида s 150 мл диэтилового эфира при.

30 С при комнатной температур добав ляют к 17, 3 г (0,033 моль) (6-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифе-. нилметил-1Н-имидазол-4-ил)-кетова в виде раствора в 200 мп, тетрагидрофура17

1710558

HyF1acel и метанол удаляют при пони» в течение 3 ч Затеи катализатор от женном давлении. Остаток обрабатывают фильтровывают, удаляют растворител аство итель и

100 мл ме етанола и охлаждают на ледя-:. остаток перемешивают в диэтиловом эфИной бане. Удаляют путем фильтрации, ". ре для удаления трифенилметана. Оста» трифе метанр который выкристаллизо 5 ток,. полученный после покаентации вался, и затем:, :: фильтрат выпаривают, : эфирной фазы, характеризуют ЯМР-спекТ"

Полученный остаток перемешивают в .:те ., ром, и он представляет собой смесь, чение, по. крайней иере,.(2 ч в 65О: щ : включающую 65Х хлоргидрата 0-метили- диэтилоФого эфира. Осадок.отфильтровы(- рованного производного и 35Х .хлоргид

О вают и промывают диэтиловым эф ((ром,- . рата спирта. Эту смесь используют та

Получают 64,59 r аморфного порошка,". кой,какая есть, в следующей стадии. который образован смесью целевого - - .3. 4- ((2,2, 6-Триметил-4Н-1,3-бенспирта и 0-метилированного производн - зодиоксин-8-ил)-(метокси) метил)-1Íго .в соотношении 35/65, определенйого.. 5 .-имидазол и 4- (2,2;6-триметил 4Н-1,3по ЯМР. Эту смесь используют такой„::: -бензодиоксин-8-ил) метил|-1Н-имида-. какая есть, и следующей стадии. Обра- : зол. зец 5,36 г этой смеси продуктов пере. . Подвергают гидрогенопизу 9,45 1 кристаллизуют из 20 мл смеси втанола: : . (0.,0183 моль)К-(2,2,6-триметил-.41 -1,3 с эфиром 1: 1.е.Вьделяют 1,35 г чистого 20 " -бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил- . хлоргидрата ф -(2,2-диметил-4Н-1,3- ..: -1Н«имидазол-4-метанола (получен в бензодиоксин-8-ил)-1Н имидазол-. 4-..ме- примере 1.В,6), растворенных s 30

300 мл ,танола. Этот продукт не имеет:четкой . метанола в присутствии 0,6. г 10 Х но точки плавления .(разложения}. - -* го палладия - на угле в течение 4 ч

Вычислено, Х: С 56,66; Н 5,40; : 25 при 800C нод давлением водорода 2 бар.

N 9 44 Сl 11 97 .:. Затеи-катализатор отфильтровывают р р Ф

С .„и О - Нсl.

t4 ч6,2 3 . и растворитель удаляют.. Полученный ос»

Найдено, Х: С 55,81; Н 5,77; . : таток перемешивают в дизтиловом эфиN 8,94; Cl 11,83 - ре для удаления трифенилметана, затем

0-Иетилированное производное, ко- .-10 хроматографируют на 700 г диоксида торое получается в процессе гидрогеио кремния (10 . ) (элюирующее средство: лиза, отделяют. от реакцитонной.смес(и, :. .дихлорметан-метанол 95:5), Выделяют нейтрализуют добавлением аммиака и gi- смесь 40:60 4« ((2,2,6-триметил-.4Нтем очищают с помощью хроматографии. . -1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил -1Н-ими- .

Пелученый 4- ((2р2-диметил-4Н-1,3-бен,дазола и 4-((2,2,6-триметил-4Н-1, зодиоксин-8«ил)-(метокси) метил -1К-: -бензодиоксин-8-кл) (метокси) метил135 -имидазол превращается в хлоргидрат,. -.1H-имидазола, идентифицированного с добавлением раствора соляной кислоты помощью ЯМР по наличию пика, соответв метаноле. Т.пл. 150-155 С (разложе».. ствующего метокси-радикалу (ЮСО: ние). = 3,13)-. Эту смесь используют такой, Вычислено, Х: С 57,97; Н 6,12 : какая есть в следующей стадии.

К 9р02 Сl . 11,43. ., 4. ф - (2,2-P+(mevma-4Н-1р3-бензоди. С1 НМ НгОъНС1.: оксин-6-ил)-1Í-имидазол-4 метанол.

Йайдено, Х: С. 58,12; Н 6,08; . -: : Используемый способ тот же самый, N 9, 10; Cl 11,40. 45 что и описанный в п.2 выше, но исхо2.Q -(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- : . дят иве -(2,2-Диметил-4Н»1,3-беизоди» оксин-8-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ме - окси-6-кл)-1-трифенил метил-1Н-имидатанол (хлоргидрат) и 4-((2,2-диметил » зол-4-метанола (получен в примере

-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(метокш). I1,В.7). Полученный остаток хромато метил)-5-метил-1Н-нмидееол (клее рте ид»::. трафиррнт не диокеиде кремния (!5 мкм) рат) ..: . :, - -(элюирушщее средство дихлорметан-ма-:

Подвергают гидрогенолизу.17,5 г : .. танол 95:5). Выделенный (-(2,2-диме-; (0,032 моль) 06-(6-хлор-2,2-диметшл :.. тил-4Н-1,3-бензодиоксин-б-кл)-!Н-ими™, -4П-1 З-бензодиоксии-8-ил)-5-метйл-,1 . дазол-4-метанол перекристаллизуют из: ф

-трифенилметил-1Н-имидазол 4-меташопа этилацетата, т.((л. 96 С. (получен в примере 1.3.5), растворен > 55 Ф ных в 300 мл метанола в присутствии:.: Вычислено, Х: С 64,62i H 6 15 °

1,5 г 10 Х-ного палладия-на-угле .под: N 10,77. давлением водорода 3,5 бар при 5О С . Сц HqgNz.OS °

Найдено, %: С 64,37; Н 6,40

И 10,68.. )

5 ° 66-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди» окснн-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанол.

К суспензии 21,46 r (0,04 моль)

К-(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере

1.В.3) в 2 л аммиака и 200 мл толуола добавляют порциями 5,75 r (0,25.моль) натрия. Выдерживают при перемешивании в течение 40 мин,.затем реакционную смесь разлагают добавлением 6,42 г (0,12 моль) хлорида аммония. Добавляют 500 мл толуола, содержащего t0 метанола, удаляют аммиак и добавляют еще 500 мл воды. Толуольную фазу декантируют, сушат над сульфатом натрия, затем перегоняют, Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды, содержащей 3 >3 мл концентрированной соляной кислоты, и полученную водную суспензню экстрагируют эфиром. Водную фазу затем доводят до рН 8 добавлением бикарбоната натрия, после чего экстрагируют днхлорметаном. Затем растворитель удаляют путем отгонки и получают 3,5 г

ig-(2,2-диметил-4Н-1,g-бензодиоксйн-8- 30 -ил)-1Н-имидазол-4-метанола. Выход

33 .

Продукт образует хлоргидрат (перекристаллизуемые из смеси этанола с эфиром 1:1), который находится в стеклообразном виде и не имеет четкой точ35 ки плавления..

Вычислено % С 56 66у Н „5 40, Ы 9,44; Cl 11,97.

С,цН(6ЯтОз НС1.

Найдено, X: С 55,81; Н 5 77;

N8р9 ;Cl 11,83 °

6. g - (2, 6-Диметокси-3-метоксиметилфенил)-1Н-имидазол-4-,метанол.

Поступают по п. 1, но при 80 С,. исходя изб-.(2,6-диметокси-3-метоксиметилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имида-! зол-4-метанола (получен в. примере

1.В.8), После удаления выкристаллйзо- 50 вавшегося трифенилметана и выпаривания метанола полученный остаток очищают путем хроматбграфии на диоксиде крем-., I иия (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получа ют масло, охарактеризованное его ЯМР спектром. Выход 68 X. ЯМР-спектр (CDClg) 8 3,38 (ЗНу се ОСНОВ), 3„66 ,(ЗН, с., ОСН ), 3,76 (ЗН, с., ОСНОВ) 1710558 20

4,43 (2Н, с., СН ); 6,28 (1Н, с., СН)

6,69«7,70 (6Н, м., ArH+ImH+OH+NH).

7. 0 - ((2,6-Диметокси-3-(1-метоксиэтил) фенил)-1Н-имидазол-4-метанол.

Поступают по п. 6 путем гидрогенолиза о - (2,6-диметокси-3-(1-метоксиэтил) фенил)«1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере

1.В.9). Выход .79,6 . Т,пл. 138-145 С (тетрагндрофуран- эфир), Вычислено, : С 61,64; Н 6,85;

N 9,59.

С,5НМN204 °

Найдено, Х: С 61,48; Н 7,0;

N 9,38.

8. К -.н-Бутил-ф(-(2,2-диметил-4Н1,3-бенэодиоксин-8-ил)«1Н-имидазол-4-метанол.

Поступают как в а.1 выше, но при

80 С, исходя из 0С -н-бутил-е -(6-хлор-2,2 диметил- 4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил;-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1.В.11).

Остаток, полученный после. фильтрации трифенилметана и выпаривания .метанола, используют таким, какой есть, в следующей стадии.

9, Хлоргидрат Q-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-ф;метил-1Нимидазол-4-метанол.

Поступают как.в и. 2, но при 20 C исходя из oL-(6;хлор-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-о -метил-i òðèфенилметил-18-имидазол-4-метанола (получен в примере 2.Б.2). Выход почти о количественный. Т.пл.. 85-100 С (раз- ложение).

Аналитический образец получают путем перемешивания в диэтиловом эфире, Т.пл. 72-90 С (разложение).

Вычислено, Д: С 57,97; Н 6,12у

N 9,01; Сl 11,43.

C „ HggNZOg "HCl.

Найдено, Х: С 57,94; Н 6,95;

N 8,12; Сl 9,51.

Пример 4. Получение 1Н-имидазолов формулы I (Zq= Z<= алкил и Е +

+ Р7 -СН -)

1. Хлоргидрат 4- (4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил)-1Н-имидазола.

Подвергают гидрогенолизу 50,85 г (0,1 моль) р -(6-хлор-4Н-1;3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 метанола (получен в примере

1.В.1), растворенных в 500 мл уксУсной кислоты, в присутствии 3 г 10 -ного палладия - на угле, в течение 2 ч . при 80оС под давлением водорода

21 1710558 22

2,41 бар. Затем катализатор удаляют Фазу декантируют. Ее сушат над сульотфильтровыванием и растворитель отго- фатом натрий и растворитель выпарива. няют при пониженном давлении. Получен ют при пониженном давлении. Полученный

:,ный остаток экстрагируют три раза ди- продукт очищают с помощью хроматограэтиловым эфиром для удаления трифенил- фии на диоксиде кремния (элюирующее

5 метана, который образовался. его пере™ средство: смесь дихлорметана с метанокристаллизуют затем из 50 мл ацето-. лом и аммиаком 95:4,5:0,5). Получают нитрила. Получают 21,2 r хлоргидрата 1,81 г вещества, в виде лака,.выход

4- ((4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метюЯ 28,4%. Его растворяют в диизопропило-1Н-имидазола. Выход 83 %. Т. . вом эфире и превращают в хлоргидрат о

168-173 С.,путем добавления эквивалента раствора

Вычислено, Х: С 57,03; H 5»15» «соляной кислоты в изопропиловом спирИ 11, 09; Cl 14,06. :« те. Т. пл..130-135 С.

С«» Н12 И О».НС1. 15 Вычислено, Х: С 56,28; Н 6»36 а

Найдено-, Х: С57»01» Н 520» N 9 38

11,02; Cl 13,83.. С14Н NäОУНС1, 2. 4-((4Н-1,3-Бензодиоксид-б-ил)™ Найдено, %: С 56,13; Н 6,39; метил)-1Н-имидазол. N9,,10.

Это соединение получают, как и пре-20 4,4-(2,6-Диметокси-Ç-(1-метоксидыдулее соединение, но нэ 2» т .: этнл)-@анно)-метал«-18-нмндаэол(нлор(0,052 моль) g.-(4Н-1,3-бензодиоксин- гидрат), -6-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол- Поступают по п. 3, но исходят-.

-4-метанола (получен в примере 1. 2) из g-f 2,6-диметокси«З- (1-метоксиэтил)™

-Образовавшийся трифенилметан экстра- 25 фенил -1Н-имндозол-4-метанола (получен гирует несколько раз гексаном и оста- в примере 3,7). Полученное после выток очищ