Способ получения производных нитрометана или их солей щелочных металлов

Способ получения производных нитрометана или их солей щелочных металлов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт - производные нитрометана формулы I QS02CH2N02, где Q - фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями , выбранными из группы: водород, галоген, окси-, амино-, Сг-Се-злкиламино-, Сг Сб-диалкиламино-, Ci-Ce-алканоиламино-, Ci-Сб-злкил-, фтор-С1-С4-алкил-, Ci- Сб-алкокси,фтор-С1 С4-алкокск , окси-Ст-Се-алкил-, Ci-Ce-диалкилсульфамоил-, Ci-Сб-алкилендиокси-, феноксиили бензилгруппа, или Q-замещенный 4 галогенами или 5 Ci-Сб-алкилами фенил, или Q- фенантрил,заисключением Q-незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4- бром-, 4-метилили 4-ацетамидофенил, которые проявляют свойства ингибитора активности альдозоредуктазы. Реагент 1: тиоэфир формулы II: QSCH2NOa. Реагент 2: окислитель. Условия: в растворителе или разбавителе. 1 табл. 1Л С

СО ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

llO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4742476/04 (62) 4356988/04 (22) 21.11.89 (46) 30.10.92. Бюл. N 40 (23) 09,12.88 (31) 88081179 (32) 07,04.88 (33) GB (71) Империал Кемикал Индастриз, ПЛС (6В) (72) Стивен Пол Браун, Энтони Лорен Купер, Джетро Лоренс Лонгрид>к, Джеффри

Джеймс Моррис и Джон Престон (GB) (56) Вейганд-Хильгетаг "Методы эксперимента в органической химии", изд. Химия, М, 1968, с, 611-613.

Kelly et al. —",Л. Hetегоcyclic Chemistry", 1977, 14, 1415 — 1416. (543 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОМЕТАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных нитрометана или их солей шелочных металлов, которые могут быть использованы для лечения некоторых периферических осложнений диабета

M галактоземии.

В литературе описано получение сульфонов окислением простых тиофиров.

В литературе описаны близкие по структуре к описываемым соединениям из класса производных нитрометана, например фенил-, 4-фторфенил-, 4-хлорфенил-, 4-метилфенил- или 4-ацетамидофенилсульфонилнитрометан.

Однако в литературе отсутствуют сведения о том, что известные соединения проявляют свойства ингибитора активности ал ьдозо редукта зы.

„,. Ж„„ 1773262 А 3 (я)з С 07 С 317/14//А 61 К 31/10

2 (57) Сущность изобретения; продукт — производные нитрометана формулы I

QSO2CH2N0z, где Q — фенил или нафтил, который может быть замещен 1 — 3 заместителями, выбранными из группы: водород, галоген, окси-, амино-, Ct — Св-алкиламино-, Cl — Св-диалкиламино-, С1 — Св-алканоиламино-, C> — Сг-алкил-, фтор-С1-С4-алкил-, С1—

С6-аЛ КОкСи, фтОр-С1 — С4-аЛКОкСи, окси-С1-Cg-an кил-, C> — Св-диалкилсульфамоил-, С1 — Са-алкилендиокси-, фенокси- или бензилгруппэ, или Q-замещенный 4 галогенами или 5 C> — Cr-алкилами фенил, или Qфенантрил, за исключением

Q-незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4бром-, 4-метил- или 4-ацетамидофенил, которые проявляют свойства ингибитора активности альдозоредуктазы. Реагент 1: тиозфир формулы II: QSCHzN0z. Реагент 2: окислитель, Условия: в растворителе или разбавителе. 1 табл.

Целью изобретения является разработка способа получения основанного на известной, вышеописанной реакции, новых производных нитрометана, которые бы обладали свойствами ингибитора активности альдозоредуктазы, Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных нитрометана общей формулы I

0-502С НрЛ 02 где Q — фенил или нафтил, который может быть замещен 1 — 3 заместителями, выбранными из группы; водород, галоген, окси-, амино-, C> — Ce-алкиламино-, С1 — Cs-диалкиламино-, C>-Сг;алканоил- амино-, Cl — Cg-алкил, фтор-С1-C4"àëкил-, C) Сб-алкокси-, фтор-С1 — С4-агкокси-, окси-С1-Св-алкил-, C>-Cc-диалкилсульфамоил-, С1 — Св-ал килендиокси-, фенокси- или бензилгруппа, или 01773262 замещенный 4 галогенами или 5 С вЂ” С -ал-. килами фенил, или 0-фенантрил, за исключением Q — незамещенный фенил. 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-метил- или 4-ацетамидофенил, или их солей щелочных металлов, заключающимся в окислении соответствующего тиоэфира в присутствии растворителя или разбавителя с последующим, в случае необходимости переводом одних групп в другие известными методами, и выделением целевого йродукта в свободном виде или в виде соли щелочного металла.

Изобретение иллюстрируется следую щими примерами, в которых упаривание во всех случаях осуществляется в роторном испарителе под вакуумом; все операции осуществляют при комнатной температуре, т.е, при 18-26 С; степень очистки химических продуктов оценивается с помощью ядерномагнитного резонанса, тонкослойной хроматографии и/или микроаналитических методов; "м лоль" выражает миллиглолекулярные эквиваленты; петролейный эфир с температурой кипения 60 — 80 С обозначается как "петрол 60-80"; выход продуктов указан лишь в порядке иллюстрации и не обязательно соответствует максимально возможному выходу при использовании данной процедуры; жидкостная хроматография при умеренном давлении /ЖХУД/ осуществлялась с использованием двуокиси кремния.

Пример 1, Раствор пероксимоносульфата калия /товарный знак "Охопе"/

/38,7 г, 63 ммоль/ в воде /100 мл/ однократно добавляют в раствор (4-t-бутилфенилт о/нитрометана /А/ /4,76 г, 21,9 ммоль/ в метаноле /90 мл/ при энергичном перемешивании. При этом образуется осадок крегпоаого цвета. Перемешивание продолжают в течение ночи. Затем добавляют 200 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, подсуШИВдют /MgS04/ и yïаpèaa!Îò растворитель. Твердый остаток желтого цвета перекристаллизовывают из циклогексана, получая /4-t-бутилфенилсульфонил/нитрометан в аиде бесцветного твердого вещеста /3,34 r/ с точкой плавления 90-91 С. Содержание С поданньил микроанализа составляло 51,4, содержание Н

5,9. а содержзние Й 5,40/, при их теоретическом содержании в С11Н>sNO

-Исходный продукт /А/ получают следующим образом.

Хлорацетат натрия /6,29 г, 54 ммоль/ отдельными порциями добавляют в раствор

4-t-бутилбензолтиола /9,0 r, 54 ммоль/ в

ЗОД-ном водном растворе гидроокиси надвуокиси кремния, элюируют смесью этилацетата с гексаном /3;20/ и получают /4-t-буTèëôåнилтио/нитрометан. /А/ в виде

50 оран>кеного цвета масла /4,76 r/ со спектром /200 МГц, бг, DMSO/:1,27 /S, 9Н/, 6,02

/S, 2Н/, 7,42/S, 4H/, Пример ы 2 — 4. С помощью процедуры, 55 описанной в примере 1, но используя в качестве исходного соединения соответствующий тиоэфир, получают следующие соединения, Пример 2. /3-метоксифенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества трия /10,8 мл, 81 ммоль/ при 80 С и непрерывном помешивании. После добавления всего количества бутилбензолтиола помешивание при 80 С продолжают на протяже5 нии еще 2 ч, причем образуется густой белый осадок, Реакционную смесь выливают в воду /200 мл/ и подкисляют до рН 2 М соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом. Затем обединенные экстрак10 ты экстрагируют 10%-ным водным раствором углекислого калия, Водные экстракты подкисляют до рН 2 добавлением 2 M соляной кислоты и повторно экстрагируют этилацетатом. Вновь объединенные экстракты

15 высушивают(М9ЯОф а растворитель упаривают до получения -2-/4-t-бутилфенилтио/ уксусной кислоты /Б/ в виде масла светложелтого цвета /9,07 г/ с приемлемыми, по данным ЯМР— спектроскопии, свойствами.

20 1,6 M раствор бутиллития в гексане

/51,25 мл, 82 ммоль/ по каплям, при непрерывном перемешивании добавляют в раствор Б /9,07 г, 40,5 ммоль/ в безводном тетрагидрофуране /150 мл/ при /-40 C/ в

25 атмосфере аргона. После добавления всего количества бутиллития смесь перемешивают еще 1 ч йри /-5 С/. После этого в нее добавляют rro каплям . пропилнитрат

/12,92 r, 123 ммол ь/ и снова перемешивают

30 на протяжении 2 ч, поддерживая температуру ниже 0 С, Смесь, содер>кащую двулитиевую соль

2-/4-t-бутилфенилтио/-2-нитроуксусной кислоты, подкисля1от затем до рН 2 добав35 лением" М соляной кислоты и оставляют на

30 мин при комнатной температуре, после чего прекращается образование двуокиси углерода в результате -декарбоксилирования 2-/4-t-бутилфенилтио/-2-нитроуксус40 ной кислоты. После этого добавляют воду

/300 мл/ и экстрагируют смесь этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно отмывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым рас45 твором, а затем высушивают /М9ЯОл/ и упаривают растворитель, Остаточное масло очищают посредством хроматографии на

1773262

6 с температурой плавления 57-58 С, очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /1;10/.

Содержание в нем С по данным микроанализа 42,1, содержание Н 4, а содержание N

5,95% при их требуемом содержании в

CaHgNOsS соответственно 41,6, 3,9 и 6,1% при использовании в качестве исходного продукта /3-метоксифенилтио/ нитрометана, с выходом 77%. Последнее соединение в свою очередь выделяют в виде маСла, дающего при ЯМР-спектроскопии удовлетворительные результаты (90 МГц, СОС!з):3,79

/S, ЗН/, 5,41 /S, 2Н/, 6,74 — 7,34 /м, 4 ароматические Н/, после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетат/гексан / i:5/, Пример 3. (3-трифторметилфенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 96 — 97 С.

Результаты микроанализа: С 36,1, Н 2,3, N

4,9% при требуемом содержании в

СвН6Рзй045 соответственно 35,7, 2,2 и

5.2%, очистка сублимацией, выход 42% при использовании в качестве исходного продукта /3-трифтормвтилфенилтио/нитрометана, в свою очередь выделяемого в виде: масла с удовлетворительными характеристиками при ЯМ Р-с пектрометрии /200 М Гц, СОС(з/, 5 49 /S, 2Н/, 7,46-7.83 /м. 4 ароматические Н/, после очистки с помощью

ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /7:3/, Пример 4. /2-нафтилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 106-107 С. Результаты микроанализа: С 52,9, Н 3,5, N 5,5% при требуемом содержании в C»HgNS04 соответственно 52,6, 3,6 и 5,6%, очистка посредством ЖХУД в смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1;10, выход 14% при использовании в качестве исходного продукта /2нафтилтио/-нитрометана, в свою очередь выделяемого в виде масла после очистки с помощью ЖХУД при использовании смеси этилацетата с гексаном /1:5/.

Исходные тиоэфиры получают, как опи-. сано в примере 1, т.е, нитрификацией тиоуксусной кислоты с последующим декарбоксилированием нитроуксусной кислоты, катализируемым в кислой среде. Тиоуксусные кислоты в свою очередь, получали с помощью процедуры, описанной в примере 1, т.е. посредством реакции соответствующего тиола с хлороацетатом натрия и гидроокисью натрия. Оценка свойств исходных продуктов обычно не проводится, Пример 5. Раствор перманганата калия /1,68 г, 10,6 ммоль/ в воде /56 мл/ одномоментно добавляют к раствору /2,4,515

30

35 Пример ы 6 — 7. С помощью процедуры, описанной в примере 4 /за единственным

50 нил/нитрометан в виде твердого вещества

55 с температурой плавления 70-71 С после

10

45 трихлорфенилтио/нитрометана/ 2,45 г. 9 ммоль/ в уксусной кислоте /50 мл/ при

20 С, Смесь охлаждают на ледяной бане.

Затем ее перемешивают в течение 10 мин, разбавляют водой /100 мл/, обесцвечивают добавлением раствора сульфита натрия и экстрагируют этилацетатом /дважды по

75 мл/. Экстракты объединяют, высушивают /MgSOp/ и упаривают. Остаток мелко истирают в гексане, а полученную твердую фракцию отделяют фильтрованием, Затем с помощью ЖХУД производят ее очистку, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном /1:5/. Таким образом получают

/2,4,5-трихлорфенилсульфонил/нитрометан в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 122 — 123 С /0,8 r/.

Результаты микроанализа: С 28,0,Н 1,4, N

4,9% при требуемом содержании их в

CzHqClgNO

4,6%.

Исходный тиоэфир получают в форме масла с ЯМР спектром /200 МГц, СОС!з/:7,63 /S, 1Н/, 7,53 /S, 1Н/, 5,43 /S, 2Н/ после очистки с помощью ЖХУД в смеси этилацетата с гексаном /1:5/. В качестве исходного продукта использовали 2,-1,5трихлорфенилтиоуксусную кислоту, которую в свою очередь получают в виде твердого вещества с температурой плавления 111 — 112 С после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном, исходя из

2,4,5-трихлоробензолтиола, с помощью методики, описанной в примере 1. исключением, состоящим в том, что окисление проводят при- 50 С в течение 3 ч), получены следующие соединения

Пример 6. (4-(4-хлорфенил)фенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 175 — 176 С

/после растирания в гексане/, выход 84% при использовании в качестве исходного продукта 4-((4-хлорфенил)фенилтио)нитрометана, который в свою очередь получают в виде твердого вещества с удовлетворительными характеристиками по данным микроанализа и ЯМР-спектроскопии /200 МГц, СОС!з/:5,49 /б, 2Н/, 7,38 — 7,63 /м, 8Н/ после очистки с помощью ЖХУД в смеси этилацетата и гексана /7:3/.

Пример 7. /2,6-диметилфенилсульфоочистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном / I:10/.

Выход 44% при использовании в качестве исходного продукта /2,6-диметилфенилтио/нитрометана, который в свою очередь

1773262 получают в виде масла с удовлетворитель- твором. После этого остаток подсушивают ными характеристиками по данным ЯМР- /MgS0,>соответственно43,6,4,1и5,7 . без дополнительной оценки их свойств. Тиоэфир /А/ получают в виде масла с

Пример 8. Свежеприготовленный удовлетворительными характеристиками раствор перманганата калия в воде 15 ЯМР-спектра /200 МГц, СЭС1з/:2,33 /$, /58,67мл 3-/-ного раствора, 11,14 ммоль/ ЗН/,2,42/$,3H/,5,37/S,2Н/,7,26/$,1H/, одномоментно добавляют в раствор /4- 7,35/S, 1Н/. исходя из 4-хлор-2,5-диметилхлор-2,5-диметилфенилсульфинил/нитром- бензолтио/уксусной кислоты, которую в етана /2,0 r, 9,28 ммоль/ в уксусной кислоте свою очередь получают из 4-хлор-2,5-диме/75 мл/ при непрерывном перемешивании. 20 тилбензолтиола, В обоих случаях используЗатем перемешивание продол>кают еще 3 ч ют процедуры, аналогичные описанным в при 50 С, после чего смесь охлажцают до примере 1, комнатной температуры, Для частичного Пример 9. (4-ацетамидофенилсульфообесцвечивания реакционной смеси к ней нил/нитрометан) 10 г, 38 8 ммоль/ однопо каплям добавляют концентрированный 25 моментно добавляют в кипящую смесь раствор сульфйта натрия, после чего смесь концентрированной соляной кислоты /20 выливают в воду /350 мл/ и трижды экстра- мл/, воды /160 мл/ и этанола /40 мл/, Смесь гируют эфиром. Объединенные экстракты перемешивают в условиях обратного тока отмывают солевым раствором и подсушива- до получения прозрачного раствора /приют /MgSO,>

/2 г/. Последнее очищают с помощью смесь выливают в избыточное количество

ЖХУД, производя элюирование дихлорме- охла>кденногодо точки замерзания воды натаном; что приводит к твердому /4-хлор-2,5- сыщенного раствора бикарбоната натрия, а диметилфенилсульфонил/нитрометану с 35 затем экстрагируют этилацетатом, Объедиточкой плавления 113-114 С /1,47 г; выход ненные экстракты отмывают солевым рас60 /, после растирания в порошок в гекса- твором, высушивают /MgS0и>C1N0

Исходный продукт получают следую- микроанализа содер>кание в нем С составц1им образом.. ляет 39,2, содержание Н 3 8, а содержание

Раствор пероксимоносульфата калия 45 N 12,9, Требуемое содержание их в

/торговый знак "Охопе", 29,7 r 48,3 ммоль/ C>HsN20

Перемешивание смеси продолжают на про- 55 с температурой плавления 68 — 69 С. очитя>кении еще 16 ч, после чего ее,разбавляют щенного посредством ЖХУД с использоваводой /500 мл/. Разбавленную смесь экс- нием смеси этилацетата с гексаном /1:10/. трагируют этилацетатом. Обьдиненные экс- Результаты микроанализа: С 38,5, Н 2,76, N тракты отмывают водой /до получения 6,39 .ТребуемоесодержаниевС7Н6РКО Я . нейтральных смывов/, а затем солевым рас- соответственно 38,36, 2,8 и 6,2 . Выход

1773262

12% прииспользованиивкачествеисходно- Продуктом реакции является /4-(N-метилаго соединения /3-фторафенилтио/нитроме- минофенилсульфонил)/нитрометан — твертана, выделяемого в свою очередь в виде дое вещество с температурой плавления масла с удовлетворительными характери-. после перекристаллизэции йз смеси этиластиками ЯМР-спектра /200 МГц, 5 цетата с гексаном /1:4/ 123-124 С, РезульiDClz/:5,48/$,2Н/,7,0-7,43/M,4аромати- таты микроанализа: С 41,8; Н 4,2; N 11,8%, ческие Н/ после очистки посредством Требуемое содержание в СвНюйь04$ соотЖХУД с использованием смеси этилацетата ветственно 41,7, 4,35 и 12,1%. В ыход тверс гексаном в соотношении 1:10, дого продукта 27%, 0,43 r, Пример 11, (2-хлор-3-метилфенил- 10 Пример 14. Борогидрид натрия сульфонил)нитрометан в виде твердого ве- (0,76 г, 20 ммоль) отдельными порциями дощества с температурой плавления 95-97 С, бавпяют к раствору /4-аминофенилсульфоочищенногопосредствомЖХУДсиспользо- нил/нитрометана /1,08 г, 5 ммоль/ в вэнием смеси этилацетата с гексаной уксусной кислоте/20мм/. Послепрекраще/1;10/. Результаты микроанализа: С 38; Н 15 ния интенсивного вскипания смеси ее на-

3;2; N 5,1%. Требуемое содержание в гревают до 60 С и оставляют на 16 ч. Затем

СвН8С!М041/4 Н20 соответственно 37,8; 3,4 растворитепь удаляют упариванием, Ерии 5,5%. Выход 25% при использовании в сталлический остаток очищают с помощью качестве исходного соединения /2-хлор-3- ЖХУД, используя для элюции смесь этипа. метипфенилтио/нитрометана, выделяемого 20 цетата с гексаном /3:10/, Образующееся в свою очередь в виде масла с удовлетвори- масло растирают в гексане и конечный твертельными характеристиками ЯМР-спектра дый продукт собирают фильтрованием, В после очистки посредством ЖХУД с исполь- результате получают (4-{N, N-диэтиламинозованием смеси этилацетата с гексаном в фенипсульфонил))нитрометан /0,37г/стемсоотношении 1:10, 25 пературой плавления 102 — 103 С. . П р и ме р 12, (4-(N, N-дипропилсульфа- Результаты микроанализа: С 48,7; Н 5,9; N

: . моил}фенилсульфонил)нитрометан в виде 10,2%. Требуемое содержание в твердого вещества с температурой плавле- C»H>oNzOgHzoN28oS2 соответственно 42,9; моментно добавляют в раствор /4-окси5,5 и 7,7%. Выход 51% при использовании фенилтио/ нитрометана /А/ /850 мг, в качестве исходного соединения (4-(N, N- 35 4,58 ммоль/ в 1.2-диметоксиэтане /25 мл/ дипропилсульфэмоил) фенилтио)нитроме- при непрерывном помешиваййи, Смесь остана, выделяемого в свою очередь в виде тавляютнаночь,затемдобавляютвнееводу твердого вещества с удовлетворительными /400 мл/ и экстрагируют этилацетатом. Обьхарактеристиками ЯМР-спектра /200 МГц. единенные экстракты промывают солевым бв DMSO; 0,7 — 0.9 /t, 6Н/. 1,35-1,6 /м. 6Н/, 40 раствором, высушивают /MgSOpf и упари2,95-3,1 /t, 4Н/, 6,25 IS, 2HI, 7,6-7,8 /м, 4 вают растворитель. Остаточное твердое веароматические Н/ после очистки посредст- щество перекристаллизовывэют иэ вом ЖХУД с использованием смеси этила- хлороформа, получая /4-оксифенилсульфоцетата с гексаном в соотношении 1. 10, нил/нитрометан в виде твердого вещества

Пример 13. (4-формамидофенилсуль- 45 белого цвета с температурой плавления 93— фонип/нитрометан) 1,7 г, 7 ммоль/ суспен- 95 С /373 мг/. Результаты микроанализа: С дируют в сухом тетрагидрофуране /5 мл/ 38,7; H 3,2; N 6,2% при требуемом содержапри ООС в атмосфере аргона. Боранметил нии в С7Н7М0 338,7,3,2 и 6,45% соотаетстсульфидный комплекс (1,75 мл, 17,5 ммоль) венно для С, Н и N. добавляют по каплям в течение 30 мин. Ре- 50 Исходный продукт /А/ получают следуакционную смесь оставляют для нагревания ющим образом. до комнатной температуры. Смесь аккурат- Раствор /4-оксифенилтио/ уксусной

Но подкиспяют 2 М соляной кислотой и кислоты /0,5 г, 2,72 ммоль/ в безводном трижды экстрагируют эфиром. Обьединен- тетрэгидрофуране, /20 мл/ по каплям; при ные экстракты отмывают солевым раство- 55 непрерывном помешивании добавляют в ром, высушивают(MgSOp) и упэривают для 1,6 M раствор бутипового лития в гексане удаления растворителя, Полученное таким /5,35 мп, 8,56 моль/ и безводном тетрэгидобразом твердое вещество желтого цвета рофуране /20 мл/ при температуре от /-40/ очищают с помощью ЖХУД. используя для до /-45ОС/ в атмосфере аргона. После того, элюции смесь этилацетата с гексаном /1:1/. как добавление окончено, смесь перемеши1773262 вэют еще 1 ч при /-40 С/. Смесь оставляют для нагревания да 0 С, после чего снова охлаждают до -40 . Отдельными порциями добавляют в нее изоамилнитрат /1,08 г, 8,12 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают и оставляют на ночь для нагревания до комнатной температуры. Смесь подкисляют до рН добавлением 1 6 M соляной кислоты и перемешивают 1 ч, Затем добавляют воду /250 мл/ и экстрэгируют смесь этилацетатом, Объединенные экстракты фильтруют через фазоспецифичную фильтровальну>о бумагу и упаривают для удаления растворителя.

После этого остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя для элюции смесь метанола с дихлорметаном

/1:100/, В результате получают /4-оксифенилтио/нитрометан /А/ в виде кристэллизующегося масла /61 мг/ с ЛМР-спектром

/200 Мгц, СОС!з/;5,35 /S, 2Н/ 6,8 /м, 2 ароматические, Н/. 7,42 /м, 2 ароматические Н/.

Пример 16. С помощью методики, описанной в примере 1, получают /3,4-ме- тилендиоксифенилсульфонил/нитраметан в виде твердого вещества с температурой плавления 131-132 С /после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси .этэлацетата с гексаном в соотношении

I:10/. Результаты микроанапиза: С 39,2; Н

2,9; N 5.7%, Требуемое содержание в

CQH NO6S соответственно 39,2, 2,9 и 5,7%.

Выход 3,6% при исг>опьзовании в качестве исходного соединения /3,4-метилендиоксифенилтио/ нитрометана /А/, который в сьаю очередь выделяют в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЛМРспектра /200 МГц, СЭС1з/:6,2-7,1 /м, ЗН/, 6,0 /$, 2Н/, 5,35 /S, 2Н/ /после очистки с помощью >l(XYP с использованием смеси этилацетат/гексан, 1;20/, Исходный тиоэфир /А/ в свою очередь получают с помощью процедуры, описанной в примере 1, из 3,4-метилендиоксифениптиоуксусной кислоты. Последнюю получают следу>ащим образом.

Тиоцианат свинца /45 г, 139 ммаль/ отдельными порциями добавляют в непрерывно перемешиваемый раствор хлора

/20,3 r 290 ммопь/ в безводной уксусной кислоте /600 мл/ в атмосфере аргона.

Смесь перемешива>от на протяжении еще

15 мин. Затем одномоментно добавляют в нее . 1,2-метилендиоксибензол

/35 г, 286 ммоль/. Смесь перемешивают 1 ч, а потом фильтруют, Фильтрат добавля>от к ледяной воде /3,5 л/. Твердый осадок собирают фильтрованием, разводят в этилацетате и высушива>от /MgS04/. Затем растворитель упаривают до получения 3,4метилендиоксифенил-тиацианата в виде масла бледно-зеленого цвета /40,3 г, выход

79%/. Масло затвердевает и используется

5 без дополнительной очистки или характеристики его свойств.

Борогидрид натрия /8,4 г, 220 ммоль/ отдельными порциями добавляют в непрерывно перемешивэемый раствор 3,4-диме10 тилендиоксифенил тиоцианата /35,9 r, 200 мл/ в этаноле /1,06 л/ в течение 10 мин в атмосфере аргона. Смесь перемешивают еще 10 мин и на протяжении последующих

10 мин нагревают .в условиях противотока.

15 После этого ее аставпя>от для охлаждения до комнатной температуры. Затем добавляют раствор гидраокиси натрия /13 r/ в этаноле /250 мл/, перемешивая смесь 1 мин, после чего добавляют хлорацетат натрия

20 /23,3 г 200 ммоль/. Перемешивание продолжают на протя>кении последующих 16 ч. Затем смесь подкисляют добавлением 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатам. Объединенные экстракты повторно

25 эастрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт снова подкисляют 2 М соляной кислоты и экстрагируют этила цетатом, Обьединенные экстракты высушивают с М9504, а раство30 ритель удаляют упэриванием, получая 3,4метилендиоксифенилтиоуксусную кислоту в виде бесцветнага твердого вещества с выходом 42% /18 r/. RMP-спектр /200 МГц, СЭС1з/:3,57 /S, 2Н/, 5,98 IS, 2Н/, 6,7 — 7,1

35 /S, 3 ароматические Н/, 9,81 /S, 1Н/.

Пример 17, С помощью методики, описанной в примере 9, с тем исключением, что окисление осуществляется при комнатной температуре в течение 5 мин, папуча1от

40 /3-хлор-2-метилфенилсульфонил/нитраметан в виде твердого вещества с температурой плавления 78-79 С при выходе 19%.

Результаты микроанализа; С 38,5; Н 3,2;

5,3%. Требуемое содержание в C>>HgClN04S

45 соответственно 38,5, 3,2 и 5,6%. В качестве исходного соединения используют /3-хлор2-метилфенилсульфанип/нитрометан, получаемый в свою очередь из

/3-хлор-2-метилфенилтио/нитрометана

50 /А/ с помощь>о методики, описанной в примере 8.

Исходный тиоэфир /А/ получа>от из /3хлор-2-метилфенил/ тиоуксусной кислоты, а последнюю — из 3-хлор-2-метилбензолтиола, В обоих случаях используют методики, описанные в примере 1, Пример 18. С пбмощью процедуры, описанной в примере 1, с тем отличием, что окисление асуществля>от при 60 С 6 ч, а вместо метанола используют 1,2-диметок13

1773262

10

25

45>

50 сиэтан, получают /4-феноксифенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 118-120"С, Результаты микроанализа. С 53,4; Н 3,8; N

4,7%, Требуемое содержание в С зН 1КОцЯ соответственно 53,2, 3,8 и 4,8%. После перекристаллизации из толуола выход составляет 38%, при использовании в качестве исходного соединения — /4-феноксифенилтио/нитрометана /А/, который в свою очередь получают в виде масла с удовлетворительными показателями RMPспектра /200 МГц, СОС!з/:5,38 i 5, 2Н/, 6 93-7,33 м, 9 ароматических H/ после очистки посредством флэш — хроматографии на двуокиси кремния /Merck Kieselgei Art, 9385/ с использованием смеси эфира с гексаном в соотношении 1:4.

Исходный тиоэфир /А/ получают из соответствующей тиоуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере

13. Саму кислоту. получают следующим образом, 4-феноксианилин /30 г, 162 ммоль/ отдельными порциями добавляют к непрерывно перемешиваемому раствору 98%-ной серной кислоты /93 мл/ в воде /480 мл/.

Затем смесь нагревают до 80 С 30 мин, после чего охлаждают до 0-5 С, Потом по каплям добавляют раствор азотистокислого натрия /13,5 г, 196 ммоль/ в воде /60 мл/ и полученную смесь перемешивают на протяжении 45 мин при 0 С. Избыток азотистой кислоты ликвидируют добавлением сульфамовой кислоты. Раствор добавляют к непрерывно перемешиваемой смеси

2-меркаптоуксусной кислоты /14,7 мл, 211 ммоль/, основной углекислой меди /10,8 r, 49 ммоль/ и ацетона /180 мл/ при 0 С, Смесь нагревают до комнатной температуры, Спустя 1 ч добавляют этилацетат

/200 мл/ и путем фильтрования удаляют нерастворимый продукт. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, Обьединенные экстракты повторно экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты подкисляют до рН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором и высушивают /IVlgSO

/Merck Kieselgel, Art, 9385 с использованием для элюирования смеси этилацетата с дихлорметаном i 1:2/.

Пример 19. С помощью процедуры, описанной в примере 1, получают /4-метокси-1-нафтилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления после перекристаллизации из метанола

109 — 110 С. Результаты микроанализа: содержание С 51,1, содержание Н 3,9. содер>кание и 4,9% при требуемом содержании в

СаН1 ИОьЯ соответственно 51,3. 3,9 и

5,0%. Выход 21% при использовании в качестве исходного соединения /4-метокси-1нафтилтио/нитрометана, который в свою очередь выделяют в виде масла с помощью методики, описанной в примере 1, исходя из

4-ме гокси-1-нафтилтиоуксусной кислоты, Последнюю получают следующим образом.

Раствор тиоцианогена /69,6 ммоль/ в метилацетате /150 мл/, добавляют в раствор 1 — метоксинафталина /10,92 г, 69,3 ммоль/ в метилацетате /80 мл/ при 0 С.

Образующийся раствор желтого цвета в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем в него добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия /100 мл/ и полученную смесь фильтруют через диатомовую землю, Органическую фазу отделяют и высушивают /NazSO,>

Борогидрид натрия /1,7 г, 45 ммоль/ добавляют в суспензию/А//7 5r,34,9 ммоль/ в этаноле /150 мл/. Через полученную смесь пропускают аргон. Затем ее перемешивают 30 мин и еще 30 мин нагревают при

80 С, В непрерывно перемешиваемую смесь добавляют раствор гидроокиси натрия /5,04 г 90 ммоль/ в этаноле /60 мл/, а затем хлоруксусную кислоту /4,25 г, 450 ммол ь/.

Смесь снова перемешивают на протяжении

30 мин, а в течение последующих 30 мин нагревают ее при 80 С. После этого реакционную смесь охлаждают, переносят в воду (1 л} и экстрагируют эфиром, Водную фазу подкисляют до рН 2 добавлением 2 M соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом, Объединенные экстракты высушивают

/NazSOи>

115 C после перекристаллизации из смеси этанол/вода в соотношении 1:1, Пример 20, Раствор перуксусной кислоты в уксусной кислоте (32 мас,%, 4 мл, 15

1773262

19 ммоль) flo каплям добавляют в энергично перемешиваемый раствор /9 — фенантрилтио/нитрометана /А/ /1 г, 3,7 ммоль/ в хлороформе /50 мл/, Смесь перемешивают

20 ч, после чего разбавляют водой /20 мл/.

Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором метабисульфйта натрия, а затем солевым раствором и высушивают с

N82S04. Упаривают для удаления растворителя, получая твердое вещество желтого цвета. Его очищают с помощью флэа-хроматографии на силикагеле, элюируя толуолом. В результате получают

/9-фенантрилсульфонил/нитрометан в ви: де твердого вещества белого цвета /180 мг, выход 16 / с температурой плавления 165166 С /после перекристаллйзации из толуола/. Результаты микроанапиза; С 59,7; Н

3,7; N 4,6 . Требуемое содержание в

C>sH)

Исходный тиоэфир /А/ в свою очередь получают в виде твердого вещества, имеющего после перекристаллизации из циклогексана температуру плавления 85-86 С.

Результаты его микроанализа. C 67,3; Н 4,2;

N 5,0 при требуемом содержании в

C15H31NGzS соответственно 66,9 . 4,1 и

5,2, В качестве исходного соединения используют 9-фенаятрилтиоуксусную кислоту, а в качестве метода — процедуру, описанную

s примере 13. Исходное соединение, в свою очередь, получают по известному способу, Пример 21. С помощью методики, описанной в примере 15, получают /3-(1-оксизтил)фенилсульфонил/нитрометан в виде масла, с выходом 87% /после очистки поСредствОм хроматографии на двуокиси кремния с использованием для эпюции смеси зтипацетата с толуолом в соотношении

1;10/ и удовлетворительными характеристиками при ЯМР=спектрометрии /200 МГц, СОС!з/:151 /d, ЗН/, 2,43 /S, 1Н/, 5,00 /q, 1Н/. 5,64 /S, 2Н/, 7,55 — 8,00 /м,: 4 ароматические Н/ и масс спектрометрии /химической ионизации/, м/е 263 /М+ИН4/+, исходя из /3-(1-оксиэтил)фенилтио/нитрометана /Л/.

Тиоэфир /А/ получают в виде масла из

3-/1-.оксизтил/-фенилтиолуксусной кислоты с помощью методики, описанной в примере 15. 8 свою очередь эту кислоту получают в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 83-84 С из

1-(3-аминофенип)этвнола методом. аналогичным описанному в примере 18, Пример 22. С помощью процедуры, описанной в примере 9, получают /пентаметилфейилсульфонил/нитрометан в аиде твердого вещества с температурой ппавления 146 — 147 С /после очистки посредством

ЖХУД с использованием смеси дихлорметана с гексаном в соотношении 2 1/. Результаты микроанализа: С 53,4; Н 6,5; N 5,2

5 при требуемом содержании в СаН1704И$ соответственно 53,1; 6,3 и 5,2, Выход

10,5о при использовании в качестве исходйого соединения /пентаметйлфенилсульфинил/нитрометана, который в csoto очередь

10 выделяют в виде твердого вещества с удовлетворйтельными характеристиками ЯМРспектра /200 МГц, СОС!з/:2,15-2,25 /м, 9H/, 2,5-2,63 /м, 6Н/, 5,35 — 5,83 /q, 2Н/ после перекристаллизации из смеси этила15 цетата с гексаном. Выход 79% при использовании в качестве исходного продукта

/пентаметилфенилтио/нитрометана /А/.

Тиоэфир /А/ выделяют в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР20 спектра /200 МГц, СОС!з/:2,1-2,2 /$, 9Н/

2,4 — 2,5 /м, 6Н/, 5,55 /$; 2Н/ после хроматографической очистки на двуокиси кремния в гексане и использования в качестве исходного продукта пентаметилфенилук25 сусной кислоты и методики, аналогично описанной в примере 1.

Требуемую тиоуксусную кислоту получают следующим образом, 1 М раствор гидроокиси алюминия — ли30 тия в эфире /235 мл/ по каплям, при непрерывном помешивании добавпяют к раствору пентаметилбензилсульфонилхлорида /25 г, 101,4 ммоль/ в безводном эфире

/300 мл/ в атмосфере аргона, После добав35 пения всего количества гидроокиси смесь в течение 4 ч нагревают в условиях противотока, после чего оставляют для on.ûâàíèÿ до комнатной температуры. По каплям добавляют воду до полного прекращения выделе40 ния газа, Затемдобавляют10/-ный водный раствор серной кислоты /150 мл/, чтобы растворить соли лития, Добавляют толуол

/200 мл/, отделяют органическую фазу, промывают водой, затем солевым раствором и

45 высушивают /MgS04/. 1 н. раствор гидрата окиси натрия / l01,4 мп, 101,4 ммоль/ смешивают с полученным материалом, после чего добавляют хпорацетат натрия /11,8 r, 101,4 ммоль/. Полученную смесь перемеши50 вают на протяжении еще 24 ч. После этого ее выливают в воду(1 л) и подкисляютдобавлением 2 М соляной кислоты. Водную смесь

° экстрагируют этилацетатом. Экстракты обьединяют, промывают водой и сопевым рас55 твором и высушивают /Mg $04/..

Растворитель удаляют упариванием, получая в остатке пентаметилфенилтиоуксусную кислоту,в виде твердого вещества кремового цвета /16 r/. По данным микроанализа содержание в нем С составляет

1773262

20

30

50

65,5, а содержание Н 7,6% при требуемом содержании С и Н в C zH1gOpS соответственно 65.,55 и 7,56%.

Пример 23. С помощью методики, описанной в примере 1, получают /2-изопропилфенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 113 — 114 С с выходом 28%. Очистка с помощью ЖХУД в дихлорметане, Результаты микроанализа: С 49,3; H 5,3; N 5,8% при требуемом содержании в C>oH>aN04S соответственно 49,4, 5,4 и 5,8%. Исходное веще-. ство: /2-изопропилфенилтио/нитрометан, в свою очередь получаемый в виде масла с удовлетворительными характеристиками

R MP-спектра /200 М Гц, СО С!з/;1,25 /d, 6Н/, 3,57 /септет, 1Н/, 5,41 /S, 1Н/, 5,41 /S, 1Н/, 7,11-7,50 /m, 4 ароматических Н/, после очистки с помощью ЖХУД в дихлорметане, Исходный тиоэфир в свою очередь получают из 2-изопропилфенилтиоуксусной кислоты, а последнюю — из 2-иэопропилбензолтиола, В обоих случаях используют процедуры, описанные в примере 1, Пример 24. С помощью методики, описанной в примере 9, получают /2,3,5.6тетрафторофенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 86-87 С. После очистки с помощью хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси этилацетата с гексаном /1:7/ получены следующие результаты микроанализа: С 31,1; Н 1,2; N

5,0% при требуемом содержании в

CvHsF4NO4S 30,8, 1,1 и 5,1% соответственно для С, Н и N. В качестве исходного продукта используют /2,3,5,6 — тетрафторфенилсульфинил/нитрометан, который в свою очередь получают в виде кристаллического твердого вещества с температурой плавления 1 tá—

117ОС после очистки посредством растирания в гексане, Результаты микроанализа: С

33,0; Н 1,3; N 5,2% при требуемом содержании в С7НзР4КОз С 32,7; Н 1,2; М 5,4, Выход

63% при использовании в качестве исходного соединения /2,3,5,6-тетрафторфенилтио/нитрометана /А/, Выход

/2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонил! нитрометана составляет 19%, Исходный тиоэфир /А! получают в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра /200 МГц, СОС1з/:5,46 /S, 2Н!, 7,11 — 7,30 /м, 1Н/, В качестве исходного соединения используют

2,3,5,6-тетрафторофенилтиоуксусную кислоту, которую в свою очередь получают из

2,3,5,6-тетрафторобензолтиола. В обоих случаях пользуются известными методиками.

Пример ы 25-31, Используя методику, аналОгичную той, которая описана в примере 1, но исходя из подходящего для этой цели тиоэфира, можно получить следующие соединения, Пример 25. /3-Ацетамидо-4-метоксифенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 181 — 182 С (из смеси этилацетат/этанол).

Пример 26, /4-Ацетамидо-2,5-диметилфенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 185-186 С (из смеси этилацетат/гексан).

Пример 27, /4-Формамидофенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 192-193 С (из водного метанола).

Пример 28. /4-бутирамидофенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 155 — 156 С.

Пример 29. /4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 179 — 180 С.

Пример 30. /4-трифторметоксифенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 110 — 112 С (из смеси толуол/гексан).

Пример 31. /4-бензилоксифенилсуль- фонил/нитрометан с температурой плавления 15 — 117 С (из этилацетата), Исходные тиоэфиры, используемые в приведенных примерах, можно получить из соответствующих тиоуксусных кислот, исходя из соответствующих замещен ных тиолов, как это описано В примере 1, Пример 32. 2,6-диметилфенилсульфонилнитрометан /1 г, 4,4 M/ и метоксид натрия /23б.мг, 4,4 M/ растворяли в метаноле

/50 мл/. Через 5 мин растворитель удаляли выпариванием, Твердый