Способ получения 3-фенилпирролидина

Способ получения 3-фенилпирролидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве полупродукта при получении препарата пироксана. Продукт - З-фенилпирроли ин, БФ CioHiaN. Выход 59%; т. кип. 80-87°С. Реагент 1: 2-хлордиэтиловый эфир; реагент 2: бензилцианид. Условия реакции: в50%-ном водном раствора едкого натра в присутствии катамина АБ при 50°С. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 4 0, 43 Ж (21) 4843608/04

{22) 14.05.90 (46) 07,10.92. Бюл, ¹ 37 .(71) Ленинградское производственное химико-фармацевтическое объединение "Октябрь" (72) Л.Е,Алмазова, А.С,Витвицкая, Т,Е.Кутепова и Л,И,Пьянкова (56) А,Д, Булат и др. Усовершенствование основных производств завода Фармакон, Отчет о НИР, ЛФХИ, 1989.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-фенилпирролидина, являющегося полупродуктом в синтезе отечественных а-адреноблокаторов пирроксана и бутироксана, что может быть использовано в фармпромышленности.

Известны несколько способов получения 3-фенилпирролидина: восстановлением пирролидинов; каталитическим восстановлением динитрилов янтарной кислоты на двуокиси платины; каталитическим восстановлениемм на палладии на угле замещенных нитрилов; электролитическим восстановлением или восстановлением алюмогидридом лития циклических имидов.

Однако эти методы характеризуются малой доступностью исходного сырья, применением платины или палладия, а в отдельных случаях применением взрывоопасных реагентов, например алюмогидрида лития, что не позволяет реализовать их на производстве.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения 3-фенил„„5U„, 1766915 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ФЕНИЛПИРРОЛИДИНА (57) Использование; в качестве полупродукта при получении препарата пироксана.

Продукт — З-фен илпирроли..„ин, БФ

C1oH13N. Выход 59%; т, кип. 80 — 870С, Реагент 1; 2-хлордиэтиловый эфир; реагент 2; бензилцианид. Условия реакции: в 50%-ном водном раствора едкого натра в присутствии катамина АБ при 50 С, 1 табл. пирролидина, заключающийся в алкилировании цианистого бензила Р-хлордиэтиловым эфиром в растворе диметилформамида в присутствии кристаллического едкого кали, восстановлении образовавшегося замещенного нитрила до 1-амино-2-фенил4-этоксибутана с последующей обработкой последнего бромистоводородной кислотой и циклизацией гидробромида 1-амино-2-фенил-4-бромбутана в щелочной среде. При этом выход 3-фенилпирролидина достигает

36 — 42% в расчете на цианистый бензил. Недостатком данного способа является необходимость применения значительных количеств диметилформамида в качестве растворителя при алкилировании цианистого бензила Р-хлордиэтиловым эфиром (6,5:1), а также кристаллического едкого кали (4,7 г/моль на 1 г/моль цианистого бензила).

Цель изобретения — интенсификация и упрощение процесса. Это достигается тем, что алкилирование цианистого бензила Рхлордиэтиловым эфиром осуществляется межфазным катализом в среде 50% ного едкого натра в присутствии катализатора Ка1766915

55 тамина АБ (диметилбензилалкиламмонийхлорида), взятого в количестве 30 от массы бензилцианида, и позволяет получить целевой продукт с выходом 39o .

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1. В 31,3 мл воды растворяют

41,7 г едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют 27,2 г,В-хлордиэтилового эфира и 14,0 r 50 -ного водного раствора Катамййй АБ, перемешивают 30 мин при

15 — 25 С, и о сте гГенйо в течение 30 мин прибавляют 23,3 г цианистого бензила, Дают выдержку при 45 — 50 С в течение 2 ч, охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил.

В ы ход и родукта 25,0 г (66,5 );

rig 1,501, 25,0 r полученного 1-фенил-3-этоксибутиронитрила гидрируют в спиртовом растворе, содержащем 5 аммиака, в присутствии никеля Ренея при обычных условиях до прекращения поглощения водорода.

Катализатор отфильтровывают, промывают спиртом и отгоняют раствори ель, Выход 1-амино-2-фенил-4-этоксибутана

25,28 г 99 ); т. кип, 112 — 118 C (2 — 3 мм рт, ст.), пд 1,514, 25,28 r полученного "аминоэфира" растворяют в178 мл 46 -ной бромистоводородной кислоты и медленно в течение 2 ч отгоняют через дефлегматор сначала бромистый атил с водой, а затем избыточную бромистоводородную кислоту до прекращения отгонки, Остаток, закристаллизовавшийся при охлаждении, растворяют в 97 мл

20 -ного раствора едкого натра и полученную смесь греют 2 ч при 90-100 С, охлаждают и извлекают бензолом, После отгонки бензола перегоняют остаток, Получают 11,36 г (59 ) 3-фенилпирролидина, т. кип. 80 — 87 С (1,5 мм рт, ст,); nd

1,5542, Примеры 2 — 6, а также данные, приведенные в табл. 1, иллюстрируют влияние условий проведения процесса алкилирования бензилцианида на его эффективность, Пример 2, В 36,0 мл воды растворяют

41,7 r едкого натра, охлаждают до 20 С, прибавляют 4,7 г 50 -ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 r цианистого бензила и при 35 — 40 С приливают 27,2 г ф-хлордиэтилового эфира, нагревают до 45 — 50 С и дают выдержку 9;5 ч, охлаждают до 20—

25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют

1-фенил-3-этоксибутиронитрил. B ыход 6,77 г (18,0 ).

Пример 3. В 31,3 мл воды растворяют

41,7 г едкого натра, охлаждают до 20 С, прибавляют 14,0 г 50 -ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 r цианистого бензила, при 35 С загружают 27,2 г Р-хлордиэтилового эфира, нагревают до 45 — 50 С и дают выдержку 10 ч, охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-3-этоксибутиронитрил. Выход 18,06 г (48,0 ), Пример 4. B 31,3 мл воды растворяют

41,7 r едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют 14,0 г50 -ного водного раствора Катамина АБ и 27,2 г Р-хлордиэтилового эфира, дают выдержку при 15 C 30 мин, загружают 23,3 г цианистого бензила в течение 30 мин при температуре не выше 50 С, дают выдержку при 45 — 50OC в течение 2 ч, Охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхнийслой промывают110мл воды, перегоняют 1-фенил-3-этоксибутиронит рил. Выход 25,36 г (67,4 ).

Пример 5. В 40 мл воды растворяют

41,7 г едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют0,46r (1 мол, )ТЭБАХ(бензилтриэтиламмонийхлорид) и 23,3 r цианистого бензила, перемешивают и при 20 С, постепенно в течение 2 ч прибавляют 27,2 г Рхлордиэтилового эфира, Дают выдержку при 45 — 50 С в течение 2 ч, охлаждают до

20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют

1-фенил-3-этоксибутиронитрил. Выход продукта 7,52 г (20 ).

Пример 6 (прототип).

В 157,7 мл сухого диметилформамида растворяют 55,34 г едкого кали, прибавляют

23,3 r цианистого бензила, перемешивают

30 мин при 20 — 25 С, Затем смесь нагревают до 40-45 С и постепенно в течение,2 — 2,5 ч сливают 22,9 r P-хлордиэтилового эфира, Дают выдержку 40 мин при 40 — 45 С, охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 92 мл бензола и 183 мл охлажденной до 0-(+5) С воды, нижний слой экстрагируют 89 мл бензола, верхний слой промывают два раза 92 мл охлажденной до 0 — (+5) С воды, 46 мл 5 -ного водного раствора соляной кислоты и 92 мл охлажденной воды, Бензольный раствор упаривают и перегоняют 1-фенил-3-этоксибутиронитрил. Выход продукта 25,02 г (66,5 ), Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и исключает использование диметилформамида и едкого кали, что ведет к интенсификации процесса.

1766915

Алкилирование цианистого бенэига г1-Cl-диэтиловым эфиром температура реакции,аС

ПОРЯДОК загрузки реагентов

11/П

Эвгруаено

Про дол аительность выдераки, ч

Получено

«О «КПОРДИ» этиловый эфир

Цианистьв1 бензил

100.2! r растворителе

Катализатор

1 фвмипэтоксибутнро«

IIHTP1Ifl

Наииеновани

Нитрил!1002, быкод на

r цианистый бенэмп, 2

27,2

Подбор теипературы реакции

4,21

23,3

502 води. ДаОН Катамин АБ

4,5

15-20

10,0

Слив г -С2 ДЭЭ

То ае

11,2.23,3

3 23,3

»1!»

27,2

27,2

«и»

35-40

45-50 цианистого

45-50

8,0

9,5 бенвила

4,20

6,77

11 17

18,0

Подбор

502 води. Neolt соотноаения катализатора и

27 !2

Катании АБ

4 23,3

l0i0

6,77

9,5

18,0

Слив

Д "Cl ДЭЭ

То ае

5 233

6 23,3

27,2

27,2 и

45-50

45«50

20,0

30,0

14,22

18,06

9,0

10,0

37,8

48,0

7 23,3

Подбор порядка загрузки реагентов

502 води. НаоН Катании h5 30,0

27,2

45«50

18,21

2,0

48,4

Слив

А-cl дээ

Слив ц.бемз.

8, 233

9 23„3

27,2

27,2

I1»

«I I

45-50

45-50

63,56

66,7

30,0

30,0

2,0

2,0

23,91

25,10 и

45

Составитель И,Бочарова

Техред М,Моргентал Корректор M.Ïåòðo63à

Редактор

Заказ 3520 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Формула изоб ретения

Способ получения 3-фенилпирролидина алкилированием цианистого бензила Рхлордиэтиловым эфиром, восстановлением образовавшегося замещенного нитрила до 5

1-амино-2-фенил-4-этоксибутана с последующей обработкой последнего бромистоводородной кислотой и цикл изацией гидробромида 1-амино-2-фенил-4-бромбутана в щелочной среде, отл ича ю щи йс я тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса, алкилирование цианистого бензила Р-хлордиэтиловым эфиром проводят межфазным катализом в 50%-ном растворе едкого натра в присутствии катализатора — катамина АБ (диметилбензилалкиламмонийхлорид), взятого в количестве

30% от массы бензилцианида.