Способ получения 6-бензилоксизамещенных изопропиловых эфиров @ -карболин-3-карбоновой кислоты

Способ получения 6-бензилоксизамещенных изопропиловых эфиров @ -карболин-3-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: как психофармацевтические средства в медицине. Сущность изобретения: 6-замещенные сложные эфиры /5-карболин-З-карбоновой кислоты общей Формулы I RIСн2осн3 СН2°@лргсоосн(сн3 где RI - Н. СНз. СНзО, Hal или СМ. Реагент 1: 5-(Н1-замещенный оензилокси)-3-(1- изопропиламино-2-метоксиэтил)индол. Реагент 2: глицинанизальдегидизопропиловый эфир. Условия реакции: в среде абс. ДМФА, в атмосфере азота при 95°С с последующим гидролизом 1 н. HCI в среде толуола. Реагент 3: формальдегид. Условия реакции: в среде ксилола при 100°С. 1 п. ф-лы. 2 табл. со с

СО!03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (I9) (!I) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ (21) 4028879/04 (22) 30,01.87 (46) 23,10.92. Бюл. М 39 (31) Р 3609699.7 (32) 20.03.86 (33) (0Е) (71) Шеринг АГ (ОЕ1 (72) Хельмут Бире, Андреас Хут, Дитер Рац, Ральф Шмихен, Дитер Зайдельманн, Вольфганг Кер, Херберт Ханс Шнайдер (DE) Могенс Знгельштофт, Бондо Джон Хансен, Франк Ветьен и Tare Хоноре (DK) (56) Патент США

N 4435403, кл. С 07 D 487/14, 1984, Патент ФРГ

N.. 3322895, кл. С 07 D 487/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-БЕНЗИЛОКСИЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОПРОПИЛОВЫХ

Э Ф ИРО В Р-КАРБОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области химии азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно. к способу получения новых 6-бензолоксизамещенных изопропиловых эфиров Р-карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы 1: ск,оси, Ф-си с®+соосн(сн,), н где Ri — водород, м тил, метокси, галоген или нитрил, которые обладают биологической активностью в отношении центральной нервной системы и могут быть использованы как психофармацевтические средства в медицине. (sI)S С 07 0 471/04//А 61 К 31/44 (57) Использование: как психофармацевтические средства в медицине. Сущность изобретения: 6-замещенные сложные эфиры ,Р-карболин-3-карбоновой кислоты общей

@ромулы 1 1 CH2OCQ го о с) сс)осн(си,, о сна и где йз — Н. СНз. СнзО, Hal unu CN. Реагент

1: 5-(R>-замещенный бензилокси)-3-(1изопропиламино-2-метоксиэтил)индол.

Реагент 2: глицинанизальдегидизопропиловый эфир, Условия реакции: в среде абс.

ДМФА, в атмосфере азота при 95 С с последующим гидролизом 1 н. HCI в среде толуола. Реагент 3: формальдегид. Условия реакции: в среде ксилола при 1000(". 1 и. ф-лы. 2 табл.

Известны сложные этиловые эфиры 3карболин-3-карбоновой кислоты. обладающие психотропной активностью (1, 2).

Однако эти соединения сравнительно легко расщепляются соответствующими ферментами на соответствующие кислоты, которые не имеют или имеют ограниченное средство к бензодиазепиновым рецепторам.

Целью изобретения является создание, на основе известных методов, способа получения новых 6-замещенных сложных эфиров Р --карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы l, обладающих повышенной устойчивостью против эстераз при сохранении биологической активности в отношении центральной нервной системы.

Поставленная цель достигается тем; что соединение общей формулы ll:

1771475 сн,оси, ®-сн о

Н с н где значения Н> указаны выше, подвергают взаимодействию с соединением общей форСООСНСН ъ к сн, н .!

/ где Rz — 4-метаксизамещенный ароматический углеводород, полученный имин гидролизуют до амина общей формулы IV: сн,оси

СООСН(аЯ2

11 ЮИ . Н где значения К1 указаны выше, который зачем йодвергают циклизации с формальдегидом, и:полученное производное 1,2,3,4тетрагидро-9Н-пиридо (3,4-в)индола дегидрируют с получением соединения общей формулы .I, в котором, при желании, удаляют бензильную группу в условиях восстановления с последующей этерйфика.циеи свободной гйдроксильной: группы соединением общей формулы Ч:

Я-сн,е1

Я1 где значения R1указаны выше, и выделением целевого продукта в свободном виде.

Изобретение иллюстрируется следую- щими примерами, . Пример 1. А) 6 г (43,5 ммол) мелкопорошкового карбоната калия перемешивают.в 25 мл абсолютного диметилформамида при 95 С в атмосфере азота ,10 мин, Эатем в горячем состоянии добав-. ляют 10 r (29,6 ммоль) 5-бензилокси-3-(1иэопропиламино-2-метоксиэтил)-индола и перемешивают- приблизительно 10- минут при 95 С до его растворения. После этого . добавляют также при 95ОС по каплям раствор 34,5 ммоль глицинанизальдегидизопропиловага эфира в 25 мл диметилфор-. мамида в течение 30 мин. Раствор перемешивают до тех пор, пока в тонкослоййой хроматограмме не обнаруживают больше исходного индола. После охлаждения отсасывают на нутче от. карбаната калия и промывают толуолом. После добавки

100 мл толуола добавляют 200 мл 1 н, соляной кислоты и перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Фазу толуола отде5 ляют и водную кислую фазу экстрагируют путем встрахивания с 100 мл толуола. Органическую фазу выбрасывают. Кислую фазу охлаждают до 5 С, смешивают с 100 мл толуола и устанавливают величину рН от 10 до

10. 12 при помощи 4 и натрового щелока. После встряхиванйя еще раз экстрагируют. посредством 100. мл толуола и соединенную органическую фазу промывают 50 мл воды, сушат., фильтруют и сгущают.

15 . Получают 70% сложнorp изапропилового эфира 2-амийо-3-(5-бензилоксиндол-3ил)-4-метокси-масляной кислоты как масло.

В) 3;8 гсложного изопропилового эфира

2-амина-3-(5-бей зил окси ндол-3-ил)-4-мето20 кси-масляной кислоты (10 млмоль) растворяют в 80 мл ксилола и добавляют по каплям в . подогретую в течение 45 мин до 100 С суспейзию 360 мг парафармальдегида в 60 мл ксйлола. Затем смесь нагревают 2 часа на

25 вадоатделителе да флегмы, После сгущения остаток хроматографируют на силикагеле с хлористым метиленам: ацетоном = 1:1 в качестве растворителя, Получают 2,5 г слож. ного изопропиловаго эфира 6-бензилокси30 4-метоксиметил-1,2;3,4-тетрагидро-Р -карболин-. З.-карбановой кислоты (выход 65% как масло); или суспензию 2,56 r параформальдегида в 8 мл воды и 0;8 мл концентрированной соляной кислоты кипятят при

35 80 С 1 ч. 1 IO прозрачного после этого раствора а прибавляют па каплям после охлаждейия да комнатной температуры в раствор

3,8 г.(10 ммол) сложного изопропилового эфира 2-амина-3-(5-бензилоксиндол-3-ил)40 4-метоксимасляной кислоты в 500 мл воды и

10 мл концентрированной соляной кислоты (рН. = 3).. Через 1/2 ч перемешивания через тонкослойную хроматографию оценивают, сколько аминосоединения еще имеется со45 ответственно добавляют раствор формальдегида; После этого перемешивают еще 1 . час и потом дважды экстрагируют, путем встрахивания.с 50 мл толуола. Органическую фазу выбрасывают.. Водную фазу по50 сле добавки 100 мо толуола устанавливают при помощи 27%-йога натрового щелока да величины рН 5,3; После встряхивания еще дважды экстрагируют 50:.мл толуола, эти

3 органические фазы соединяют, сушат

55 над сульфатам:натрия, фильтруют и сгущают, Получают 3,3 г (85%) сложного изопропилового эфйра 6-бензилокси-4-метоксиметил-1;2,3,4-тетрагидро-,В -карбалин-3карбоновай кислоты как: масло.

1771475 тил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл изопропанола, смешивают с 500 мг (3,6 ммол) безводного, измельченного в порошок карбоната калия и перемешивают в атмосфере аргона 10 мин.

Затем добавляют 0,25 мл (1,99 ммол) 2-хлорбенэилхлорида и нагревают смесь 2 часа при флегме. После отсасывания на нутче от карбоната калия сгущают фильтрат и отделяют на силикагеле с хлористым метиленом

: ацетоном - 3:1 в качестве растворителя.

Получают 172 мг сложного изопропилового эфира: 6-(2-хлор-бензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 135-141 С, Аналогичным образом получают:

Сложный изопропиловый эфир 6-(4хлорбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 184 †1 С, 40

С) 3,3 г (8,5 ммоль) сложного изопропилового эфира 6-бензилокси-4-мето кси метил-1,2,3,4-тетра гидро-P-ка рболин-3-карбоновой кислоты растворяют в

150 мл хлористього метилена, смешивают в 5 атмосфере аргона с 3,9 мл триэтиламина и охлаждают до -15 C. В этот раствор непрерывно закапывают при этой температуре раствор 3,2 мл (25,6 ммол) третбутилгипохлорида в 50 мл хлористого метилена. По 10 окончании добавки 10 мин перемешивают, смешивают с 2,6 мл триэтиламина и перемешивают 2 часа при комнатной температуре.

Затем концентрируют наполовину и один раз экстрагируют встряхиванием с разбав- -15 ленным раствором аммиака. Органическую фазу сушат, фильтруют и сгущают.

Остаток хроматографируют над силикагелем с хлористым метиленом: ацетоном=4:1 в качестве растворителя. После перекри- 20 сталлизации из уксусного эфира получают

1,1 r (выход 35 Д) сложного иэопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил- Pкарболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 150-151 С, 25

Пример 2. А) 7 г (18 м моль) сложного изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил- P карболин-3-карбоновой кислоты гидрируют в 600 мл этанола с 7 г палладия/угля (10 ) и с водородом 8,5 часа 30 при комнатной температуре и при нормальном давлении. После отфильтровывания от катализатора концентрируют. Получают

4,8 г (выход 90 ) сложного изопропилового эфира 6-гидрокси-4-метоксиметил- Р -кар- 35 болин-3-карбоновой кислоты, которые без дальнейшей очистки превращают дальше.

В) 500 мг (1,6 ммоль} сложного изопропилового эфира 6-гидрокси-4-метоксимеСложный изопропиловый эфир 6-(3хлорбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 180 — 183 С.

Сложный изопропиловый эфир 6-(3фторбенэилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 168-170 С.

Изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3карбоновой кислоты. Т. пл. 160 — 163 С, Изопропиловый эфир 6-(4-цианобензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты. T. пл, 218 — 222 С.

Изопропиловый эфир 6-(4-бромбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 180-190 С, Изопропиловый эфир 6-(3-цианобензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 194-200 С.

Изопропиловый эфир 6-(2-цианобензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 168 — 172 С, Изопропиловый эфир 6-(2-бромбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 148 — 151 C.

Сложный иэопропиловый эфир 6-(4фторбензилокси)-4-метоксиметил- Р --карболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 160-163 С.

Сложный изопропиловый эфир 6-(2,4дихлорбензилокси)-4-метоксиметил- Pкарболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 156 †1 С.

Сложный иэопропиловый эфир 6-(4-метилбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты.

Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метилбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты.

Сложный изопропиловый эфир 6-(2-метилбензилокси)-4-метоксиметил- Р -карболин-3-карбоновой кислоты.

Циклогексиловый эфир 6-бензилокси-4метоксиметип-P-êàðáîïèíêàðáîíoâoé кислоты, т. пл. 177 С.

2-Бутиловый эфир 6-(3-фторбензилокси)-4-метоксиметил-P -êàðáîëин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 145 С.

Неопентиловый эфир 6-бензилокси-4метоксиметил- Р -карболин-3-карбонавой кислоты, т. пл, 192 С.

Изобутиловый эфир 6-бензилокси-4-метоксиметил- Р-карболин-3-карбоновой кислоты, т. л, 157 — 161 С.

Испытание in vivo проводятся следующим образом:

Группам мышей инъецируют испытуемое вещество в различных дозировках и как

1771475 правило интраперитонально. Через 15 мин интравенозно дают Н-флунитразепам. Чез реэ 20 мин мышей умерщляют, удаляют переднюю часть мозга и измеряют подсчетом сцинциляций связанную на мембране мозга специфическую радиоактивность. Е05о —. значение определяют по кривой доза/активность. Камин-тест и ро водился по методу

P0lssler yr.et.al. Med, ехр. 3, 1960, стр. 8184.

Группам из восьми молодых самок мышей вида NMR I (25-30 см) на дозу вводят i.p. за 30 минут перед испытанием. Во время теста всякий раз одну мышь помещают в снабженную желобками (пазами) плаксигласовую трубку диаметром 3 см и длиной

30 см и осторожно подталкивают ее сзади палочкой, обернутой ватой, причем трубку в это время поворачивают вертикально к плоскости стола. Таким образом мышь оказывается головой вниз на дне трубки.

Если мышь не добирается до верха трубки эа 60 секунд, ее считают атаксичной. Вводят около шести доэ с дозами и выше, и ниже значения ED .

Значение ED соответствует дозе, вызывающей атаксию у 50$ мышей, рассчитанной по аналитической программе

EDVFP Ф189 фирмы Шеринг АГ.

Известные изопропиловые эфиры Ркарболин-3-карбоновой кислоты по сравнению с соединениями в соответствии с изобретением обладают значительно худшей способностью связывания с бензодиазепиновым рецептором.

Тест расп ространения проводят следующим образом.

0,5 мл суспензии необработанных не. жидких полей мозга крыс инкубируют. в 25 мм

КН2Р04, рН = 7,1/5-10 мг ткани/проба/ при

0 С с Н-флунитразепамом(удельная активность 87 Ci (ммол, 1 нм). После инкубации фильтруют суспензию через стеклянный фильтр. остаток дважды промывают холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность сцинцилятором.

Опыт затем повторяют, однако таким образом, что перед добавлением радиоактивномеченного бензодиазепина добавляют определенное количество или избыточное количество соединения, проникающую способность которого определяют.

На основе полученных значений рассчитывают значение УСво.

Далее, целевые продукты устойчивы по отношению к эстеразе.

Увеличенную длительность измеряют следующим образом.

Испытуемое вещество (1 мг/50 мл этанола) добавляют до рН 7,3 с помощью фосфатного буфера. Krebs-Непзбе Ringer и соединяют с 750 мл печеночного гомогената при комнатной температуре и перемешивают. 250 мл этой смеси отбирают для опреде5 ления нулевого значения и смесь инкубируют при 37 С при длительном перемешивании на водяной бане.

Аликвотные части к 250 мл отбирают . через 30, 60, 90 и 120 минут, экстрагируют 3

10 мл диэтилового эфира после пятиминутного встряхивания, затем центрифугируют10 минут при охлаждении, замораживают. декантируют эфир и сушат в токе сухого азота, Остаток растворяют в 200 мл эфира и рас15 твор анализируют хроматографически.

Применяемую печень получают препарацией Haemangloma, которую сразу охлаждают до -90 С. Части замороженных .печеночных тканей оттаивают и гомогенизи20 руют в 4 частях 0,25 молярного раствора сахарозы в смесителе Rotter-Elvehjem. Гомогенизат фильтруют через ткань и разбавляют таким же раствором сахарозы 1:10 (вес

: объем). Аликвотные части раствора хранят

25 прй-18 С.

Результаты этого испытания приведены в таблице, причем количество испытуемого вещества указано в g нулевого значения, которое (количество) не разрушено расщеп30 ляющим энзимам печени.

Таким образом. предложенный способ позволяет получать новые 6-бензилоксизамещенные изопропиловые эфиры P карболил-3-карбоновой кислоты общей формулы

35 I, обладающие ценными фармакологическими свойствами..

Формула изобретения

Способ получения 6-бензилоксизаме40 щенных изопропиловых эфиров р -карболин-3-карбоновой кислоты обшей формулы!

% 2 ОС143

©.CH 0 p p C00CH(CH>)>

H где Я1 — водород, метил, метокси, галоген или нитрил, отл и ча ю щийся тем, что соединение

50 общей формулы И: (-H2OCH

Я

©-сн а, ын

55 1 А

К С где R> имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

1771475

10 сн,оси, О Н Ю2

ОСН3

R1 СН, © Щ о ",- ЖснЯ, о о

Таблица 1

Таблица 2 сооснсн

СК2 - Снъ

Н !

R где Rg — 4-метоксизамещенный ароматический углеводород, полученный имин гидролиэуютдо амина общей формулы N где R> имеет указанные значения, который затем подвергают циклизации с формальдегидом и полученное производное 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-пиридо-(3,4-в индола дегидрируют с получением соединения

5 общей формулы 1, в котором, при желании, удаляют бензильную группу в условиях восстановления с последующей зтерификацией свободной гидроксильной группы соединением общей формулы V

15 где Rq имеет укаэанные значения, и выделением целевого продукта в свободном виде.