Способ получения комплексов включения 7- изопропоксиизофлавона

Способ получения комплексов включения 7- изопропоксиизофлавона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения остеопорозз и остеомаляции, Сущность: 7- изопроксиизофлавон подвергают взаимодействию с а«Д у -циклодекстрином, гептакмс-2,6-0-диметилили 2-гептакис- 2,3,6-три-0-метил-/3 -циклодекстрином или циклодекстриновым полимером с мол. м. 4000 в водной или водно-органической среде . Молярное соотношение 7-изопропоксиизофлавон циклодекстрмновый компонент равно 1.2-3,5. Целевой продукт выделяют и сушат. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧ Е СКИХ

РЕСПУБЛИК

К ПАТЕНТУ

Б-"(/г г

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4028162/05 (22) 09.09.86 (31) 3415/85 (32) 10;09.85 (33) Ни (46) 23,08.92. Бюл. М 31 (71) Хиноий Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT(HU) (72) Агнеш Штадлер, Йожеф Сейтли, Виктор

Вайсфайлер, Золтан Варгаи, Каталин Калон, Вера Гергели и Тамаш Сютш (HU) (56) Патент GB М 1360461; кл. 311/30, опублик. 1974.

ЕР N. 129893, кл. А 61 К 9/18, опублик.

1984.

Изобретение относится к клатрату 7изопропоксиизофлавона (иприфлавона), который может найти применение в медицине . для лечения остеопороза и остеомаляции; :. : Известные препараты, содержащие иприфлавон, имеют недостаточную терапевтическую эффективность из-за слабой растворимости и всасываемости.

Известен способ получения субстанции иприфлавона.

Характеристики соединения следующие: мол. м. 280,3, т.пл. 113-118 С, раство-:. римость в вОде при 25 С 1-.42 мг/мл. Она слабо растворимо в ацетоне, но хорошо-в хлороформе и диметилформамиде.

-Известно; что всасываемость и растворимость фармацевтических составов, обладающих слабой растворимостью, повышается, если их. перемалывают с инертными носителями. Например, перемалыва,, Ы,, 1757472 АЗ.(я)5 С 08 В 37/16 // А 61 К 31/735

2 (54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ

ВКЛЮЧЕНИЯ 7-ИЗОПРОПОКСИИЗОФЛАВОНА (57) Использование: в медицине для лечения остеопороза и остеоййФции, Сущность: 7изопроксиизофлавон йодвергают взаимодействию с а, j3, у -циклодекстрином, гептакис-2,6-0-диметил- или 2-гептакис2,3,6-три-О-метил- р -циклодекстрином или циклодекстриновым полимером с мол. м.

4000 в водной или водно-органической среде. Малярное соотйошение 7-изопропоксиизофлавон;циклодекстриновый компонент равно 1;2 — 3,5; Целевой продукт выделяют и сушат. 6 табл.

Ф 1 ние равных количеств иприфлавона, аэросила (или активированного угля, активированной глины, активйрованной окиси алюминия) в вибромельнице с использоваФ. нием стальных шариков позволяет получить 4 составы, растворимость" которых вйше, чем (П исходного пирифлавбна. Так, продукт с аэросилом имеет растворимость 20,4 мг/мл ф, в 50 $-ном водном метаноле через 30 мин, при 37ОС, в то время как растворимость неизмельченной смеси составляет только 15,0 мг/мл, т.е. растворимость in vitro увеличивается в 1,36 раза. Анализ уровней содержа- Ф ния в крови собак после перорального бд введения показывает, что иприфлавон нельзя обнаружить в крови. Перемалывание с аэросилом увеличивает всасываемость основного метаболита с 0,152 мг ч/мл до 0,485 мг ч/мл, что соответствует увеличению в

3,19 раза.

1757472

Цель изобретения — получение вещества, содержащего 7-изоп ропоксииэофлавон (иприфлавон) и обладающего Способностью всасывания в фармакологически активной концентрации. 5

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения комплексов включения 7-изопропоксиизофлавона, имеющего формулу

СН>< 2 0

15 . заключающемуся в том, что 7-изоп ропоксиизофлавон подвергают взаимодействию с а, /З„у — циклодекстрином, гептакис-2,6,0-диме- 20 тил- или 2-гептакис -2,3,6-три-О-метил-P циклодекстрином, или циклодекстриновым. полимером с мол. м. 4000 в водной йлй водно-органической среде, прй молярном соот- . ношении 7-изопропоксиизофлавона и 25 циклодекстриновога компонента 1:2-3,3, с последующим выделением и сушкой целевого продукта. *

Установлено, что растворимость полученного соединения включения in vitro в 10 30 раз выше по сравнению с растворимостью иприфлавона введенного perse, а уровень содержания в крови основного метаболита выше в I5-20 раз. Установлена всасывав- 35 мость пирифлавона в неизменйой форме и, . в фармацевтически эффективной концентрации. Одним из доказательств образования соединения включения является увеличение растворимости иприфлавона в 40 водных растворах.

Растворимость иприфлавона в полученных соединениях включения приведена в табл, 1.

Повышение растворймости наблюдает- 45 ся при использовании всех исследованных циклодекстриновых компонентов .

Суммируя результаты, представленные в табл. 1, можно сказать, что растворймость иприфлавонового клатрата в 4 раза выше 50 относительно активного ингредиента, чем растворимость иприфлавона perse, и всасы ваемость его после перорального введенйя крысам минимум в 10 раз выше по сравнению с уровнем содержания в крови, изме- 55 ренном после введения свободного . активного ингредиента в той же дозе. Неизменный уровень содержания иприфлавона составляет по крайней мере 25% от общего количества материала, который всасывается.

При получении предлагаемого соединения включения процесс взаимодействия реагентов осуществляют в водно-органической среде. В качестве органического растворителя можно использовать спирт или кетон, Предпочтительно используют 50 -ный раствор этанола. Выделение целевых продуктов происходит при охлаждении реакционных . растворов. Получают крйсталлические продукты. Можно осуществлять смешение в водном ацетоне одновременно с выпариванием растворителя, используя димеб или тримеб

{диметил-циклодекстрин или триметил-циклодекСтрин), или растворимый циклодекстриновый полимер, из реакционной смеси можно выделить твердый порошкообразный продукт тем выпаривания, сушки, распыления, сушки при темйературе ниже 0ОС; или в случае с димебом путем нагревания раствора.

П р ь м е р 1. Получение иприфлавон- циклодехстринового клатрата, имеющего молярное соотношение 1:2.

11,0 г (39,2 ммоль) иприфлавона и 114,3

r (338,3 ммоль) Р-циклодекстрина с содержанием влаги 12.36 растворяют в 2,25 л водного раствора зтанола, составляющего

50 об.%, при 80ОС, интенсивно перемешивая, и дают остйть до комнатной температуры. Осажденный кристаллический продукт отфильтровывают и сушат в течение 24 ч при

60ОС, что дает 96,4 r продукта в виде рыхлого порошка белого цвета. Размер частиц менее 90,и м. Содержание йприфлавона

10,8 мас. иприфлавон: Р -циклодекстрин

1:2, выход относительно актйвного ингредиента 94,7 (исходное соотношение иприфлафон: Р -циклодекстрин 1:2,3), Для того, чтобы доказать, что указанный продукт действительно является клатратом, проводят различные анализы: термоаналитический анализ; дифракцию рентгеновских лучей и анализ растворимости.

Термоаналитическое поведение механической смеси и свободных компонентов является почти одинаковым, но изменения в клатрате, происходящие иэ-эа нагревания, можно наблюдать только одновременно с разложением циклодекстрина. При испытании механической смеси дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) при

115 С устанавливают, что эндотермический пик соответствует точке плавления иприфлавона, íî B случае с клатратом llplK не наблюдается, Механическая смесь показывает непрерывную потерю массы — в соответствии с уровнем содержания иприфлавона в интервале между 130 С и 250 С, но

1757472 и в случае с клатратами не наблюдают какой-либо потери в массе или высвобождении органических веществ в том же температурном интервале (анализ термического расширения, ATP). 5

Диаграмма, полученная в результате рентгеноструктурного анализа порошка механической смеси, состоит из добавочных сумм диаграмм порошковых компонентов.

Однако диаграмма порошка из клатрата со- 10 держит меньше пиков и новые пики (2 У =

6.7; 7,8; 20,9), характеристические для клатрата и отличающиеся от характеристических пиков Р -циклодекстрина (2 tF = 4.5; 10,6

12,3), а у иприфлавона составляют (2 И

5,8; 11,5; 17,3; 22.0), указывая на новук) кристаллическую структуру и, таким образом, подтверждая косвенно образование клатрата. 20

Для того, чтобы провести испытания, 250 мл дистиллированной воды помещают в колбу емкостью 500 мл и нагревают до 37 С.

Затем продукт в количестве, соответствующем 50 мг активного ингредиента, добавля- 25 ют, затем суспензию, полученную таким образом, перемешивают при 100 об/мин, используя магнитную мешалку.. Через определенные интервалы отбирают образць| проб по 2-6 мл и фильтруют на стеклянном 38 фильтре, и после разбавления фильтраты исследуют фотометрически в смеси вода: этанол в соотношении 1:1.

Полученные результаты приведены в табл. 2., 35

Растворение свободного активного ин- гредиента является относительно медленным, оно достигает величины насыщения иприфлавона (около 1,5 мг/мл) через 40-50 мин. В случае-с образцами, содержащими 40 иприфлавон — P -циклодекстриновый клат- рат, максимальную концентрацию растворенного иприфлавона получают уже через 1 мин, т. е. активный йнгредиент растворяется сразу же — так же происходит мгновейное 45 растворение и в начале концентрация активного ийгредиента может быть такой же высокой, как и двойной уровень насыщейия."

Растворение смеси иприфлавона и Р-циклодекстрина является более медленным, 50 концентрация растворенного активного ингредиента достигает величины, определен ной тогда, когда растворя ют клатрат, только через 30-40 мин.

Растворимость активного ингредиента 55 определяют также при различных уровнях содержания рН. Полученные кривые растворимости при рН 1,3 (это соответствует кислотности желудочного сока, HCI) и при рН 7,6 (это соответствует величине рН кишечника, фосфатный буфер) существенно не отличаются от величин растворимости, полученных в дистиллйрованной воде, соответственно растворимость активного ингредиента не зависит от рН в испытуемом интервале рН, Пример 2. Получение иприфлавона—

Р -циклодекстринового клатрата, имеющего малярное соотношение 1:2.

0,5 г (1,78 ммоль) иприфлавона раство- ряют в 50 мл 96;(,-ного этанола, и раствор, полученный таким образом, добавляют по каплям к раствору из 8,0 r (5,35 ммоль) Р

-циклодекстрина с содержанием влаги

13,3% в 50 мл дистиллированной воды в течение 2 ч, затем смеси дают остыть до комнатной температуры. После интенсивного перемешивания еще в течение 16 ч полученный продукт отфильтровывают и сушат в течение 24 ч при 60 С, чтобы получить

5,5 r продукта.

Содержание иприфлавона: 7,9 мас.,/, молярное соотношение иприфлавон: Pциклодекстрин = 1;2,29. Выход относительно активного ингредиента 87 . Продукт также содержит свободный циклодекстрин (исходное соотношение иприфлавон; у цикл оде кстрин 1:3).

Пример 3, Получение иприфлавон-циклодекстринового клатрата, име|ощего молярное соотношение 1:2.

0,5 r (1,78 ммоль) иприфлавона растворяют в 10 мл ацетона в роторной ступке и добавляют 4,0 r (3,70 ммоль) а -циклодекстрина с содержанием влаги 10 мас. Д и 2 мл дистиллированной воды. Легкую суспен-. зию, полученную таким образом. гомогенизируют, растирая до. тех пор, пока не выпаривается растворитель. После этого продукт. полученный таким образом, сушат в течение 24 ч при 60 С, Он содержит 11,1 g, активного ингредиента и также свободный а -циклодекстрин. Молярное соотношение иприфлавона к а -циклодекстрину составляет 1:1,1.

Прймеры форм выпуска фармацевтических составов, содержащих иприфлавонциклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента; и их.биологические испытания.

Пример .4. Получение комплекса включения иприфлавон-Димеб с молярным соотношением 1:2.. *

1,2 r (1,03 ммоль) Димеба растворяют в

10 мл дистиллированной воды и добавляют

0,1 г (0,3? ммоль) иприфлавона. Полученную суспензию взбалтывают 4 дня, затем фильтруют на фильтре G4 и после этого осушают, вымораживают с получением 1,25 г продук1757472

Из результатов видно, что только 0,62 мг . иприфлавона растворяются из обычной таб. летки, но в случае с таблеткой, содержащей одну пятую активного ингредиента в форме

-циклддекстринового клатрата, по сравне55 та, Он содержит 5,67% активного компонента. Выход по активному компоненту 71% (молярное соотношение иприфлавон: Ди-, меб равно 1:2,8), Пример 5. Получение комплекса 5 включения иприфлавон-Тримеб с молярным соотношением 1;2.

2,03 r (1,73 ммоль) Тримеба растворяют в 250 мл 50%-ного эта нола и.добавляют 0,14 г(0,5 ммоль) иприфлавона. Полученный рас- 10 твор перемешивают, затем высушивают разбрызгиванием с получением 1,96 r продукта, Он содержит 6,9% активного компонента. Выход по активному компоненту составляет 96,6% молярное соотношение 15 иприфлавон:тримеб равно 1:3,5).

° Пример 6. Получение комплекса: включения иприфлавон-циклодекстриновый полимер с, молярным соотношением.

12. - . . 20 . 2 г(0,2 ммоль) циклодекстринового полимера со средней мол. м. 4000 растворяют в 250 мл 50%-ного этанола, затем поступают аналогично примеру 2. Количество полученного продукта составляет 1,85 г,.содержа- 25 ние в нем активного компонента 7,2%.

Выход по активному компоненту составляет

95,1%.

Пример 7. Сравнивают растворимость известного препарата, содержащего 30 йпрйфлавон-ямболана в таблетках, содержащих 200 мг иприфлавона (А), таблетки, содержащей 40 мг иприфлавона в форме

Р -циклодекстринового клатрата, полученного согласно примеру 1, и таблетки, содер- 35 жащей 200 мг иприфлавона и 330 мг ,в-циклодекстрина при 37 С в 500 мл желудочного сока. Кусочек таблетки помещают в оборудование и определятот кдличество растворенного материала путем спектрофо- 40 тометрии при 247 нм.

Составы испытуемых таблеток следующие: таблетка А (известная как таблетка ям болап, К-020484), м r: ип рифла вон 200; амилум максдис 36;. лактоза 60; ПВП 13; 45 эсма спренг 30; тальк 7; стеарат магйия 4.

Таблетка В, Предлагаемый клатрат, содержащий, мг: 40 мг иприфлавона 370; ПВП (поливинилпирролидон) 15. 50

Таблетка С, мг: иприфлавон 200;,В.-циклодекстрин 330; ПВП 20.

Результаты исследований приведены в табл. 3. нию с количеством активного ингредиента, присутствующего в обычной таблетке, количество растворившегося активного ингредиента удваивается и количество растворенного материала на 30% превышает максимальную величину, полученную при использовании обычных таблеток через 2 мин. В случае с таблеткой, которая содер-. жит иприфлавон и а -циклодекстрин в форме механической смеси, растворение происходит несколько медленнее, но даже в этом случае количество растворенного активного ингредиента выше по сравнению с обычной таблеткой.

В испытаниях на всасываемость используют самцов крыс весом 170-200 г. Спустя- 16 ч после обездвижения вводят иприфлавон в дозе 25 мг/кг (группа А), иприфлавон- Р -циклодекстриновый клатрат, приготовленный согласно примеру 1 (группа В) и иприфлавон- Р -циклодекстриновую смесь (группа С) — оба содержат P -öèêëîдекстрин в эквимолярном соотношении по отношвнию к активному ингредиейту, после этого животным дают пищу, для крыс воду (no желанию) ad libitum.

Материалы для испытания смешивают в течение 5 мин в 2 мл 1%-ного раствора целлюлозы и вводят через желудочную трубку.

Образцы плазмы собирают через 10, 30 мин и 1; 2 и 4 ч после лечения, используя кровь, которая вытекает из Vena 1еаогаИз после ее перерезывания у животных, которым проводят анестезию эфиром, Образцы крови помещают в пробирки с гепарином, центрифугируют, подвергают нутч-фильтрованию и хранят глубоко замороженными в ампуле до последующего использования..

Для того, чтобы отобрать образцы мочи, после обработки животнйх помещают в отдельные метаболические емкости, и собирают отдельно мочу и фекалии в течение 24 ч, Образцы мочи хранят до последующего использования, подвергнув глубокому замораживанию. Концентрацию неизменного .. иприфлавона и его основных метаболитов (7- гидроксиизофлавон) в моче и образцах плазмы определяют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления, Для того, чтобы провести жидкостное хроматографирование высокого давления; используют жидкостной хроматограф типа

RP-18 и в колонке обратного тока Lichrosorb (размер зерна в случае с образцами плазмы

10 мм и в случае с образцами мочи 5 рм).

Скорость потока элюента; 1,5 мл/мин, дли-. на волны УФ-детектора 254 нм, скорость движения бумажной ленты 0,2 см/мин, 1757472

10 В случае с образцами плазмы в качестве элюента используют смесь: 0,05 M ацетатный буфер (рН 3): ацетонитрил — 60:40„и в случае с образцами мочи смесь ацетатный буфер: ацетонитрил — 55: 45. Внутренний 5 стандарт — этаноловый раствор 2-метил-7метокси-4 -нитроизофлавон (100,и г/мл); и для калибрования используют растворы, включающие 100,и г/мл и 10 р г/мл 7-гидроксиизофлавона в метаноле., 10

Для того, чтобы подвергнуть анализу об- . разцы плазмы, к 1 мл плазмы добавляют. 1 мл ацетатного буфера (p H 5) и фермент глюкуронидазу (арилсульфоназа) (100 FV),ðaç- бавив е 10 раз 10 мл дистиллированной 15 воды, и инкубируют при 37 С в течение 24 ч.

После инкубирования добавляют 50 мл

NaOH, смесь экстрагируют бензолом и центрифугируют. Отделяют органическую фазу,водную фазу подкисляют 400 мл 1Н HCl, и 20 .после добавления 50 мл раствора внутреннего этанола, экстрагируют повторно 8 мл бензола. Органическую фазу центрифугируют, выпаривают остаток, растворяют в 100

-.,ил элюента, используют для инъекции и 25 измеряют 50,и л этого раствора, Уравнение кривой калибровки: у = 8,2х — 0,08„коэффициент поправки 0,9999, Для того, чтобы проанализировать образец мочи; к 0,5 мл мочи добавляют 0,5 рri 30

:ацетатного буфера (pH 5) и 10рл фермента

/3 -глюкуринидазы (арилсульфатаза) (1000

FV) и смесь экстрагируют 8 мл бейзола и

: центрифугируют. Органическую фазу отделяют, водную фазе подкисляют, добавив 400 35 мл 1Н HCI, и после добавления 50 мл рас.твора внутреннего этанола его экстрагируют еще 8 мл бензола. Органическую фазу центрифугируют, выпаривают и остаток растворяют в 100,ил элюента и инъекциру- 40 ют 10 мл этого раствора в жидкостный хроматограф.

Уравнение кривой калибровки: у=

0,911х — 0,09; коэффициент поправки

0,9995. ;,, 45

В табл, 4 показаны величины концентрации неизменного ; в табл. 5 — величины концентрации основного метаболита, определенные в крови животных.

Группе А вводят иприфлавон рег ае, 50 группе  — предлагаемый клатрат и группе "

С вЂ” омесь иприфлавона и Д- циклодекстрина. На каждом отрезке времени неизмен- ный иприфлавон можно обнаружить только в случае группы В и его количество состав- 55 ляет 50-500 нг/мл. В случае с группой А, аналогично группе С, неизменный иприфла- . вон можно обнаружить только через некоторые периоды времени (через 2 и 4 ч). Что касается основного метаболита. то в каждом промежутке времени уровни плазмы в 10—

20 раз выше в группе А по сравнению с уровнями групп А и С, которые определены . через один и тот же отрезок времени, т.е. величины группы В находятся между 3 и 20 ,и Гlмл, тогда как в случае с группами А и С находятся в интервале от 0,2 до 1,0,и г /мл..

Во всех случаях второй пйк появляется е кривой плазмы через 2 ч, что может быть результатом интенсивного энтерогепатитного цикла и лучшей всасываемости в малом кишечнике. . В табл. 6 показаны результаты жидкостной хроматографии высокого давлений образцов мочи. В интервале Π— 24 ч е образцах мочи не могут обнаружить неизменйый иприфлавон. Однако можно проследить нали-. чие основного метаболита (во всех случаях).

Средняя величина содержания 7-гидроксиизофлавона 9526 а г, что соответствует трехкратному повышению по сравнению с другими группами." Согласно опыту количество основного метаболита составляет 50557; от общего количества метаболита, и поэтому общее количество. выделившееся с мочой, в 2 раза выше; чем количество, которое определено de facto.

Таким образом, в:случае с группой В

40, в то время как в случае с группами А и

С только 10 — 14 g, введенной дозы выделяется с мочой.

После введения крысам иприфлавон—

Р-циклодекстриноеого клатрата onðåäåëÿют, что можно достичь повйшения в 10-15 раз уровня содержания в плазме и в 3 раза повысить количество вещества, выделяющегося с мочой, по сравнению с контрольной группой.

Формула изобретения

Способ получения комплексов включения 7-изопропоксиизофлаеона, имеющего формулу обладающих способностью всасывания в фармакологически актйвной концентрации, заключающийся в том, что 7-изопропоксиизофлавон подвергают взаимодействию с а, P, y -циклодекстрином, гептакис-2Я-Одиметил- или 2-гентакис-2,3,6-три-О-метилР -циклодекстрином, или циклодекстриновым полимером с мол. м, 4000 в водной или

1757472

12 водно-органической среде, при молярном последующим выделением и сушкой целесоотношении 7-изопропоксиизофлавона .и вого продукта, циклодекстринового компонента 1:2 — 3,5 с

Таблица l юю ° в»ююе еа ° ае

4 -LQ Р -йД - -ЦД

° °

«а«««ав ю« ° ю юю «» « а

Димеб

Тримеб

Циклодекстрин, рг/мл

» ° а «««««««е ю««» «ю е а «вю «а» «»е «е ю Еааа ювв ю е ю. 22,0

40,6

59,1

77,5

96,2

114,8

191,3

284,4

416,8

588,2

761,0 1118.

»4z

1654

1824

48 2012

2024

° в «а а«

Таблица2

° ею Юй ю«юа ююе «а««а« ° ае ее еаю ва ю авввюю

1(онцентрация растворенного вона, уг/мл иприфлаВремя, мин

Иприфлавон (50 5 мг)+ циклодекстрйн (444,7мг) а юю еа ве

««

«»авве«ею«««« а

Иприфлавон

/ -цикло" декстриновый клатрат

471,5 мг

Иприфлавон 51,5мг ю еваеаеююююаеюввю

° в е«юю а ..

5

9

11

13

150

2

5

120

4,12

4,68

5,08

6,10

8,19

9,63

10,61

14,77.

18,24

21,63

19, 02

23 „65

0,435

0,327

0,401

0,507

О, 882

1, 123

1, 197 l, 423

1,508

1,62!

1,525

1,482

2,52

7,03

11,44

15,93

19 51

15 22

15,48

15,75

13,46

7,59

6,20

5,44

6,08

6,93

6,64

5998

5,66

2,02

2,05

2,16

2,38

2,74

3,26

3,04

3,64

4,51

4,76

5,12

5, 13,21

9,26 8,03

7,36

7,62 .:

7,43

7,89

6,89

7,11

6,81

6,89

6,94

0,442

0,462

0,726

1,20

2,28

3,21

4,69

5,86

6,07

6,27

6,34 :

6„37

8,23

9,88

11 32

14» 71

26,82

43,91

61,3

96,2

127 5

179,0

218,8

269,3

435,6 .

1757472

Таблица 3 е ею«:е«» ею!

1 е а» °

Время, мин

Количество растворенного активного ингредиента, мг

0,27

0,50

0,60

0,65

0,75

1,00

1,15

0,80

0,21 1,05

0,45 1,10

О:58. 1,15

0,56 1,15

0,61 - 1,30

0,60 1,30

0,62 1,40

5

l0 . 15

180

° » е» е «««««««««««

Ые « ° а

Время, «1 е ° °

В (клатрат,по" лученный со" гласно примеру 1) ° в «Ъ» аа « аа ю « I е е»» е е Е

A (иприфла-. вон) «

0,17

\е ° ю ю °

О 5

О

О

О

О

О

О

О

О, 078

О

О, 095

О, 041

О

О

О

О

° » а «е

А 8 С

0,065

0,055

0,О73

0,468

0,149

0,194

0,271

О, 354 0;293

0,514

0,402

0,214

0, 148

0,363

0,054

О

О

Таблица 4

С. (смесь иприфлавона и / ецик" лодекстрина) 0,479

О

О

О

О

О

О

О

0,081

О

О

О

О

О

О

1757472

Таблица 5 «»»

° ««««

«««»«

« ° Ч «»» ««» «

А (иприфлавон) В (клатрат,полу" ченный согласно примеру1)

С . (смесь иприфлавона и,ф «циклодекстрина)

« «

Время, ч

° »

0917

0,5

« » а».»»,«» ° », »»»», „»

«Ы °

Та блиц а 6

««aa » ««» a»

«»«««и» «r

» «\ ° » «»«a«э«

Общее количество вы« деливше гося материала, )Йг... с

Компонент

0 ь

Количество выделивше- гося материала в 4. доз, 03

tV животного

«»«aa

236 1

344,4

270,4

978,9

11,34

9,44

13,77

10,81

3 9,1 6

А (иприфлавон) 1

33

38, 09

В (клатрат согласно примеру 1)

С (смесь иприфлавона и 4-циклрдекстрина.341 6

494,3

163,9

13,66

19;77

6,56

««««

Составитель О, Рокачевская

Техред M.Mîðãåíòàë Корректо1 Л»Лукач

Редактор А. Козарец

Заказ 3103 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета пс изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР .113035,Москва,Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

0,156

0,265

0,195

О, 860

0,591

0,365

0,239

0,790

0,340

1,218

0,715

1, 093

0,220

0,237

0,235

0

° »

2, 450

3,650

12%270

4,840

12,190

4,330

3,870

22,040

3,780

1,740

2„520

О о

0 2,080

0,457 0,767

0,304:

0,374

0,358:

0,306

»

0,2740,270

0,358:

О, 826

»

0,130

О 330

О

О О