Способ получения производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧ ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5 )5 С 07 D 239/56//A 61 K 31/505

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

C(O) — NH — С вЂ” — (Я -, ц 2 3

СЯ11=С(Я, -М

С(0) — NH — С-SH ! И (-(R1)=СЯ 1-И

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных тиоурацила, обладающих ценными ингибирующими кислотную желудочную секрецию свойствами.

Известно использование омепразола (2-N- (3,5-диметил-4-метоксипиридин2-ил) метил) сульфинил-5-метокси-1Нбензимидазол) в качестве средства, снижающего гиперацидность желудочного сока (1).

ГОСУДАРСТВ Е Н Н О Е ПАТЕ НТ НО Е

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР). (21) 4743616/04 (22) 05.04,90 (46) 23. 11.92. Бюл. NÃ 43 (31) 1653/89 (32) 06.04,89 (33) HU (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр

РТ (HU) (72) Габор Зольоми, Ференц Андраши, Пал Берженьи, Элемер Эзер, Тибор

Хашко, Эрне Колтаи, Эржебет Файглине

Биркаш, Юдит Матуз, Лайош Толдь, Ласло Шебештьен, ",Жужанна Фиттлер, Каталин Шагь, Ласло Спорни и Петер

Араньи (HU) (56) Европейский патент t 0005129, кл. С 07 D 403/12, опуб. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИОУРАЦИЛА ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕИЛЕИЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в медицине как соединение, обладающие способностью ингибировать кислотную желудочную секрецию. Сущность изобретения - способ получения производных тиоурацила

„„5U„„1777601 А 5 гДе Кт — Н, А1k(C<-Ñ ); R — Н, А11с(С -С ), фенил; RЗ ортоди(Г< "С ) алкилами нофенол, необяз атель но замещенный галогеном или С -С -глкоксилом, пиридил, необязательно замещенный С -С -алкилом или (С -С ) -алко ксиалкилом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Реагент 1: производное тиоурацила, Реагент 2: R3 — СН -X где Xà - галоген или его кислотно-аддитивная соль.

Процесс ведут при комнатной температуре в диметилсульфоксиде. Токсичность: проведенческие изменения не отмечены у животных при введении соединений в пероральной дозе 1500 мг/кг, ни одно животное при этом не погибло Ч (О/10). 11 табл. (Недостатками этого известного средства является его сравнительно невысокая активность.

Цель изобретения - новые производные тиоурацила, обладающие более высокой ингибирующей активностью на кислотную желудочную секрецию.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных тиоурацила общей формулы I

1777601

О

Р1 NH

= Ь-СН,-R, где К - водород или С1-С -алкил;

R — водород, С -С -алкил или Фенил;

К вЂ” орто-ди (С -С ) алкилаиинофенил, необязательно замещенный галогеном или С -С "алкоксилом, пиридил, необя"). зательно замещенный С -С -алкилом или С -С -алкоксилом, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II

Q, X > „ где R и R имеют указанные значения, 5 подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы III

3 1 где Ry - имеет указанные значения, а

)(- галоген, или его кислотно-аддитивной солью, с последующим выделением цепевого продукта в виде основания или соли, предпочтительно использование соединения тХХ„ получаемого 35

Ф

Хп 82.ац 9

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Структура соединений подтверждена инфракрасными

{ИК) и ПМР или в некоторых случаях 40 С-ЛИР-спектрами.

Пример l. Получение 2-(2-дииетиламинобензил)тио-6-метил-4(30)пирииидинона.

После растворения 0,71 г $5 ммоль) 45

6-метил-2-тиоурацила и 1,03 r (5 ммоль} {2-хлорметилфенил)диметил« аммония хлористого в 10 мл диметил сульфоксида реакционную смесь пере- мешивают при комнатной температуре в 5О течение е1 ч, а затем выливают в 60 мл воды, величину рН смеси доводят до

6-8 добавлением водного 1 11 раствора гидроокиси натрия. Выпадающий осадок отфильтровывают и сырое основание 55 (1,3 r) перекристаллизовывают из бензола, получают 1,08 r (78,43) названного выше соединения, т.пл. 152154 С (белые кристаллы).

Пример 2, Получение 2(2-диметиламинобензил) тио-6-метил-4(3H)пиримидинона.

355 мг {2,5 ммоль).б-метил-2-тиоурацила растворяют в растворе этилата натрия, полученного из 116 мг

{5,05 ммоль) металлического натрия и 15 мл безводного этанола, Смесь осторожно нагревают до растворения тиоурацила, затем добавляют 515 мг (2,5 ммоль) (2-хлорметилфенил)диметиламмония хлористого, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч.

Хлористый натрий осаждается из раствора. После упаривания при пониженном давлении остаток обрабатывают водой, экстрагируют хлороформом (20 мл х 3), затем объемную органическую Фазу промывают 20 мл воды, сушат безводным .сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении.

Бледножелтый маслянистый остаток растирают смесью бензола и петролей" ного эфира (1; 1), получают 287 мг . (47,7 Й названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. l51-153 С.

Пример 3. Получение 2-(2-диметиламинобензил)тио-6-метил-4-(3Н)пиримидинона.

4,0 г (0,1 моль) гидроокиси натрия растворяют в 100 мл воды, затем в полученном растворе растворяют г (0,05 моль) 6-метил-2-тиоурацила. После добавления 0,5 г бензилтриметиламмония хлористого, а затем раствора 10,3 r (0,05 моль) хлористого 2-(хлорметилфенил)диметиламмония в 100 мл хлороформа двухфазную систему энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Затем величину рН водной Фазы доводят до 9-10 добавлением 103-ного раствора карбоната натрия. После окончания реакции Фазы разделяют, органическую Фазу промывают 103-ным раствором карбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают 13,1 г сырого продукта реакции в виде желтоватых кристаллов, которые перекристаллизовывают из 70 мл этанола, которые дают названное выше соединение с выходом

10,6 r (77/) в виде белых кристаллов, т.пл. 152-154ОC.

77601 6

45 зацией из смеси толуола и этилацетата, получают 1, 19 г (48;) названного выше соединения, т.пл. 161-162 С.

Пример 14. Получение 2-< (450 метилпиридин-2-ил) метил тио-5-этилб-метил-4(3Н)пиримидинона.

Названное выше соединение получают из 5-этил-б-метил "2-стиоурацила и 2-оксиметилпиридина по способу, 55 описанному в примере !3 После перекристаллизации сырого продукта реакции (полученного с выходом 61i) из этилацетата чистое вещество плавится при 130-132 С.

5 17

100 мг полученного таким образом продукта реакции растворяют в 5 мл горячего этанола, затем добавляют раствор, содержащий 150 мг 65ã.-ной пикриновой кислоты в 2 мл этанола, и смесь нагревают до температуры кипения. После охлаждения Ьь<падающие в осадок кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают пикрат названного выше соединения в виде желтых кристаллов, т,пл. 119-122 С соответствующего брут но-формуле: С< Н,т N>OS CN>0! и

ХС Н>ОН. (Сольватная форма была доказана IltlP-спектром соединения) .

300 мг названного выше соединения растворяют в 30 мл безводного этанола и сухой газообразной хлористый водород вводят в охлаи<денный раствор. . Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают в экстракторе при пониженном давле нии, получают дихлоргидрат названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 130о

132 С, соответствующего брутто-формуле: С

Пример ы 4-10, Путем использования способа, описанного в примере 3, получают соединения общей формулы I, показанные в табл. 1, Пример 11. Получение 2-(2диметиламинобензил)тио-6-метил-4(3Н)пиримидинона.

Смесь, содержащую 0,71 г (5 ммоль) б-метил-2-тиоурацила, 0,76 г (5 ммоль)

2-диметиламинобензилового спирта и

5 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают при 60 С в течение

3 ч, затем охлаждают и подщелачива-ют добавлением 5 N раствором гидроокиси натрия при охлаждении льдом.

Смесь экстрагируют трижды хлороформом (каждый раз по 20 мл). Объединенную органическую фазу промывают раствором карбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток дважды перекристаллизовывают из этилацетата, получают 0,59 r (43%) названного выше соединения, т,пл. 151-513 С.

Пример 12. Получение 2-(5этил-4-метоксипиридин-2-ил)метил-1тио-б-метил-4(ЗИ)пиримидинона.

0,71 г(5 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила и 0,65 г (11,7 ммоль) гидроокиси калия растворяют в 10 мл воды.

Одновременно в 10 мл хлороформа растворяют 1, 22 г (5, 5 ммол ь) хлористого 2-хлорметил-5-этил-4-метоксипиридиния (т.пл. 123-125ОС) и 0,1 r тетрабутиламмония хлористого. После объединения двух растворов реакцион" ную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч.

Посл разделения фаз водный слой экстрагируют трижды хлороформом (каждый раз по 5 мл), объединенную органи- ческую фазу промывают раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают в порошок с помощью этилацетата, фильтруют и си<рой продукт реакции Оерекристаллизовывают из этанола, получают 0,68 г (473) названного выше соединения в форме белых кристаллов, т.пл. 167-168 С.

Пример 13. Получение 2- "(4метилпиридин-2-ил) метил) тио-6-метил4 (3Н) пиримиди нона.

Смесь, содержащую 1, 23 г (! 0 ммол ь)

2-оксиметил-4-метилпиридина, 2,1 мл (15 ммоль) триэтиламина и 25 мл хло" о роформа, охлаждают до 0 С и при перемешивании добавляют 0,85 мл (11, 7 ммоль) хлористого метансульфонила, После перемешивания в течение 30 мин добавляют 0,2 г хлористого бензилтриэтиламмония и 1,42 .г (10 ммоль) 6-метил2-тиоурацила, растворенного в 20 мл

1 N раствора гидроокиси натрия„ затем реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч и обрабатывают обычным образом. Сырой продукт реакции, кристаллизуют путем тщательного растирания его в порошок с помощью диизопропилового эфира, т.пл. 157158 С. Полученный продукт реакции дополнительно очищают перекристалли1777601

Пример 15. Получение 2-j(5этилпиридин-2-ил)метил)тио-6-метил4(3Н)пиримидинона.

Названное выше соединение получают из хлористого 2-хлорметил-5этилпиридиния (т.пп. 126-128 С) и 6-метил-2-тиоурацила по способу, описанному в примере 12. После пере.кристаллизации из этанола названное выше соединение получают, в виде кристаллического вещества с выходом 51<ор т.пл, l27-128 С.

Пример 16. Получение 2"((пиридин-2-ил)метил)) тио-6-метил-4(3Н)- 15

"пиримидинона.

Названное выше соединение получают из 6-метил-2 тиорацила и хлористого 2-хлорметилпиридиния по способу, описанному в примере 12. После перекристаллизации.из 2-пропанола названное выше соединение получают в виде желтоватого кристаллического вещества с выходом 45iо т,пл 154 156 C.

Пример 17. Получение 2-(4- 25

-бром-2-диметиламинобензил)тио-6-метил-4(3Н)пиримидинона.

1,0 r (3,5 ммоль) (5-бром-2-хлорметийфенил)-диметиламмония хлористого (т. пл. 118" 1207. )и 0 97 r (7,0 ммоль)1g0 безводного ка боната калия добавляют к раствору О, f5 г (3,2 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила в 15 мл N,N-диметилацетамида и реакционную смесь пере-: мешивают в масляной бане при 100 С 35 в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры неорганические соли отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания встряхивают g0 со смесью 5 мл воды и 5 мл хлорофор" ма и после разделения органическую фазу экстрагируют хлороформом (4 раза по 5 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой,:"сушат безвод- 45 ным сульфатом магния и упаривают.

Маслянистый остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетата и бензола в качестве элюента. 50

4истые фракции упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из этанола, получают

0,56 г (49,53) названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 163-164 С.

Пример 18. Получение 2-(3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-ил) метилтио-б-метил-4(3Н)-пиримидинона.

После растворения 0,22 г (4,0 ммоль гидроокиси калия в смеси 15 мл этанола и 3 мл воды добавляют сначала

0,28 r (2,0 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила, затем раствор 0,44 r (2,0 ммоль) хлористого 2-хлорметил-3,5-диметил4-метоксипиридиния (т.пл. 127-128 С) в 15 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем этанол упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 10 мл воды и продукт реакции экстрагируют хлороформом (трижды по 5 мл). Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 0,21 r (36/) названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 231-233 С.

Пр и м е р 19. Получение 2-(2-диметиламинобензил)тио-4(3Н)-пиримидинона.

Раствор 0,38 r (3,0 ммоль) 2-тио" урацила в 6 мл .водного раствора 1 N гидроокиси натрия добавляют к раствору 0,62 г (3,0 ммоль) хлористого (2-хлорметилфенил)диметиламмония в

6 мл хлороформа при комнатной температуре при энергичном перемешивании в течение 20 мин. После окончания добавления величину рН водного раствора контролируют, и, если это необходимо, его доводят до 9 добавлением 20ã.-ного раствора карбоната калия. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, фазы разделяют, водный слой экстрагируют хлороформом (дважды по 5 мл), объединенную органическую фазу промывают 5 мл 1 Б раствора гидроокиси натрия, а затем водой (дважды по

5 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток тщательно рас- . тирают в порошок с помощью петролейного эфира, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола, получают

0,66 г (84/) названного выше соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 156-158 С.

Пример ы 20-24. Соединения общей формулы I, перечисленные в дальнейшем, в которых R является водородом, а R обозначает 2-диметиламинофенильную группу, получают из

9 17 соответствующих исходных веществ путем использования способа, описанного в примере 19. Значение R<, выхода и температуры плавления полученных соединений также приводятся в табл. 2.

Ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты.

Исследование ингибирующего действия на кислотную секрецию желудка, используя метод Иея.

После голодания в течение 24 ч, самкам крыс OFA массой 130-160 г перорально вводили испытуемые соединения (для каждой дозы были использованы 15 животных). Спустя 1 ч под эфирной анестезией проведена лапаротомия (чревосечение) и пилорусная лигатура согласно методу йея. Спустя

5 ч животные были умерщвлены высокой дозой эфира, их желудки извлекались и в них определялись объем желудочного сока и его кислотность. !<ислотность была измерена титрованием с

О,! í. Na0H, используя индикатор

Топфера. Результаты приведены в табл. 3.

Из данных табл. 3 видно, что ин-. гибирующее действие производных тиоурацила 1 на спонтанную секрецию желудочной кислоты в проведенном выше испытании является следующим: соединения примеров 1 и 10 являются равноактивными с известным лекарственным средством NC-1300, тогда как соединение примера 5 является более активным, чем любое из двух известных лекарственных средств.

2. Ингибирование индуцированной желудочной секреции у крыс.

После голодания в течение 24 ч самцы крыс OPA массой 250-320 r были анестезированы 40В-ным уретаном (O,5 мл/100 г) затем трахея и яремная вена были канюлированы (для каждой дозы были использованы 10 нивотных). Стеклянная канюля была вставлена в желудок со стороны пилоруса.

Желудок был промыт теплой водой, а затем очищен продувкой через него воздуха. Секреция кислоты была индуцирована введением гистамина (5 мг/кг/ч), или пентагастрина (0.05 мг/кг/ч) или карбахола (О 01 мг/кг/ч) соответственно.

Испытуемые соединения были интраперитонеально (внутрибрюшинно) 7У601

55 введены за 30 мин до начала эксперимента, который продолжается 5 ч.

Экспериментальные результаты приведены в табл. 4-6.

Из данных табл. 4-6 можно видеть, что соединения 1 ингибируют индуцированную секрецию кислоту до извест" ных границ, определяемых дозой, их действие было равным действию известного лекарственного средства в первых двух случаях и приближалось к действию известного лекарственного средства в третьем случае.

3. Ингибирование индуцированной желудочной секреции у собак.

После голодания в течение 24 ч, коротконогие гончие (бигли) обоих полов массой 6,3-11,9 кг были анестезированы пентобарбиталом натрия (30 мг/кг внутривенно), Трахея и бедренные вены с обеих сторон были канюлированы. После лапаротомии пилорус был лигирован, стеклянная канюля была введена в переднюю сторону желудка и зафиксирована с помощью кисетного шва к стенке желудка, живота и коже живота. Резиновый зонд был введен в желудок через полость рта. Животное, подготовленное таким образом, помещалось в раму Павлова.

Устойчивый сон был обеспечен путем вливания пентобарбитала натрия (5 мг/кг/ч) . Желудок бь л про> ..i> теплойй водой и опорожнен. 1".ндуциру мци» секрецию средства (гистамин, пе нт;.;гастрин, карбахол) были введены в объеме 12 мл/ч в течение i ч г слсдующих дозах, мг/кг/ч:

Гистамин О,!

Пентагастрин О,"3

Карбахол 0,02

Спустя 2 ч введение закан-.. :.эл>,. объем полученного желудочног. го:;. замеряли и содержание в нем кисл л ., определяли титрованием 0,1 Б раст=.:: ром NaOH с индикатором Топфера. Сое-. динение Примера 1 вводилось в дозе

35 мг/кг (внутрибрюшинно) животнын за

30 мин до начала вливания, Из таблиц следуе г, что соединение примера 1 ингибирует секрецию желудочной кислоты, индуцированную любым из трех усиливающих секрецию средств с эффективностью одинаковой, как у крыс, так и собак.

Цитозащитное действие.

Использовался модифицированный метод Роберта. Вызывающее некроз

11 17776 средство (100 мл абсолютного этанола, содержащего 2 мл концентрированной соляной кислоты) перорально вводилось в объеме 0,5 мл/100 r через 30 мин после введения испытуемого соединения (12 животных были использованы для каждой дозы). После 1 ч животные умерщвлялись эфиром и оценивались кро". вотечения на гландулярной части их желудка. Результаты приведены в табл. 10.

Данные табл. 10 показывают, что соединение настоящего изобретения г способно защищать от некроза, индуцированного этанолом, содержащим соляную кислоту, и таким образом, обладает существенным цитозащитным действием. 2О

III. Ингибирование язвы желудка. ,.1. Ингибирующее действие на язву желудка у крыс (по методу Шея).

Иетод.

Были использованы голодающие в те- 25 чение 24 ч самки крыс ОГА массой

150-160 г. (Животным было позволено пить воду по желанию}. Животным перорально были введены исследуемые вещества и после 1 ч проводили лапаро- 3О томию (чревосечение) и накладывали пилорусную лигатуру согласно методу

Вея под эфирной анестезией. После

18 ч определялось количество и размер язв, образующихся на пленчатой (мембранозной) части желудка с помо" щью микроскопа. Оценка проводилась по отношению контрольной группе и определялись величины ЕД о. Размеры язв выражались в виде размеренных величин от 0,5 до 32.

ЕД „перорально, мг/кг

ЕД д перорально, мг/кг

Соединение примера 15

35 110-1300 6

Омепразол 20

Величины ЕД О, относящиеся к размеру язв:

ЕД О перорально, Щ мгlкг

Соединение примера 1 18

NC-1300 18

Омепразол 24

3. Ингибирование язвы желудка, индуцированной индометацином.

Иетод.

После голодания в твыение 24 ч самкам крыс вида RC-Вистар перораль О но вводили испытуемые соединения, а затем через 30 мин перорально индометацин в дозе 20 мг/кг. Оценка проводилась относительно контрольной группы и определялась величина ЕД о

55 ЕД О перорально, мг/кг

ЕД О перорально, мг/кг

Соединение приме» ра 1

NC-1300

Омепразол

Величина ЕД „, роте язвы:

3,3

7 4

9,2 относящаяся к остЕД<> перорально, мг/кг

Соединение примера I

NC-1300

Омепразол

Соединение примера 1

NC-1300

8 2 (5,9-11,4)

8,4 (5,7-12,3) Величины ЕД, относящиеся к ко"

50 личеству язв:

Величины ЕД, относящиеся к размеру язв:

ЕД перорально,мг/кг

Соединение примера 1 9,0

NC-1300 14,5

Омепразол 17,0

2. Ингибироваwe индуцированной резерцином язвы желудка.

Метод.

После голодания в течение 24 ч адамкам крыс 0FA перорально вводились" испытуемые соединения, а затем подкожно после 1 ч вводили 5 мг/кг резерпина. Спустя 18 ч животные были умерщвлены и их желудок был исследован под микроскопом. Оценка осуществлялась так, как это описано в предыдущем разделе I.

Величины ЕД О, относящиеся к количеству язв:

Соединение примерВ 1 16

NC 1300 8

Омепразол 17

Величины ЕД >, относящиеся к остроте язв:

177760

13

4, Ингибирование язвы желудка, индуцированной аспирином плюс стресс, Метод.

После голодания в течение 24 ч самкам крыс вида RC-Вистар весом 120-

150 г перорально вводились испытуемые соединения, а затем аспирин. Животные были сделаны чувствительными путем предварительной обработки аспирином и сильное образование язвы было индуцировано в гландулярной части желудка животных путем последующего стресса (погружение в воду с температурой 22 С). Образование язвы бы- 15 ло оценено в виде размеренных величин от 0 до 2.

ЕД>о перорально, yr /xr

Формула изобретения

30 .Способ получения производных тиоурацила общей формулы I

О

NH где Rt — водород или С -С -алкил;

R — водород, С -С -алкил или фе40 нил;

R3 — орто-ди(С -С+)алкиламинофенил, необязательно замещенный галогеном или С -С -алкоксилом, пиридил, необя45 зательно замещенный С -С -алкилом или С -С -алкоксилом, или йх фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

О "-ын

55 где R и R< имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ЕЕЕ

R — CH — Х, Соединение приме" ра 1 7,3

NC-1300 11,9

Восстановительный эффект на хроническую язву, индуцированную уксусной кислотой °

Метод. После анестезии эфиром и лапаротомии 50 мкл 20 ;-ной уксусной кислоты инъецируют в стенку желудка самкам крыс вида RC-Вистар. Спустя

5 дней животным перорально вводились испытуемые соединения дважды B день в течение 15 дней. Па 16-й день животные были умерщвлены эфиром и размер язв желудка измерялся. Степень восстановления определялась по отношению к контрольной группе„

Исследованиями установлено, что вввдение пероральной дозы 15 мг/кг соединения примера 1, как описано выше, приводит к 453 восстановлению (выздоровлению), и лишь в 37 : достигалось исчезновение язв при лечении пероральной дозой в 25 мг/кг NC-1300.

В целом следует отметить, что развитие разнообразных экспериментальных язв значительно сильнее ингибируется соединением примера 1, чем известными лекарственными средствами.

Соединение примера 1 также обладает более высоким регенерирующим (лечебным) действием при развившихся язвах, чем известное лечебное средство.

IV. Исследование острой токсичности

Метод, Исследования были проведены на мышах OFI и крысах OFA после голодания s тсчение 24 ч. Десять животных были использованы для каждой дозы.

1 14

Количество доз было от 3 до 4. Ре=зультаты приведены в табл. 11., Поведенческие изменения не отмечены у этих видов животных при пероральном введении соединений настоящего изобретения при пероральной дозе до 1500 мг/кг и ни одно животное не погибло (О/10), тогда как блефароптоз, потеря выпрямительного рефлекса и одышка были отмечены после перорального введения известного лекарственного средства в дозе

1000 мг/кг и одно животное погибло.

Острая токсичность при внутрибрюшинном введении соединений настоящего изобретения была такой же у мышей и меньшей у крыс, чем острая токсичность известного лекарственного сред"

CTBG °

Из вышеуказанного следует, что секреция желудочной кислоты значительно ингибируется соединениями I u сильное цитозащитное действие более проявляется в дозе 1/100 от ЛД ци, таким образом, их терапевтический индекс является весьма высоким.

1777601

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что используют соединение 111, получаем in situ. где,R8 имеет указанные значения;

Х - галоген, или его кислотно-аддитивной солью с последующим введением целевого продукта в виде основания или соли.

Т а б л ц а 1

Т. пл., С

Выход, Пример

2-Диметиламинофенил 157-158 (эта нол) 68

4 Н Н

222-223 (Б, N-диметилформамид)

150-154 (706-ный водный метанол) 73

5 Н

2-Диметиламинофенил

6 Этил Метил

2-Диметиламинофенил

7 Н

146-14/ (2-пропанол)

108-110 (2-пропа нол)

154-156 (этанол) 2 "Диэтилами нофенил

Иетил

Пропил 2-Диметиламинофенил

2-Диметиламино-4,5"

-диметоксифенил

Метил

138-140 (2-пропанол) 43

2-Зтилметиламинофенил

Иетил

Таблиц а 2

Э

IlPN- RR мер

Выход, 6 Т.пл., C

164-166

57

76

69

52

Циклопропил

Изопропил

115-116

130-131

173-174*

102-104

Этил

Бензил

Изобутил

:4После перекристаллизации из хлороформа.

Таблица 3

ЕД 1 перорально, мг/кг!

Телудочный сок (мл) желудочная кислота (мл) Доза пеPOP8IlbHO мг/кг

Соединение примера б ь контроль изменение, при введении соединений контроль при введении соединений изменение, 15 (12, 1-18, 6) -!о,6

3,41 2,45 -28,2

3 >35 1, 17 -65, 1

2,90 0,22 -92,4

7>56

7,06

6,87

6 76

10 20

G,15

-12,9

"34,4

4,51

-24,9

-62,0

-17, 3

-19,6

8,! (6,4-10,2) -37,1

-86,3

-94 ° 5

+6,0

5

20, 40

21

22

23

6,98 5,77

6,86 5,51

6,88 4,33

6,34 6,80

2,81

2.79

2,71

3,26

2,11

1,06

0,37

0,18

56

17

1777601

ПРодолжение табл.3

Соединение примера

ЕД перорально, мгlкг

Желудочная кислота (мл) Желудочный сок (мл) Доза перорально, мг/кг изменение, при введении соединений изменение, контроль контроль лри введении соединений

2,80 1»89 -32»5

3»10 1,23 -60,3 (12,4-19»4)

3 53 0 45 -87 3

10

2-(2-Диметипаминобензил)сульфонил1Н-бензилимидаэол 10

4, 15 2,74 -34,0

3,25 1,36 58,2

3,43 0,41 -88,1

7,30 6, ll -16,3

5,61 . 4,63 -17,5

5,90 4,50 -23,7

16 (11,9F21,4) 20 (NC-1300) 50

2,71 1,75 35,4 10,5

2,71 1,70 37,3 (7,8-14,1)

2,81 0,71 74,7

6»83 5,40 -21,5

6,88 5,47 20,5

6»98 4,30 38,4

0депразол

20

Таблица 4

Ингибирование индуцированной гистамином секреции кислоты мелудком у крас

Желудочная кислота, мл при введе- изменение нии соединения

Желудочный сок, мл

Доза внутриброзинно» мг/кг

Соеди не ние примера

ЕД,ь внутрибрв1 в»инно» нг/кг контроль при введе- изменение нии соединения конт роль

2,14

-42

-68

1 38

0,49

-89

-87

1,98 43

0,78 77

0,61 Вг.3,46

NC-1300 5

2»32

1,27

6,0 (S,3-6,8) 10

0,49

3,42

2,30

79 78

3,42

2,30 0,50

Таблица 5 индуцированной пентагастрином секреции кислоты желудком у крыс

Желудочный сок, мл

ЕД sнутрибрю" вийна, мг/кг

Соединение примера

Желудочная кислота, мл контроль после вве- изменение дения соединения контроль после вве- изменение дения соединения

-34

1,26

2,70

-31

1,79

-55

-81

9Л (6,9-13,0) -61

2,70

0,90

0,41

1»21

-78

0,51

2,70

1,86

1,78

0,32

-26

NC-1300 5

1,25

1,16

0,92

-23

-74 7,9 (6,3-9,9) 10

0,35

1,78

1,16

0,27

-77

6,25

l2,5

Ингибирование

Доза внутрибркшинно, мг/кг

6,г5

12,5

3,80

3,80

3»80

1,83

1,83

1,83

6,06 . 5,23

6 38 5,23

7, 17 5,39

13,7

-18, 0

-24,8

5,90

5,90

5,90

3,41

1,90

0,66

1,25, 0,47

-82

6,8

6,8 (5,2-8,9) i

19

1777601

Таблица б

Ингибирование индуцированнод карбаколом секреции кислоты желудком у крыс изменение

Доза внутрибрюшиннэ, иг/кг

ЕД внутриброзинно, мг/кг желудочная кислота, мл

Соединение примера после введения соединения контроль

12,5 2э06 1,65 -20 2,74 2, 14

20 2 06 0 71 -66 2,74 0,90

25 2,06 0,34 "33 2,74 0,37

-22

-67

-87

16 5 (14,6-18,6) -31

NC-1300

9,6

-32.

-74 (8,2-11,0) Таблица 7

Ингибирование индуцированной гистамином секреции кислоты желудком у собак

Число животных

Желудочный сок

Соединение примера

Желудочная кислота объем, мл/кг, измене ни е, 2 ч О объем, мл/кг, изменение, Гистамин

0,1 мг/кг/ч 5

12,5311,04

15,64+1,57

3,85И,55

-69

3,90 1,67

-75 гистамин

0,1 мг/кг/ч

Таблица 8

Ингибирование индуцированной пентагастрином секреции кислоты желудком у собак

Желудочная кислота

Соединение примера

Желудочный сок объем, мл/кг, изменение,3

2 ч объем, мл/кг, изменение, 2 ч ф

Пентагастрин

0,03-.мг/кг/ч

6,27+ 0,98 5,934 1,36

25 мг/кг внутри« брюшинно

6,25

12,5

25 мг/кг енутрибрюшинно

21елудочныД сок, мл нтроль после вве- изменение дения соединения I

2,06 1,55 -25 2,06 1,57 "24

2,06 0,87 "58

Число жи" вотных

2 74

2,74

2т74

1,89

1,86

0,72

1777601

Желудочный сок

Соединение примера Число животных

Желудочная кислота объем, мл/кг, изменение,4

2 ч объем, мл/кг, изменение, 2 ч ф

2 э 90+ 0 48 -54

1,43+0,77 -76 пентагастрин

0,03 мг/кг/ч

Таблица 9

Ингибирование индуцированной карбахолом секреции кислоты желудком у собак

Желудочный сок

Число животных

Соединение примера

Желудочная кислота объем, мг/кг, 2 ч объем, мг/кг, 2 ч изменение, изменение, Карбахол

0,02 мг/кг/ч

8,31+1,30

9,28Й2,31

25 мг/кг внутрибрюши нно

1,84 0,74

-80

-69

2,55+0,79 карбахол

0,02 мг/кг/ч

Таблица 10

Цитозащитное действие

Кровотечения, мм

Бо "ерорально, мг/кг

Соединение примера контроль при введе- изменение нии соеди-. нений

101,2 62,0

97,6 42,1

102,35 10,9

14,5 (1О 9-19,3) l0

NC-1300

Доза перорально, мг/кг

99,7

99,7

85,0

107,75

107,75

88,0

73,5

47,6

24,3

84,4

42,25

11,65

-38, 7

-56,9

-89,6

-26 3

-52,5

-81 7 - 21; 7

-60,8

-86,0

22

Продолжение табл.8

9,9 (6,9-14 3) 8,7 (6, 8-10,9) . 23

1777601

Продолжение табл, 10

I 1 перорально мг/кг

Кровотечения, мм

Соединение примера изменение, контроль при введении соединений

Омепразол 5

10,0 (7,7-13,0) Таблица 11

Острая токсичность

» » «» ««««««»

1Э „ нг/кг Крыса "

Соединение примера амец самка самец самка

430 (384-481) 360 (298-436) 365 (312-427) 45( (402-504) Внутрибрюшинно

410 4j5 270 245 (360-467) (355-486) (241 302) (227-264) NC-1300 То же

1* Перорально более 1000 более 1000 более 3000 2400

NC-1300 То не более 1000 более 1000 1300 1400

* Олределение точных пероральных величин ID>з как соединения изобретения, так и известного лекарственного средства ограничено растворимостью соединений.

Составитель А.Орлов

Техред И.Иоргентал Корректор А,Козори3

Редактор T.Иванова

»»»»»««»

Заказ 4131

ВНИИПИ Государственного

113035, Тираж Подписное комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Доза ne" рорально, мг/кг

° »»»»»»»»»«W»»»

Способ введения

»»»»««в»»»»»»

84,8

84,8

87 9

61,8

46,0

14,2

27,1

45,3

83,8