Способ получения 5-гидразонов 7-замещенных 2,3,5,6,7,8- гексагидроциннолиндион-3,5-ов
Патент 1746670
Авторы
Классы МПК
Способ получения 5-гидразонов 7-замещенных 2,3,5,6,7,8- гексагидроциннолиндион-3,5-ов
Иллюстрации
Реферат
Использование в качестве полупродуктов в синтезе гетероциклических соединений Сущность изобретения: продукт - 5-гидразон 7 32мещен- ,3.5.6,7,8-гексагидроциннолиндион-3,5-08 N-NH r/,v общей формулы где a), 6)R1-R2 CH : e). H а) БФ С Н N О, выход 61,5%, т.па 26б-2б °С. б) БФ С H4,N О. выход 777.7. тлл 272-274°С; в) БФ 10 14 4 г и мл: выход 79,9. тпя 267-268° С Реагент C14H14N4° 1: производное 1.4,5.6.7,8-гексагидрохинолоноа-5. Реагент 2. гидразингидрат Условия реакции кипение реакционной смеси. 1 табл.
А Ф ф, М т, фД
Г с, са1оз саветских
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК 1 ) 1 5 5
ОБИ(:АББЕ ИЗОБРЕ7ЕНИЯ
ГОсущ Рственнае нлтет1тнае
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ;! QZH 1lC г ., * е
2 общей формулы где
1 к Авторскому сиилетельстоу
{21) 4828927/04 (22) 25.05.90 . (46) 30.10.93 Бюл. ¹ 39-40 (71) Центр по химии лекарственных средств
{72) Муругова. ЕЮ„. Романова О.Б. Алексеева Л.М.;
Граник В.Г. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 — ГИДРАЗОНОВ . 7»3АМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОЦИННОЛИН ДИОН-З,5-ОВ (57) Испогьзование: s качестве полупродуктов в ... синтезе гетероциклических соединений. Сущность изобретения: продул — 5-гидразой 7-замещенных-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндион-3,5-08
N-NH
2 о (в) SU . (ц) 1746670 AI (И) a)R =R =Н; б)Я -R =CH „-e)R =Н, R =C Н . а) БФ
С Н N 0; вь!ход 6154 т.пп 266 — 267-"С; б) БФ
8.14 4
С Й N О, выход 777,7. тлл. 272 — 274 С; в) БФ
10 14 4
; выход 79,9, тлл. 267-268" С. Реагент
14 14 4
1: производное 3 4,5.6.7,8-гексагидрохинолонов-5.
Реагент: 2: гидразингидрат. Условия реакции: кипение реакционной смеси.. 1 табл.
1746670
УФ-спеКТр 4акс, нм (!Ф ): 234(4,14), в данных экспериментах использовали ап334(4,05).... рессин в той же дозе.
Пример 2. Получение 5-гидразона Спазмолитическую активность саеди7,7-диметил-2,3,5,6.7,8- .гексагидроцинна- - нений изучали !и vitro no влиянию на смгэлиндиона-3,5. 5 магенный эффект норадреналина (HA) на
Смесь 3,2 r (0,01 моль) 3,4-диэтокси- изолированном препарате грудной аорты карбонил-7.7-диметил-1,4,5,6, 7,8-гексагид- крысы. HA вводили в фиксированной конрохинолона-5 (ll6) и 15 мл гидразингидрата центрации 1 10 r/ìn. В экспериментах опкипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, ределяли ИКщ заявляемых соединений, т.е. выпавший осадок отфильтровывают, про- 10 концентрацию, угнетающую на 50 спгэмывают спиртам и сушат. могенный эффект HA. В качестве препарата
Получают 1,6 г (77,7 ) соединение !б, - сравнения использовали апрессин.
- т.пл. 272.-274 С (из ДМФА). М+ 206.: Данные экспериментов по изучению осНайдено, : С 58,16, H 6,70, N 27,11. фой тбксичности и антигипертенэивнай гкC1oH1
Вычислено, : С 58,23, Н 6,84, N 27,17. - пр дставлены в табл. 1. . ИК-спектр,v a e, см: 3380,3320(NHz), Как следует из представленной табли3170 (NH), 1630 (C=O), цы, заявляемые соединения относятся к мгУФ-спектр, Я зк, нм (Ige ): 234 (4,10); лотоксичным. Препарат сравнения—
333(3,98).; ®0. апрессин — относится к умеренно токсичПример 3, Смесь 2 г(0,0054 моль) . ным. т.е. является значительно более ток. 3.4-диэтаксикарбонил-7- фенил-1,4;5,6,7,8- сичным, чем исследованные производные гексагидрохинолона-5(!!в) и 10 мл гидразин- .. циннолина. герата кипятят 1 ч. Реакционную массу По влиянию на уровень АД у спонтанно охлаждают, выпавший осадок отфильтро- 25 гипертензивных крыс наиболее активным вывают, промывают спиртом и сушат. Пол- . среди заявляемых. саединений было соеди. учают I,1 г (79,9 ) 5-гидраэана . нечие !и (5-гидраэ:-.н-7-фенил-2,3,5,6,7 8- 7 фенил-3,5-диокса-2,3,5Я7, 8-гексагидро-: . гексагидрацин нon индиана-3,5), циннолина (! в), т. пл. 67-268 С (из.ДМФА) . антигипертенэивкыйэффекткотосаго почти
M+254. 30 в 2 раза превосходил эффект апрессинг, --, Найдено, : С 65,75; Н 5,38; N21,73.. взятого в..той же дозе (10 мг/кг, внутрь).
C14H1
Изучение биологической активности со-,мг/кг) можно сделать вывод о значительно единений формулы l. большей широте терапевтического дейстЗаявляемые производные циннолина 40 виязаявляемыхпроизводныхцинноли à по были исследованы на наличие биолагиче- сравнению са стандартом (апрессином), .ской активности по следующим покаэате- Результаты исследования смазмолитилям: острая токсичность, чесмой активности заявляемых производантигипертензивная активность, смазмоли- ныхциннолина представлены в табл. 2 . тическая активность.
Острую токсичность заявляемых соеди- - Из представленных данных следует, нений изучали на мышах-самцах массой 18- что по спазмолитической активности соеди. 20 г при введении внутрь. нений la u Is превосходят препарат сравАнтигипертензивную активность соеди- нения. - апрессин — на 2 порядка (ИК а= нений изучали на спонтанно гипертенэив- 50 -1x10 . г/мл). ных крысах-самцах массой 280-309 г, Таким образом, среди производных используя непрямой метод регистрации ар- циннолина абнар бкены соединения Ia — 5териальнога давления (АД) в хвостовой ар- гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидтерии животных. Заявляемые соединения рацинналиндиона- 3,5 и"-!в — 5-гидраэон-7г вводили внутрь в виде водной суспензии на 55 фенил-2,3,5,6,7,8- гексагидроциннолиндиотвине-80, в дозе 10 мг/кг. Регистрацию АД: да-3,5. обладающие антигипертензивной v. проводили до введения соединений (исход- спазмолитическай активностью. Згявляеный уровень АД) и через 1,3,5 и 24 ч после мые производные циннолина превосходят введения. В качестве препарата сравнения по укаэанным видам активности широко применяемый в медицинской практике пре1746670 гипертензивной и спазмолитической активностью.
Таблица 1
Таблица 2
Острая токсичность производных циннолина {соединения l8-в) у мышей и влияние на артериальное давление у спонтанно гипертензивных крыс при введении внутрь в дозе 10мг/кг (и-6) * — отличие от исходного уровня АД достоверно при Р-0,05..
*+-через 24 ч после ввеДения АД возвращалось к исходному.
Формула изобретения отличающийся тем, что соответствующий
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГИДРАЗО-: 3,4-диэтокси-1,4,5,6,7;8-гексагидрохиноло . H0B 7-ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6,7,8-ГЕКСА- 15 н-5 общей формулы
ГИДРОЦИННОЛИНДИОН-З,5-08 общей; формулы аг
20.й где а) R = R - водород; б) R =-. Я - СНз, b)R -Н иR -С Не, 7
r врат апрессин. Существенным отличием заявляемых соединений от препарата сравнения является их низкая токсичность и большая широта терапевтического действия, Следовательно, указанным способом удалось получить вещества с высокой анти- . (56) Машковский M.Ä. Лекарственные сред5 ства, M.: Медицина, 1984, т. I, с. 443, т.2, с.
282, 295.
Wolf U., Sucrow W.,- Vetter Н, —, J. Chem, .Вег„1979. Bd. 112, Q 9, з. 3237. где R u R имеют указанные значения, 25 кипятят не менее чем с 5-кратным избытком гидразингидрата.