Способ получения @ , @ -дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений

Способ получения @ , @ -дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается дизамещенных ароматических и гетероароматических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I: ( ХЧ CHf Helj CH2-Het2 где Het, и Het2 - 4-пиридил или 3 пиридил; группу выбирают из: aUb $ ( н3с-о X 1° г) 3, Э8 ©Й® ©Ј© ЛМ4 П5 , о„ RI А где a) Q - Н,Х - фенил и а - двойная связь; о) а - простая связь и Q - hz или СН-0-С(0)-СН3, X - -СН-фенил или С-0-С(0)-СН3; в) А - СНг или (СНг)г ; r) Jj, J§, N4 и М5 (независимы ) - N или СН; д) А - 0, S или связь, К, - Н, СНг С2Н5, Вг или ОСН, или их солей, оказывающих влияние на высвобождение ацетилхолина из нервной ткани, что может быть использовано в медицине Цель - создание более активных веществ указанного класса,, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: , Х X хСН, при а - двойная связь с основанием в апротонном растворителе Основание выбирают из гидрида натрия, бутиллития, диизопропиламида лития или гексаметилдисилазида с последующей обработкой соединением общей ф-лы III: D-CH -Het,, где D - галоид, основанием из вышеуказанной группы соединением ф-лы IV: D-CH -Het,, . Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. При необходимости соединение ф-лы II при а - двойная связь восстанавливают (до одинарной связи ) или окисляют и ацилируют до соответствующего диолдиацетата с последующим выделением целевого основания или соли о В сравнении с известным - 1-фенил-1-циклогексил-3- (Ы-пиперидино)пропанолом-1 новое вещество обладает способностью к выделению в коре головного мозга ацетилхолина, что может быть исполь (Л С Ч ел § ю ел CN

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК. (51)5 С 07 D 213/127, 213/24. 40У14, 409/14, 401/14, A 61 К 31/4ч// (С 07 D 405/14, 213: 30, 311: 08) (С 07 1 409/14, 213:32, 335:10) (С

0 В 401 14 213: 53 241: 36) ОПИОАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

1 (21) 4356717/04 (22) 05.10.88 (31) 105156; 234382 (32) 06.10,87; 23,08.88 (33) (46) 23 07 92. Бюл, N 27 (71) Е.И,Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Ричард Алан Ерл, Мелвин Джон

Майерз (US) и Виктор Йоханнес Никлсон (NL) (56) Машковский М, Д. - Лекарственные средства. T.1. - M. Медицина, 1986, . с.156. (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ оС,о .-ДИЗАМЕЩЕНHb1X АРОМАТИЧЕСКИХ И ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается дизамещенных ароматических и гетероароматических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы i:, Х, СН2-Het1

Y СН;Не > где Het, и Не, — 4-пиридил или 3"пиридил; группу выбирают из:,-Х

СН2

0 (Я о (о о) 15 д) 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬПИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР Ы 1750425 А 3

2 (-де а) g Н X - фенил (1 a - двойная связь; б) а — простая связь и (1 — Н или СН-О-С(О)-СН з, Х - -СН-фенил или

ЪС" О-С (О) -СН y, в) А " CHz или (СН ), г) J, .Тц, М и М (независимы) — N или СН; д) А - О, $ или связь, к(— Н, СН, CzH Br или

ОСН, или их солей, оказывающих влияние на высвобождение ацетилхолина из нервной ткани, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II: „ при а - двойная связь с основанием

s апротонном растворителе. Основание выбирают из гидрида натрия, бутиллития, диизопропиламида лития или гексаметилдисилазида с последующей обработкой соединением общей ф-лы III:

D-СН -Hett, где D - галоид, основанием из вышеуказанной группы соединением ф-лы IV: D-CB -Неуд . Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. При необходимости соединение ф-лы II при а - двойная связь восстанавливают (до одинарной связи) или. окисляют и ацилируют до соответствующего диолдиацетата с последующим выделением целевого основания или соли. В сравнении с известным - 1-фенил-1-циклогексил-3(N-пиперидино)пропанолом- 1 новое вещество обладает способностью к выделению в коре головного мозга ацетилхолина, что может быть использовано для лечения дефицитов умственных способностей и/или нейроло1750425 гических функций и/или нарушений психологического состояния, табл.

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных g, (-дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений, ко торые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения g,g-дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений, увеличивающих высвобождение ацетилхолина в нервной ткани.

Пример 1. Бис-метансульфонат 1,1-бис(4-пиридинилметил)-3-фенил-1Н-индена, В охлажденный (-20 С)раствор 3фенил-1Н-индена (5,0 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (70 мл) добавляли н-бутиллитий (1,1 эквивалента, 1,17 М> 28,6 ммоль), 24,5 мл (по каплям). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор 4пиколилхлорида (1,5 эквивалента, 39 ммоль, 5,0 г) в ТГФ (70 мл). Этот раствор нагревали до С C и поддержио вали при этой температуре в течение ч. Смесь снова охлаждали до о

-20 С и добавляли дополнительно нбутиллитий и 4-пиколилхлорид, как описано. Затем раствор нагревали

О до 0 С примерно 2 ч. Реакционную . смесь быстро охлаждали добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляли простым эфиром. Органическую фазу промывали водой, .соляным раствором и сушили над сульфатом магния. В результате удаления растворителя с помощью роторного испа" рителя получали масло, которое подвергали очистке на колонне для хроматографии (силикагель, дихлорметан, метанол от 60:.1 до 20:1), чтобы получить 1,1-бис(4-пиридинилметил)-3фенил-1Н-инден в виде твердого вещества, 5,8 r 15,5 ммоль, выход

60, ЯМР (200 МГц, СВС1 ) Р: 3,18 (двойной дублет, 4H); 6,23 (синглет, 1H);

6,79 (дублет, 4Й, .! = 6 Гц); 7,12 (мультиплет, 4Н); 7,29 (мультиплет, 4H); 7,51 (дублет, 1H, J = 7 Гц);

8,28 (дублет, 4Н, J = 6 Гц) .

Масс-спектр 374.

В раствор 1"бис(4"пиридинилме5 тил)-3-фенил-1Н-индена (1,0 г, 2,7 ммоль) в дихлорметане добавляли метан сульфокислоту (5,4 ммоль, 0,52 г, 0,35 мл). Растворитель вы,10 паривали, а остаток подвергали перекристаллизации из смеси этилацетат:изопропанол, чтобы получить белые кристаллы, 0,8 г, т.пл. 250ОС.

Пример 2. Хлордигидрат 4-!

5 (2,3-дигидро-3-фенил-1(4-пиридинилметил) — 1H-инден-1-илметилЯ пиридина.

В раствор 1, 1 "бис (4-пиридинилметил)-3"фенил-1Н-индена (5,8 г, 15,5 ммоль) в 95%-ном этаноле (100 мл) добавляли 5l-ный палладий на углеродном катализаторе (1,45 r) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (3,5 кг/см2) при комнатной температуре в течение 2 ч. Катали25 затор удаляли фильтрацией, а растворитель удаляли на роторном испарителе. Масло подвергали очистке на колонне для хроматографии (силикагель, 1Oã.-ный метанол:дихлорметан)

t чтобы получить чистый 4- (2,3-дигидго-3-фенил-1-(4-пиридинилметил) -1Пинден-l-илметил пиридин .

ЯМР (200 МГц, CDC1 )f:2,05 (двойной дублет, 1H); 2,38.(двойной дублет„ 1H); 2,93 (двойной дублет, 2H);

3,15 (двойной дублет, 2Н); 3,42 (мультиплет, 1Н); 6,67 (двойной дублет, 4H), 2H); 7,107,34 (мультиплет, 7Н); 8,36 (дублет, 40 2H, J = 5 Гц); 8,42 (дублет, 2Н, 5ГЧ) °

Масс спектр: 376, 1937, (рассчитано для С Н,!И), 376, 1951 (найде45 но), Масло растворяли в метаноле и добавляли НС1 в простом эфире, чтобы осадить соль. После перекристаллизации из смеси изопропанол:этилацетат

1750425 получали белое твердое вещество, 6,2 г, т,пл 210 - 225 С, Пример 3 . Хлордиг идрат 3,3бис(4-пиридинилметил)-2,3-дигидро-1фенил-1Н-инден-1,2-диолдиацетата.

В раствор 1,1-бис(4-пиридинилме- тил)-3-фенил-1Н-индена (1,0 г, 2,7 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли четырехокись осмия (1,0 г

3,9 ммоль), растворенную в простом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре и анализировали при помощи ТСХ. После завершения реакции добавляли бисульфит натрия (2,0 г), воду (20 мл) и пиридин (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали три раза смесью хлороформ: изопропанол (4:1).

Соединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали, при этомполучали 3,3-бис(4-пиридинил-метил)2,3-дигидро-1-фенил-1Н-инден-1,2диол в виде желтого твердого вещества, 1,15 г„

Сырой 3,3-бис(4-пиридинилметил)2,3-дигидро-1-фенил-1Н-инден-1,2диол снова растворяли в пиридине (20 мл) и добавляли уксусный ангидриД (4 мл). Смесь нагревали до 50 С на 2 дня. После охлажления летучие материалы удаляли под вакуумом, а остаток снова растворяли в дихлорме тане и воде. Водный слой превращали в слегка щелочной с помощью карбоната калия и экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Соединенные экстракты сушили над сульфатом натрйя, а растворитель выпаривали, чтобы получить масло. Этот материал подвергали очистке на хроматографической колонне (силикагель, 103-ный метанол:дихлорметан), чтобы получить 3,3-бис(4пиридинил-метил)-2,3-дигидро- 1-фенил1Н-инден-1,2-диолдиацетат в виде масла.

ЯИР (200 МГц, CDC1> j 2: 2, 06 (синглет, 3Н) .2,11 (синглет, 3Н); 3,05

3,49 (2 двойных дуЬлета, 4Н); 5,28 (синглет, 1Н); 6,64 (двойной дублет, 1Н); 6,89 (мультиплет, 6Н); 7,26 (мультиплет, 5H); 7,60 (двойной дублет, 1Н); 8,27 (дуЬлет, 2Н, J =- 6 Гц)

8.,51 (дублет, 2H, J = 6 Гц).

Масс-спектр: 492, 2049 (рассчитано для С, Н ВБ ".«); ч92 204 1 (найдено)

В раствор 3,3-бис(4-пиридинилметил)-2,3-дигидро-1-фенил-1Н-инден5

10!

20

25 (6,56 r, 0,04 моль) в 100 мл воды, затем раствор подщелачивали бикар50

1,2-диолдиацетата в дихлорметане добавляли избыточное количество НС1 в дихлорметане. Растворитель удаляли, а остаток подвергали перекристаллизации из смеси этанол: этилацетат, чтобы получить белое твердое вещество, 0,42 г, т.пл. >300 С.

Пример 4; 1,1-Бис(4-пиридинилметил)-3,4-дигидро=7-метокси-2-(1Н)нафталинон, В суспензию гидрида натрия (60/ная масляная дисперсия, 1,6 г, 0,04 моль) в 30 мл сухого 1,2-диметоксиэтана добавляли по каплям раствор

7-метокси-2-тетралона (3,6 г, 0,02 ммоль) в 30 мл сухого 1,2-диметоксиэтана. Реакционная смесь становилась желтой и после того, как весь тетралон добавили, смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации в течение 15 мин, Раствор хлорида 4-пиколила получали с помощью растворения хлоргидрата 4-пиколилхлорида бонатом натрия и экстрагировали свободное основание в простом эфире (200 мл). После сушки над сульфатом натрия смесь фильтровали, а простой эфир удаляли на роторном испарителе.

Остаток сразу же снова растворяли в 1,2-диметоксиэтане (3.0 мл). Этот раствор по каплям добавляли в горячую реакционную смесь и смесь нагревал: до дефлегмации 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли метанол (10 мл), чтобы разложить избыток гидрида натрия. Растворители выпаривали, а коричневый маслянистый остаток растворяли в 200 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия.

После фильтрации и обработки на роторном испарителе сырой продукт подвергали очистке на хроматографической колонне (силикагель, 103-ный этанол в этилацетате). Полученный таким оЬразом продукт подвергали перекристаллизации из этилацетата, чтобы получит ь 1, 1-бис (4-пиридинилметил) -3, 4дигидро-7-метокси-2 (1Н) -нафталинон в виде белого твердого вещества, 1,5 г, т,пл. 125-127 С.

ЯМР (200 МГц, CDCly) F: 3,13 - 3,19 (дублет, 4Н); 3,46 - 3,52 (дублет, 4H); 3,92 (синглет, 3Н); б,бб - 6,67 (дублет, 4Н); 8,27 - 8,30 (дулет.

4Н), 1750425

ИК, см I . 1707, 1599.

Масс-спектр.С 77,06; Н 6„18; N

7,81;(рассчитано для Сд Н О), С 77,21; Н 6,13; N 7,76 (найдено).

Пример 5. Хлоргидрат 11,11бис И-лиридинилметил)- рл-дисенес а, dJ циклогептен-10(11H)-она.

В суспензию гидрида натрия (603ная масляная дисперсия, 1,6 г, 0,04 10 моль) в 30 мл сухого 1,2-диметокси" этана добавляли по каплям раствор

5,11-дигидро-10Н-дибензо(а,dgциклогептен-10-она (4,16 г, 0,02 ммоль) в 30 мл сухого 1 2-диметоксиэтана., 15

После того, как весь кетон был добавлен, смесь медленно нагревали до дефлегмации 1 ч, Раствор 4-пиколилхлорида получали растворением хлоргидрата 4-пиколилхлорида (6,56 r 20

0,04 моль) в 100 мл воды, подщелачивая раствор бикарбонатом натрия и экстрагируют свободное основание эфиром (200 мл). После сушки над сульфатом натрия смесь фильтровали, 25 а простой эфир удаляли на роторном испарителе. Остаток сразу же снова растворяли в 1,2-диметоксиэтане (30 мл). Этот раствор по каплям до. бавляли в горячую реакционную смесь ЗО и смесь нагревали до температуры дефлегмации 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли метанол (10 мл), чтобы р-рложить избыток гидрида натрия. Растворители выпаривали, а оста- 35 ток растворяли в 200 мл дихлорметана.

Органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и обработки на роторном испарителе сырой продукт подвергали очистке на хроматографической колонне (силикагель, 103-ный метанол: дихлорметан). Полученный таким образом продукт представлял собой вязкое масло., 45

ЯМР (200 МГц, свею ); 3,43-3,49 (дуЬлет, 1Н); 3, jb - 3,02 (дублет, 1Н); 4,16 - 4";19 (дублет, 1Н); 4942

4,49 (дублет, 1H); 4,86 - 4,93 (муль" типлет, 2Н); 7,02 - 7,88 (мультиплет, 50

8H);.8,52 (дублет, 2Н); 8,55 (дублет, 2Н) .

ИК-спектр, см : 1675, 1598.

Это масло растворяли в простом эфире и обрабатывали раствором хлористого водорода в эфире, чтобы получить указанную хлордигидратную соль в виде аморфного гигроскопичного твердого вещества, т.пле > 300 С.

Аналогично получено соединение, где А — -СН СН -, т.пл. > 300 С.

Пример 6, 9,9-Бис(4-пиридинилметил)ксантан, Растворяли 5,1 r ((00,028 моль) ксантана в 50 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -30 С. Затем

3,11 г (0,029 моль) диизопропиламида лития взвешивали в делительную воронку и растворяли в 30 мл тетрагидрофурана. Этот раствор по каплям добавляли в течение 30 мин в ксантановый раствор при -30 С, После завершения добавления раствор нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре

15 мин. Затем его снова охлаждали до "30 С и по каплям добавляли

5,05 r (0,03 моль) 4-пиколилхлорида в 15 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин при -30 С. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре

30 мин. Снова смесь охлаждали до

-30 С, добавляли по каплям в течео ние 30 мин при -30 С еще одну порцию

3,11 г (0,029 моль) диизопропиламида лития в 30 мл тетрагидрофурана.

После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин. После охлаждения о снова до -30 С по каплям в течение

30 мин при -30 С добавляли еще одну порцию 4"пиколилхлорида.(0,03 моль) в 15 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при ней до тех пор, пока с помощью тонкослойной хроматографии не будет установлено, что реакция закончилась, примерно

10 ч. Избыточный анион аккуратно .разрушали добавлением 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония, а тетрагидрофуран выпаривали под вакуумом. Остаток переносили в метиленхлорид и продукт экстрагировали

3 100 мл 0,5 н.раствором хлористоводородной кислоты. Соединенные flop ции хлористоводородной кислоты делали щелочными с помощью 504-ного раствора гидрата окиси натрия до рН 12 и продукт экстрагировали метиленхлоридом. Экстракты метиленхлорида сое1750425

9-(4-Пиридинилметил)тиоксантен.

Растворяли 4,96 г (0,025 моль) тиоксантана в 25 мл ТГФ и охлаждали до -20 С. При перемешивании по каплям о в течение 30 мин добавляли 18 мл

55 диняли, промывали водои, сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт растирали с .эфиром, чтобы получить 2,0 г продукта., Этот материал подвергали хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси гексан: .этилацетат (70:30). Фракции, содержащие продукт, соединяли и выпаривали, чтобы полу чить 1,7 г дизамещенного продукта .

Его подвергали перекристаллизации из хлорбутана, чтобы получить 1,1 г"-: диалкилированного ксантана, т. пл...

212 " 213 С..; ..::;,, .. ., --4-„" 15

Пример 7. 9,9-.Бис (4-пиридинилметил)флуорен, Растворяли 3,0 r (16,0 ммоль) флуорена в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -20оС в атмосфере . 20 азота, По каплям в течение 15 мин добавляли н-бутиллитий (11,5 мл, 1,57 М). После перемешивания в течение 30 мин его переносили в раствор

18 0 ммоль 4-пиколилхлорида в 20 мл 25

У о

ТГФ при -78 С. После того, как смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, ТСХ (простой эфир: гексан 1:1) подтвердила, что флуорен отсутствует. Смесь снова 30 о, охлаждали до -20 0 по каплям в течение 15 мин добавляли вторую порцию

11,5 мл н-бутиллития (1,57 М) . После перемешивания в течение 30 мин эту реакционную смесь переносили в раствор 18,0 ммоль 4-пиколилхлорида в

20 мл ТГФ при -78 С. Полученную в ре-зультате смесь выдерживали, чтобы она нагрелась до комнатной температуры, и затем ее перемешивали при : 40 окружающей температуре в течение

17 ч. Реакцию быстро прекращали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали простым эфиром. Неочищенные соединенные экстракты под- 45 вергали хроматографии смесью метиленхлорид:метанол от (30:1) до (25:1), чтобы получить 2,9 г числого указанного диалкилированного флуорена.

Масс-спектр: 348, 1615 (и ); 256, 50

1131 (М-сб Н6И) .

Пример 8. 9,9-Бис(4-пиридинилметил)тиоксантен.

1,4 M раствора гексаметилдисилазида калия. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение о

15 "мин, Затем ее охлаждали до -20 С и по каплям в течение 30 мин при -20 С добавляли 4-пиколилхлорид о (28,0 ммоль), основание, в 20 мл

ТГФ,.;,После добавления реакционную смесь" нагревали до комнатной тем пературь1 и выдерживали в течение 1 ч.

Реакцию быстро прекращали добавлением 50 мл .насыщенного раствора хлорида аммония и выпаривали, .Остаток экстрагировали метиленхлоридом, п6двергали последовательной кислотной и щелочной промывке 0,5 н.раствором.. хлористоводородной кислоты и 50<оным гидратом окиси натрия ° Органический слой сушили (сульфат магния) и выпаривали, чтобы получить 5,1 г указанного моноалкилированного продукта.

9,9-Бис(4-пиридинилметил)тиоксантен.

Медленно добавляли 0,38 г (8,0 ммопь) 503-ной маслянои дисперсии гидрида натрия в течение 15 мин в

20 мл диметилсульфоксида при комнатной .температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 45 С в течение 30 мин,, Ее охлаждали до 15 С и раствор

2,3 г (0,0 моль) 9-(4-пиридинилметил)тиоксантена в 10 мл диметилсульфоксида по каплям добавляли в течение 15 мин при комнатной темтературе. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем по каплям в течение

30 мин при окружающей температуре добавляли раствор 4-пиколилхлорида (8,75 ммоль) в 5 мл диметилсульфоксида. Затем смесь нагревали до

40 С 30 мин. Реакцию быстро прекращали добавлением воды (50 мл). В результате растирания осажденного масла получали кристаллическое твердое вещество, которое выделяли фильтрацией, промывали водой и сушили. Рыжевато-коричневое твердое вещество растворяли в бензоле и обесцвечивали при перемешивании с l г

Магнезола в течение 30 мин. После выпаривания и фильтрации получали

1750425

55 бесцветный продукт (2,0 г), который подвергали перекристалпизации из этилацетата, т.пл. 201,4 - 203,4 С.

Пример 9. Аналогично примеру

5 получены следующие соединения.

Хлордигидрат 9,9-бис(4-пиридинилметил)-1-метилфлуорена (а), т,пл, )300 С.

ЯМР (200 МГц, CDCI>)3: 2,82 (синг- 10 лет, 3Н); 3,60 (двойной дублет, 4Н); . 6,39 (мультиплет, 4Н); 7,0 - 7,5 (мультиплет, 7Н-аромат.); 8,0 (мультиплет, 4Н)„

Масс-спектр высокого разрежения: 15

362, l!83; рассчитано для С Н N );

362, 1779 (найдено).

Хлордигидрат 9,9-бис(4"пиридинилметил)-2-бромфлуорена (в), т.пл.

300О С. 20

ЯМР (200 МГц, CDClg)9:3,39 (двойной дублет, 4Н); 6,48 (дублет, 4Н);

7,10 - 7,67 (мультиплет, 7Н-аромат,);

8,12 (дублет, J = 5,7 Гц, 4Н) „

Масс-спектр НЕМА: 426,0758 (рассчитано, для C<>H >9BrNz), 426, 0758 (найдено) .

9,9-Бис(4-пиридинилметил)-2-метилфлуорен (с):

ЯИР (CDCI.g, 200 МГц}о :2,47 (синглет, ЗН); 3,37 (синглет, 4Й); 6,49 (дублет, J = 5,3 Гц, 4Н); 7,037,45 (аромат. Н); 8,09 (дублет, 4Н)„

Масс-спектр: 362, 1783 (рассчи тано для С HazN ) 362, 1778 (най- 35 дено).

9,9-Бис(4-пиридинилметил)-2-этилфлуорен (й).

ЯМР (CDcl>, 200 Игц)в : 1,30 (триплет, J = 7,8 Гц, 3Н); 2,74,(квар® тет, J =- 7,6 Гц, 2Н); 3,37 (синглет, 4Н); 6,49 (дублет, J = 5,9 Гц, 4Н);

7,04 - 7,48 (мультиплет, аромат, 7Й), . 8,09 (дублет, J = 5,4 Гц, 4Н).

Масс-спектр: 376, 1940 (рассчитано для С Н И }; 376, 1927 (найдено).

Хлордигидрбт 9,9-бис(4-пиридинилметил)-2-метоксифлуорена (е),.

ЯИР В: 3,37 (синглет, 4Н); 3,89 50 (синглет, 3Н); 6,52 (широкий, 4Н);

6,80 (мультиплет, 1Н); 7,01 (дублет, 2,1 Гц, 1Н); 7,26 (мультиплет, 5H); 7,45 (дублет, J = 7,5 Гц, 1Н);

8,11 (широкий, 4Н).

9,9-Бис(3-пиридинилметил)флуорен (1) т.пл, 137 - 138 С, ЯИР,о : 3,41 (синглет, 4Н); 6,71

6,97 (мультиплет, 4H) 7,17 — 7,35 (тройной триплет, 6Н); 7,50 — 7,54 (дублет, J = 6,9 Гц, 2H); 7,91 (синглет, 2Н); 8,12 - 8 15 (дублет, J = 5,4 Гц, 2Н). .Масс-спектр: 348,1632 (рассчитанно для С Н N ); 348, 1626 (найдено).

Пример 10. 5,5-Бис(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента Р 1-Ь:3,41:)дипиридин, Соединение получали, следуя процедуре из примера 1, из 0,43 r (2,56 ммоль) 4,5-диазафлуорена, 0,84 r хлоргидрата 4-пиколилхлорида, 29,0 мг хлорида бензилтриэтиламмония, 3 мл 501-ного гидрата окиси натрия и 30 мл толуола в результате взаимодействия при 50 С в течение

6 ч. Сырой продукт подвергали хроматографии (этилацетат: метанол 99:1) и рекристаллизации из изопропилового спирта.

ЯМР (CDClg, 200 МГц)Р: 3,42 (синглет, 4H); 6,52 (дублет, J = 5,7 Гц, Г

4Н); 7,33 (двойной дублет, 2Н);

7,85 (дублет, 2Н); 8,16 (дублет, J = 5,6 Гц, 4H); 8,61 (дублет, 2Н) „

Пример 11. 9,9-Бис(4-пиридинилметил)индено(2,1-Ь пиридин.

47,5 г (0,265 моль) 4-азафенантрена растворяли в 750 мл ледяной уксусной кислоты. При энергичном перемешивании добавляли 110 г (0,33 моль) пятиокиси йода. Смесь нагревали при спокойной дефлегмации и выдерживали в этом состоянии 6 ч.

Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а избыток пятиокиси йода отделяли фильтрацией.

Раствор обрабатывали на роторном испарителе, а остаток переносили в бензол. Этот раствор. промывали тиосульфатом натрия, чтобы удалить избыток йода. его затем сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, чтобы получить 20 г 4-фенантрен-5, 6-диона. После рекристаллизации из этанола получали 13,0 r чистого диона, т.пл. 262 С.

Превращение 4-азафенантрен-5,6диона в l-азафлуорен-9-он. Раствор 4-азафенантрен-5,6-диона (10,76 г/51 ммоль) добавляли в

200 мл 103-ного раствора гидрата окиси натрия в колбе Эрленмейера.

1750425

Колбу помещали в ванну и нагревали до 70 - 80 С 2 ч, Когда ТСХ показывали, что р акция завершилась, смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом„ Ее сушили сульфатом натрия и выпаривали, чтобы получить рыжевато-коричневый продукт. После оперативной хроматографии этилацетатом получали 4,79 r 10 чистого 1-азафлуорен-9-она, т,пл.

129 - 130 С.

Восстановление 1-азафлуорен-9-она в 1-азафлуорен, 4,6 r (25,4 ммоль) 1-азафлуорен- !5

9-она добавляли в раствор 9 мл (0,28 моль) гидразина и 50 мл диэтиленгликоляе Нагревание начинали и температуру поддерживали на уровне

100 С 15 мин, затем поднимали до 20

195оС и выдерживали при этой температуре 1 ч, При помощи TCX устанавливали, что реакция завершилась. Реакционный раствор охлаждали до температуры ниже 100 С и сливали в 300 мл о 25 ледяной воды. Водную фазу насыщали солью и экстрагировали 8 100 мл простого эфира. Простой эфир сушили сульфатом натрия и выпаривали, чтобы получить 3,73 г сырого продукта. его растворяли в гексане и обрабатывали

Магнезолом, .фильтровали, выпаривали и подвергали рекристаллизации из гексана, чтобы получить 2,83 r чистого

1-азафлуорена, Получение 9,9-бис-(4-пиридинилметил)индено(2,1-Ь1пиридина.

2,0 г (42 ммоль) 50 -ного раствора гидрида натрия суспендировали

4-горлой колбе (250 мл) с круглым

40 дном, снабженной входом для азота, холодильником, термометром, дополнительной воронкой, магнитной мешалкой и содержащей 25 мл высушенного натрием ТГФ и 2,5 г (15 ммоль)145 азафлуорена, Смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. 6,6 r (ч0 ммоль)хлоргидрата 4-пиколилхлорида растворяли в минимальном количестве

50 .о воды и охлаждали до 0 - 5 С. Тщательно поддерживая температуру ниже

5 С, его подщелачивали гидратом окиси аммония, быстро экстрагировали бензолом, сушили карбонатом калия и фильтровали. Бензоловый раствор 4пиколилхлорида добавляли в реакционную смесь в течение 15 мин. После завершения добавления смесь нагревали до 60 ". до тех пор, пока с помощью ТСХ не было установлено, что реакция завершилась (ЕЫЛс-СН ОН;

90:10), R 0,13. Реакционную смесь охлаждали и разлагали насыщенным раствором хлорида аммония. Слои разделяли и органическую фазу экстрагировали бензолом. Ее сушили карбонатом калия и выпаривали, чтобы получить

6,0 г сырого продукта, В результате оперативной хроматографии (этилацетат) получали 4,0 г продукта, который подвергали рекристаллизации из бутилхлорида, чтобы получи-rb

2,49 г, т„пл, 204,7 - 206 0 С.

Масс-спектр: рассчитанная масса

349, 1528) разница 0,0004; Czq Hqq! y.

Я МР (20 U МГ ц, CDC lg )4 : 3, 394

3,718 (двойной дублет, 4Н, -СН;-пиридил); 6,437 (дублет, 4Н, 8 -пиридилы); 7,107 - 7,635 (мультиплет, 6Н, аромат.); 8,027 - 8,057 (дублет, 4н,о -пиридилы); 8,589 — 8,62! (двойной дублет, 1Н,Q-CHN-азафлуорен).

Пример 12. 5 5-Бис(4-пиридинилметип)инденр(1,?-Ь)пиридин.

Получение 1-азафенантрен-5,6-диона, Следуя процедуре, описанной s примере 11, 37,5 г (0,153 моль) азафенантрена и 55 г (0,165 моль) пятиокиси йода в 600 мл ледяной уксусной кислоты дефлегмировали 2 ч.

Идентичная обработка давала 8,4 г, т,пл. 215 - 216 С, Превращение 1-азафенантрен-5,6диона в 4-анафлуорен-9-он.

Следуя процедуре, описанной в примере 11, 8,2 г (0,04 моль) 1-азафенантрен-5,6-диона и 165 мл 10Фного раствора гидрата окиси натрия нагревали в ванне при 80 — 90 С в о течение 3 ч, Получали в резуль ате идентичной обработки 3,88 г чистого ,о.

4-азафлуорен-9-она, т.пл, 140 - 142

Восстановление 4-азафлуорен-9-она в 4-азафлуорен.

Следуя процедуре, описанной в примере 11, 3,45 г (19 ммоль) 4-азафлуорен-9-она, 6,8 г (0,213 моль) гидразина в 50 мл диэтиленгликоля соединяли и нагревали до 205 С 30 мин. о

ТСХ показала, что исходный материал отсутствует. Получали в результате идентичной обработки 2,33 г чистого

1750425

4-азафлуорена, R 0,46 (гексан: этилацетат:триэтиламин 29,75:69,46;0,79) .

Получение 5,5-бис (4-пиридинилметил) индено (1,2-Ь (пиридина. 5

Следуя процедуре, описанной в примере 11, алкилирование 2,1 r (12,6 ммоль) 4-азафлуорена в присутствии 1,51 г (31,45 ммоль) 503-ного гидрида натрия с 5,0 r (30,4 ммоль)

4-пиколилхлорида давало 2,8 г. После оперативной хроматографии с использованием этилацетата получали 2,0 г материала, содержащего небольшое количество красящего вещества,. После рекристаллизации из бутилхлорида получали 1,5 г чистого соединения, т.пл. 163 - 164 С, Масс- спектр: 349,1579 (рассчитано для Сг4.Н1 Из) 349, l570 (найдено), 20

ЯМР (200 МГц, CDC1 ) g : 3,407 (синглет, 4Н, «CHz»пиридил); 6,4986,529 (двойной дублет, 4Н, Р -пиридилы)1 7 149 - 7,770 (мультиплет, 6Н, аромат.); 8,137 - 8,167 (дублет, 4Н, (-пиридилы); 8,437 - 8,469 (двойной дублет, 1Н, О -CHN-озафлуорен), Пример 1 3. 9,9-Бис(4-пиридинилметил) циклопента (1,2-b .3,4-Ь)дипиридин.

Получение l,5-диазафлуорен-9-она.

11,8 r (0,178 моль) гидрата окиси калия растворяли в 2000 мл воды в

5-литровой многогорлой колбе с круглым дном. В этот раствор добавляли 35

18,0 г (0,1 моль), 1,7-диазафенантролина. Смесь нагревали до кипения, при этом l,7-диазафенантролин растворялся. В кипящий раствор по каплям при энергичном механическом переме- 40 шивании добавляли 50,6 r (0,32 моль) перманганата калия в 800 мл воды, при этом перемешивание осуществляли с такой скоростью, чтобы капли перманганата сразу же распадались. Для 45 этого соединения добавление осуществляли 1 ч. Реакционную смесь подвергали дефлегмации еще 30 мин, затем горячую смесь фильтровали. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры И и экстрагировали хлороформом. Его сушили сульфатом натрия и хлороформ выпаривали на роторном испарителе.

Сырой продукт подвергали рекристаллизации из воды, затем сушили в вакуумной сушилке над гидратом окиси калия. Выход чистого 1,5-диазофлуорен 9-она составил 3,3 r, т.пл.

158 - 159ОС. Описанную реакцию повторяли и получали еще 3,3 г материала, который соединяли с первой порцией, Восстановление f,5-диазафпуорен9-она в 1,5-диазафлуорен.

Следуя процедуре, описанной в примере 11, 6,0 г (33 ммоль) 1,5диазафлуорен-9-она и 11,8 г (0,37 моль) гидразина соединяли с 100 мл диэтиленгликоля и быстро нагревали о до 200 С. Реакцию поддерживали при этой температуре в течение 30 мин, затем в течение 3 ч при 180 С. Следуя описанной процедуре оЬраЬотки получали 4,69 r т,пл. 85 С. В результате рекристаллизации из циклогексана получали 4,0 г чистого 1,5диазафлуорена, т„пл. 99 - 100 С.

Получение 9,9-бис(4-пиридинилмедипиритил) -циклопента 1,2-.Ь:3 4-Ь и дина.

Следуя процедуре алкилирования, описанной в примере 11, 2,0 г (12 ммоль) 1,5-диазафлуорена, 4,68 г (29 ммоль) 4-пиколилхлорида, 1,44 r (30 ммоль) 503-ного раствора гидрида натрия нагревали до 55 С в IO мл тетрагидрофурана и 25 мл бензола до тех пор, пока TCX (этилацетат: метанол 90:10) не показывала появление продукта (R 0,065) и исчезновение исходного диазафлуорена (R g 0,28) .

Сырой продукт растирали с простым эфиром, чтобы получить 2,90 г, т.пл.

133 - 137 С. Его обрабатывали с помощью оперативной хроматографии этилацетатом и подвергали рекристаллизации из бензола, используя древесный уголь для обеспечивания .

Выход 2,4 г, т.пл. 139,8 - 140 С.

Ry О, 16 этилацетат;метанол 90:1О)„"

ЯМР (200 МГц, CDCl ) У: 3,397

3 18, " " - -пири,7 (цвоинои ачблет, 4Н -CH -пиридил); 6,450 " 6, 475 (дублет, 4Н, р-пиридилы); 7,240 - 7,324 (мультиплет, 2Н, 3" и 7-H 1,5-диазафлуорена, каждый в мета относительно одного из атомов азота); 7,802

7,808 (дублет, 1Н, 8-Н диазафлуоре" на); 70879"7 885 (дУблет, 1Н, 4-Н диазофлуорена); 8,097-8,122 (дублет, 4Н, -пиридилы); 8,451-8,476 (дублет, 1Н 2 H диазафлуорена) 8 741 8 763 (дублет, 1Н, 6-Н диазафлуорена) .

Масс-спектр: 350, 1531 (рассчитанно); 350, 1529 (найдено); разность

О, 0003 для С 3 H18 N

1750425

Биохимическая процедура испытаний.

Действие соединений на высвобождение ацетилхолина (ACh) из срезов коры головного мозга крысы испытывали с использованием процедуры суперфузии среза, Использовали самцов крыс Вистер (Чарлз Ривер) весом 175 - 200 r. Их содержали в течение по крайней мере семи дней перед экспериментом в клетке для животных с 12 - 12-часовым циклом день — ночь (свет включали в 6.00 ч, выключали в 18.00 ч). Крысам давали избыток корма и деионизирован- 15 ную воду.

Крыс оЬезглавливали и сразу же отделяли головной мозг. Стандартным приемом приготавливали срезы (толщиной 0,3 мм) из теменной части коры 20 головного мозга и затем разрезали на квадраты 0,25» 0,25 мм..

Срезы (с влажным весом приблизительно 100 мг) инкуЬировали в 10 мл среды Кребса-Рингера (KR), содержа25 щей, мМ: NaC1 116; КС1 3; СаС1 1,3;

MPC1g 1,2; ГН2РО4 1,2; Иа БО4 1,2;

NaHCOy 25; глюкоза 11, в которую предварительно добавляли 10jCi Н-холина с удельной активностью прибли30 зительно 35 Cilììîëü, NEN и 10 нмоль немеченного холина, чтобы получить конечную концентрацию 10 M, Инкубирование осуществляли в течение

30 мин при 37 С в равновесном потоке . 95 О /5i СО . При этих условиях часть поглощенного радиоактивного .холина превращалась в радиоактивный

АС11 под действием холинергетических нервных окончаний, хранилась в си- 40 наптических пузырьках и высвобождалась при деполяризации с использованием среды с высокиМ содержанием

К+.

После введения МеТ< в хранящии 45 ся АСЬ срезы промывали 3 раза нерадиоактивной KR-средой и переносили в устройство для суперфузии для измерения действия препарата на высвоЬожденце ACh. Устройство для суперфузии содержало 10 термостати- 50 ческих стеклянных столЬиков диаметром 5 мм, которые снабжали фильтрами из стеклянного волокна типа

CF/F, чтобы поддерживать срезы (приблизительно 10 мг ткани/столбик), Су- 55

»

A перфузию осуществляли KR-средои (О, мл/мин), содержащей 10 M полухолиния-3 (НС-3). НС-3 предотвращает поглощение холина, образующегося в процессе суперфузии из фосфолипидов, и высвобождающегося ACh который бы превращался в немеченный ACh высвобождался вместо образованного ранее меченого ACh. Среду доставляли с помощью 25-канального перистальтического насоса и нагревали до

37 С в термостатированном змеевике из нержавеющей стали перед введением суперфузионного столЬика, Каждый столбик снабжали 4-позиционным подвижным клапаном, которому давали возможность быстро переключаться с KRсреды с низким К на среду с высо+ ким К, и двумя 10-канальными 3-позиционными клапанами, которые использовали для переключения с KRсреды без лекарственного препарата на KR-среду, содержащую препарат, с низким и высоким К

Через 15 мин промывки от неспицифической связанной радиоактивности начали сбор 4-минутных фракций. После трех U-минутных отборов KR-среду, заменяли на KR-среду, в которой концентрация КС1 была увеличена до

25 мМ (KR-среда с высоким K ) (S1).

+Раздражение, индуцирующее деполяризацию, высвобождения с помощью KRсреды с высоким К+ заканчивалось на

4-й минуте. Среду, не содержащую лекарственного препарата, с низким и высоким К +, затем заменяли на среду с лекарственным препаратом или растворителем, содержащим KR-среду с низким и высоким К, и суперфу+ зию продолжали в течение трех U-ми— нутных промежутков, осуществляя от+боры Kk-среды с низким К, одного

U-минутного отбора среды с высоким

К (S ) и двух 4-минутных отборов

+ среды KR с низким К

Лекарственный прегарат добавляли в среду с помощью 100-кратного разбавления соответствующих концентраций лекарственного препарата (в

0,9 -ной NaCl/Í O) KR-средой либо с низким, либо с высоким К+.

Все фракции суперфузии собирали в ампулы для жидкостного счетчика сцинтилляций, После суперфузии среду удаляли иэ столбиков для суперфузии и экстрагировали в 1,0 мл

0,1 н.раствора НС1. В суперфузионные фракции и экстракты затем добавляли 12 мл.жидкости для счетчика

1750425

20 сцинтилляций, ликисцинт (ПЕП), и пробы исследовали на жидкостном счетчике сцинтилляций типа Паккард

Трикарб. Никаких коррекций на добавление холодного продукта не делали, Отношение S<>

S ) служило мерой способности лекарственного препарата увеличивать или уменьшать стимулированное раздражением высвобождение ацетилхолина. Данные, полученные в лаЬораторных экспериментах по ACh-высвобождению, приведены в таблице.

Увеличение,, индуцированного раздражением высвобождения аце тилхолина в коре головного моз- 20 га крысы в лабораторных условиях при концентрации, И

i 10 < 10 4

10

1-, (Х

35

45

Приведенные результаты испытаний показывают, что соединения, полученные предлагаемым спосоЬом,можно использовать при лечении дефицитов умственных способностей и/или дефицитов нейрологических Функций и/

/или нарушений психологического состоянйя у пациентов, страдающих расстройствами нервной системы типа заболеваний Элзхоймора, заболевания

Паркйнсона, старческого слабоумия, слабоумия, вызванного многократными кровоизлияниями, заболевания Хан-. тиннгтона, задержки умственного разгде A - СН или СН СН ° (<) группы

50. 2

1 +13 ",2,.+3.

3:+105

4:, +17

5; "..-.";:

6 . .".. -::. . +222

7"- .:" +345

8 +71

9а +470

9Ь +288

9с +264

9d +167

9е +125

9f +О

10 +57

11 +22

12 +222

13 +О

+87

+111

+338

+50

+14

+340

+221

+233

+465

+259

+375

+460

+429

+69

+359

+185

+227

+90 вития, миастении и т.д, 8 отличие от известного противопархинсонног< препарата 1-фенил-1-циклогексил-3(N-пиперидино)пропанола-1, который не способен к увеличению высвобождения ацетилхолина, данные соединения обладают таким преимуществом., Формула изобретения

Способ получения g,g(-дизамещенных ароматических и гетероароматических соединений общей формулы ,.Х, СН2-Hat 1 ,б 1

У СН2-КЕ1 2 где Нес и Н 1 являются 4-пиридилом или 3-пиридилом, а .Х ъ .. С

Y выбирают из: а) группы где Q, когда а - двойная связь, является Н, а Х - С-фенилом, а когда а простая связь, является Н или -СНОАс, а Хсоответственно -CH-фенилом или -C-фенилом; !

1>) группы

О сн о (с) группы 1 где A - О, $ или связь;

R1 " Н или СН, 2 Н СНр, С Н, Вг или ОСНОВ, (е) группы

1750425 где D - галоген;

Het 1 — имеет указанное значение, с получением монозамещенного соеди нения, которое вновь обрабатывают основанием, выбранным из указанной группы, полученную при этом соль обрабатывают соединением формулы

ВснгнеЕ2 где D u Het < имеют укаэанные значения, и выделяют целевой продукт в виде основания или в виде соли или, при необходимости, соединение, где адвойная связь, восстанавливают до одинарной связи или окисляют и ацилируют до соответствующего диолдиацетата с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Приоритет и о призн а к а м

ОЬ.10.87 — способ получений соединения по подпункту е формулы изобретения, где Л 1 u JB являются N a

М и M являются СН или один иэ

М и Mg является N, а другой - СН;

23.08.88 - способ получения всех остальных соединений по формуле изобретения, rде J <, J8, М,, М независимо друг от друга - N или СН, или их солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединений формулы

10,.х., сн, Y

15 где

1 имеет укаэанные значения при условии„ что а - двойная связь, с основанием в апротонном растворителе, причем основание выбирают из гидрида нат.рия, бутиллития, диизопропиламида лития или гексаметилдисилазида, полученный при этом анионный продукт обрабатывают соединением формулы

ЭСН Неt1, 25

Составите ь д.илутицкий

Техред М,Моргентал Корректор С.Лисина

Редактор О.Юрковецкая

Заказ 2606 Тираж Подписное

РнИИПИ. Государственного комитета но изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, iN-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-ивдате