Способ получения производных 4-замещенных бензамидов

Способ получения производных 4-замещенных бензамидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается получения производных -замещенных бензамидов, в частности получения соединений общей ф-лы I R1-C6H4-4-C(0)-NH-2,5- диметил-СбН3, где К,-СРз CN, 8-()-алкил, NR2R3npn R2 H, С,-Сз-алкил, Ку -Сз алкил, обладающих противосудорожной активностью, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией R2, 2-NH2, -3-СН -С6Н3 с R(-C K4-4-C(0)-Cl, где R имеет указанные значения или F, с последующим выделением целевого продукта или обработкой амином когда ) общей ф-лы NHR3R2 4°Bbie вещества активнее известных при средней токсичности. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 233/64

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

r1O ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV

1 (21) 4355259/04 (22) 1/. 02. 88 (31) 016047 (32) 18.02.87 (33) US (46) 23.07.92. Бюл. и 27 (71) Зли Иилли энд Компани (US) (/2) Эдвард Ерл 6идлн Дэвид Вейн Робертсон (US) (56) The Pharmacological Basis of

Therapentics, МасМ111ап. РаЪ11зЫп

Со., Inc., New York, 1980, р. 455.

J.Polymer, 1983, 15, р. 210. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ЗАМЕДЛЕННЫХ БЕНЗАМИДОВ (57) Изобретение касается получения производных 4-замещенных бензамидов, Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 4-замещенных Ьензамидов Формулы

О Hhc в;©-с — ын-ф

Н,С где R1 - группа CFg, -CN, — Б(С -С Залкил или NRzR>, R — водород или (C„-Сз)алкил; (С,-Сз)алкил, которые обладают противосудорожной активностью и могут использоваться в медицине °.БЦ,, 1750419 А3

2 в частности получения соединений общей Ф-лы 1 К -СБН -4-С(0)-NH-2,51 диметил-СаН, где Е,-CF, CN, S-(С<-С ) лкил, Nk при R< — — Н, С,-С -алкил, R>=C„-С -алкил, обладающих противосудорожной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией Кз, 2-NH<, -3-СН -С6Н с R<-С6Б -4-С(0)-С1, где

R имеет указанные значения или F, ( с последующим выделением целевого продукта или обработкой амином(когда Rq=F) общей ф-лы NHRgR .Новые вещества активнее известНых при средней токсичности. 1 табл.

Известен 2-цианобенз-2,5-диметиланилид, который при использовании его в качестве противосудорожного агента проявляет недостаточную активность.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений (Ц, которые проявляют высокую противосудорожную активность.

Пример 1. N-(2,6- диметилфенил)-4-(трифторметил)бензамид.

Раствор 25 г 4-трифторметил" бензоилхлорида в тетрагидрбфуране добавляют к 14,5 г 2,6-диметилинилина и 16,7 мл тетрагидрофурана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь

Е750419 перемешивают при температуре окружающей среды всю ночь, быстро охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток его растворяют в хлороформе, промывают последовательно 1 И хлористоводородной кислотой, 1 Н гидроокисью натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Кристаллизация из метанола дает целевой продукт с 85lным выходом, т.пл, 206 — 207 С.

Вычислено, б: С 65,52; Н 4,81;

N 4,78.

C«l««+FP0

Найдено, 6: С 65,62:, Н 4,97 N

4,88.

Пример ы 2 - 5. Следующие бензимиды получают из замещенного должным образом бензоилхлорида соответственно методике примера 1.

Пример 2, 4-циано-N -(2,6-диметилфенил)бензамид, выход 673, т.пл, 185 - 187ОC.

Вычислено, Ф: С 76,78, Н 5,64;

И 11,19.

С ««,H «4И20

Найдено, 1: С 76,84; Н 5,36; N

11,11 .

Пример 3. N-(2,6-диметилфенил)-1-метилбензамид, выход 831, т.пл. 163 — 164 С.

Вычислено, б: С 80,30; Н 7,16;

N 5,85.

С « Н «7ИО

Найдено, б: С 80,47; Н 7,02; N 5,69.

Пример 4. N-(2 6-диметилфенил)-4-метоксибензамид, выход 944, т.пл. 168 - 170 С.

Вычислено, б: С 75,27; H 6,71;

N 5,49 °

С„бн„,ю

Найдено, i: С 75,15; Н 6,58; N

5,19.

Пример 5. N-(2,6-диметилфенил)-4-(метилтио)-бензамид. Выход

763, т.пл, -183 - 185"C.

Вычислено, Ж: С 70,81; k 6,31;

И 5,16; S 11,82.

С ««,H „NOH

Найдено, 4: С 71,08; Н 6,48

N 5,19; S,11,99.

Пример 6. 6(диметиламино)N-(2,6-диметилфенил)бензамид.

/«

Получение N-(?,6-диметилфенил)4-фторбензамида, Промежуточное соединение получают с 68 б-HblM выходом из 4-фторбензоил хлорида, следуя методике примера 1, т.пл. 180 - 181 С, Вычислено, б: С 74,06; Н 5,80; 1 5,76.

10 С « Н«, 1 ИО

На

Найдено, 4: С 73,83; Н 5,76; N

5,76.

Следующие продукты получают по методике примера 6.

Пример 7. N-(2,6-диметилфенил)-4-(этиламино)- бензамид, выход

56, т.пл. 145 — 147 C.

Вычислено, ь: С 7Ь,09; Н /,51;

20 N 10,44.

С «7Н2о1ч20

Найдено, б: С 75,86; Н 7,27; N

l0,14.

Пример 8. N (2,6-диметилфенил)-4-(метиламино)-бензамид, выход 35, т.пл. 163 — 164 С.

Вычислено, Ф: С 75,56; Н 7,13;

N E1,01.

C «6Н «В 1,0

Найдено; б: С 75,80; Н 7,18;

10,99.

Пример 9, N-(2,6-диметилфенил)-4-(метил «ропиламино)-бензамид, выход 49/, т.пл. 159 - l60 С.

3g Вычислено, Ж: С /6,99; Н 8,161

N 9,29.

С «g H g+N20

Найдено, i: С 76,88; Н 7,96; N

9,29.

40 Соединения формулы (I) представляют противосудорожные средства с большим терапевтическим отношением и длительным сроком действия. По этим причинам они пригодны для ле45 чения и предотвращения судорог у млекопитающих. Соединения противосудорожного действия по изобретению, в отличие от некоторых известных противосудорожных бензамидов, не имеют

50 генетической токсичности и не вызывают гемолиза. Соединения оказываются эффективными против вызванных тоническим разгибанием припадков, приступов, состояний, апоплексического удара, вызванных максимальным электрошоком и по этим причинам должны быть полезны для лечения генерализованных состояний: тонических-клонических судорог (припадка эпилепсии), кортиаль1 7504

О НЗС

R, ©-сос1, но очаговых компл(ксно частичных (височная долевая эпилепсия), простого частного (местного двигатегll HOI o}

l1 после травматических у людей, Такая активность демонстрируется при оценочном испытании на предотвращение и ослабление судорог, вызванных электрошоком.

При испытании на ингибирование судорог, вызываемых электрошоком (Е.S ° ), подлежащие испытанию соединения суспендируют в аравийской камеди и вводят с лечебной целью посредством желудочного зонда каждой 15 из 1.О самцов-альбиносов мышей стандартной породы "Кокс" (18 — 24 r) при исследуемом уровне дозировки.

Через 30 до 180 м после введения с лечеЬной целью мышь подвергают электрошоку продолжительностью 0,1 с при 50 мА, налагаемому через участки корнеальной оболочки. Животных исследуют и оценивают тотчас же после электрошока на наличие клонических, сгибательных тонических и разгиЬательнотонических судорог, или гибели, также показателя Е05 . Определения проводят для каждого соединеЗО

1ния при дозе, которая ингибирует появление разгибательно-тонических судорог у половины животных сразу же после электрошока. 18 мА обычно было достаточно. для обеспечения тонических разгиЬательных судорог примерно 35 у половины контрольных животных, при 50 мА почти все контрольные животные (получающие лишь недеятельную активную часть лекарства) погиЬали.

Результаты испытаний, суммированные 40 в таблице, сооЬщают в виде значений показателя Е0 по времени найденного интервала, для оЬеспечения оптимальной ответной реакции после дозирования. 45

Данные по ЭР5о представляют собой пероральные дозировки соответствующих соединений, необходимые для ингибирования проявления тонических судорог экстензора у одной половины животных. Это измерение осуществляют

B оптимальное время действия вслед за введением соединения. Соединения сравнивают с 2-цианобенз -2,5-дииетил55

1 б анилидом ("Соединения Ходда"}, которое представляет собой изомер положения, родственный цианосоединению примера 2 изобретения. Соединение

Ходда является неактивным при дозировках до 300 мг/кг в любое время после введения соединения. В противоположность этому, соединения

I все проявляют биологическую активность на уровне или ниже ?25 мг/кг.

Соединения I относятся к категории среднетоксичных.

Формула изобретения

Способ получения производных

4-замещенных бензамидов общей формулы в, ©.с — нн-Щ

3 CN Б (01 C+) соединение общей формулы NR Rz где водород или С1-С -алкил;. К вЂ”

С,-С -алкил; отличающийся тем, что производное анилина формулы н,с

Нг O подвергают ацилированию Ьензоильным соединением общей формулы где К имеет указанные значения » F с последующим выделением целевого продукта или в случае, когда R -F, обработкой его соответствующим амином ИНКЗР"2 где R и R имеет указанные значения

1750411

Пример

Электрошок ЕП,„, мг/кг»

Промежуток времени после доэирования, мин

Пероральная доза при оптимальном времени воздействия после введения препарата.

Составитель ь.инк ава

Техред М,.Иоргентал КоРректоР И.Керецман

Редактор С.Полякова

Заказ 2606 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного »о иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

11303», Москва, 3К-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г .Ужгород, ул. Гагарина,101

2

4

6

8

Ходд

Около 225

13,2

Около 250

Около 75

3,65

2,45

2,0

4,6

>300

120