Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли

Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных хинолина общей ф-лы Изобретение относится к способу получения нового производного хинолина, обладающего очень высокой антибактериальной активностью. Известны производные хинолина, обладающие антибактериальной активностью. Известен способ снятия аминозащитной группы с помощью сольволиза или гидролиза . Цель изобретения - синтез новых производных хинолина с помощью известного способа снятия защитной группы, обладаюv F5JL R, .соон V «3 14 А, где Z NHa,галоген; Rt-з - одинаковые или различные Н, низший алкил, или его сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы как антибактериальные средства в медицине . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут удалением защитной группы в соединении указанной ф-лы, в которой Ri RI Н или Ci-5-алкил, или аминозаицитная группа; Zt NHa, галоген или аминозащитная группа, карбоксильная группа замешена Y Н или Ci-5-алкил, при условии, когда имеется хотя бы одна аминозащитная группа, то RI аминозащитной группе. Для получения кислоты ведут гидролиз эфирной группы Ci-5-алкил а или превращают в, нужную соль. Новые вещества малотоксичны (Д50 2000 мг/кг), фотоустойчивы в водных растворах и активны в отношении микроорганизмов, общей инфекции и микоплазмы. 7 табл. щих более высокой антибактериальной активностью . Предлагаемые ниже примеры иллюстрируют получение рассматриваемых в настоящем изобретении соединений. П р и м е р 1. 1-Циклопропил-5.6,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота: 1). 38,8 г 2,3,4,6-тетрафторбензойной кислоты обрабатывается хлоридом тионила для получения 36 г 2,3,4,6-тетрафторбензокл XI 8 ел ы $ь 00

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4742183/04 (62) 4356754/04 от 14.10.88 (22) 18.10.89 (31) 262.441/87, 108.840/88 (32) 16.10:87, 30,04.88 (33) JP (46) 07.12.92. Бюл. В 45 (71)Дайниппон Фармасьютикал Ко, ЛТД(ЗР) (72) Даун-ити Матсумото, Акира Минамида, Масахиро Фудзита, Тохоу Хиросе,Дэундэи

Накано и Синити Накамура (JP) (56) Европейский патент И. 226961, кл, С 07

О 215/56, 1987, Бюлер К, и Пирсон Д. Органические синтезы, ч, 1. - М.: Мир, 1973, с. 201. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИ

ЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО

ЭФИРА, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных хинолина общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения нового производного хинолина. обладающего очень высокой антибактериальной активностью.

Известны производные хинолина, обладающие антибактериальной активностью, Известен способ снятия аминоэащитной группы с помощью сольволиэа или гидролиза.

Цель изобретения — синтез новых производных хинолина с помощью известного способа снятия защитной группы, обладаю„,!Ж„„1780534 АЗ (Я)5 С 07 О 401/04//А 61 К 31/47 (С 07 D 401/04, 215:233, 295, 00} с

4);;-„.... ","",":",:, РZ0 СООН

R,,-

С1-5-алкил, или аминозащитная группа; 2I =

ЙН2, галоген или аминозащитная группа, карбоксильная группа замешена Y = Н или

С>-5-алкил, при условии, когда имеется хотя бы одна аминоэащитная группа, то RI = аминозащитной группе. Для получения кислоты ведут гидролиз эфирной группы С1-5-алкила или превращают в нужную соль. Новые вещества малотоксичны (Д50 2000 мгlкг), фотоустойчивы в водных растворах и активны в отношении микроорганизмов, общей инфекции и микоплазмы. 7 табл. щих более высокой антибактериальной активностью.

Предлагаемые ниже примеры иллюстрируют получение рассматриваемых в настоящем изобретении соединений.

Пример 1. 1-Циклопропил-5,6,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота:

1). 38,8 r 2,3,4,6-тетрафторбензойной кислоты обрабатывается хлоридом тионила для получения 36 r 2,3,4,6-тетрафторбензо1780534 илхлорида в виде маслянистого вещества.

Г.к. 87-89 С(36 мм Нд).

2). Полученное соединение (36 r) реагирует с диэтилмалонатом натрия в безводном толуоле до получения диэтил

2,3,4,6-тетрэфторбеизоилмалонатэ в виде маслянистого вещества. Затем добавляется вода и каталитическое количество р-толуолсульфокислоты, смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч до получений 28,4 г атил 2,3,4,6-тетрафторбензоипацетата в виде масла. Т.к. 103—

104 С(3 мм Pg);

3). Полученное в результате соединение (28,4 r) обрабатывается этилортоформиатом и ангидридом уксусной кислоты для превращения его в этип-3-этокси-2 2,3,4,6,тетрафторбензоил)акрилэт и это соединение затем обрабатывается циклопропиламином до получения 32,8 г этил-3-циклопропил-аминао-2-(2,3,4,6-тетра фто р бе н зоил) а кри лата.

Т.к. 107-108 С, 4), Смесь полученного в результате соединения (33 г) 8,85 фтористого калия и 100 мл диметилформамида размешивается при

150-160 С в течение 2 ч, и охйаждают при комнатной температуре. Затем в смесь добавляется вода (300 мл) и кристаллическое вещество собирается фильтрацией. К "этому кристаллическому веществу добавляются хлороформ и вода, водный слой делается щелочным с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Слой хлороформа отделяется и высушивается до получения безводного сульфата натрия.

Раствор выпаривается при снйженйом давлении, остаток отделяется и очищается при помощи хроматографии на колонках до получения следующих соединений:

Этил 1-циклопропил-5,6,7-трифторо1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (2 r), т,пл. 220-221 С.

Этил 1-циклопропип-5,7,8-трифторо1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (27 r), т.пл. 211-212 С.

5). Смесь 1,54 r атил 1-цикпопропил5,6,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин

-З-карбоксилата, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешивается при 120 С

s течение 1,5 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собираются фильтрацией и тщательно промывают водой и зтанолом до получения соединений (1,34 г);

1-циклопропил-5.6,7-трифторо-1,4-дигидро

-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т,пл, 295 — 297 С (распэд).

3). Смесь 2,09 r полученного в результэте соединения, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешиваются при 110ОС в течение 1,5 ч, Затем в реакционную смесь

40 добавляется вода (30 мл) и осажденные кристаллы собираются фильтрацией и тщательно промываются водой и этанолом до образования 1,71 r соединения: :5-амино-1циклопропил-6,7- дифторо-1,4-дигидро-445 оксохинолин-3-карбоновая кислота в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.

Т,пл, более чем 300 С.

Пример 3. 5-амина-1-циклопропип6,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-350 карбоновая кислота:.

1. Смесь 19,4 г 2,3,4;6-тетрафторо-бенэойной кислоты, 200 мл диоксана и 35,3 мл бензиламина подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Эта

55 реакционная смесь вы до сухости при пониженном давлении. Затем к осадку добавляется вода и добавляется соляная кислота до установления рН раствора, равного 3. Затем раствор зкстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается, о610

Пример 2. 5-амино-1-циклопропил6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.

1), Смесь 2,57 r этил 1-циклопропил5,6,7-трифторо-1,4-ди гидро-4-оксохи нол ин

-З-карбоксилата, 1,8 мл бензиламина и 180 мл трихлорзтилена нагревается в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и 40 мин, Затем в реакционную смесь добавляют воду и 10 -ную соляную кислоту для подкисления водного слоя. Трихлорэтиленовый слой отделяется и высушивается при безводном сульфате натрия, Раствор выпаривается при пониженном давлении, осадок отделяется и очищается при помощи колоночной хроматографии на,силикагеле до получения 2,78 г атил 5-бензиламино-1-циклоп ропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи нолин- 3-карбоксилат. Т.пл. 144 — 145 C

2). Полученное в результате соединение (2,78 г) растворяется в 100 мл водяной уксусной кислоты и каталитически восстанавливается при 60ОС с использованием 0,2 г 5 g палладированного угля в качестве катализатора. Затем теоретическое количество водорода абсорбируется, катализатор удаляется фильтрацией, раствор выпаривается при пониженном давлении. Осадок перекристаллизируется из ацетонитрила до образования 2„1 г соединения атил 5-амино1-циклоп ро пил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4

-оксохинолин-3- карбоксилат в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 240241 С, 1780534 рабатывается активировэнным углем и концентрируется. K осадку добавляются эфир и п-гексан, полученные кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 20,2 г

2-бенэиламино-3,4,6-трифторбензойной кислоты. Т.пл. 140-141ОС.

2). Смесь 21,7 г полученного в результате соединения, 16,8 мл ангидрида уксусной кислоты и 200 мл хлороформа подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 9 .ч. Реакционная смесь экстрэгируется водным раствором гидроксида натрия, имеющего рН 9-10, Экстракт доводится до состояния. при котором рН 3-4 при помощи соляной кислоты, и экстрагируется добавлением этилацетата. Этот экстракт высушивается и концентрируется пои пониженном давлении. К остатку добавляется эфир изьпропила и осажденные кристаллы отделяются фильтрацией, Таким образом получается 17.6 г соединения 2(й-ацетилбензиламино)-3,4,6-трифторбенэойная кислота. Т.пл. 150-153ОС.

3). Смесь 1,6 r полученного в результате соединения, 0,99 мл триэтиламина и 10 мл толуола охлаждаются льдом и затем добавляется по капле 3 мл толуолового раствора . 0,62 мл этилхлоркарбоната в течение 10 мин, Смесь перемешивается в течение 1 ч и осадок удаляется путем фильтрации (реакционная смесь А). К толуоловому раствору

1,67 мл диэтилмалоната добавляется 780 мг.

927;-го этоксила натрия и эта смесь перемешивается при комнатной температуре в те- чение 1 ч. Получившийся при этом этанол выпаривается и к этому осадку добавляется по капле при комнатной температуре реак- ционная смесь А, затем смесь перемешивается в течение 2 ч, Затем реакционная смесь экстрагируется водным раствором гидроксида натрия, имеющего рН 10-11. Экстракт подкисляется соляной кислотой до рН

3-4, а затем экстрагируется этилацетатом.

Экстракт высушивается и концентрируется до сухости при пониженном давлении. Осадок очищается при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ) до получения 2,3 г соединения диэтил 3-(N-ацетилбензиламино)-3,4,6-трифторбензоилмалоната. Затем добавляются 10 мл воды и 480 мг гидрата р-толуолсульфокислоты и эта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. По" ле охлаждения смесь экстрагируется этилэцетатом. Экстракт высушивается и затем концентрируется при пониженном давлении до получения

1,9 г соединения этил 2-(N-ацетилбензиламино)-3,4-трифторбензоилэцетата.

4), Смесь 1 г полученного соединения, 0,6 г ангидрида уксусной кислоты и С,64 мл этилортоформиатэ подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

Реакционная смесь концентрируется до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяется в изопропиловом эфире при охлажд.льдом, затем добавляется 0,2 мл циклопропилэмина. Эта смесь перемешивается в течение 1 ч, Затем к реакционной смеси добавляется 10 мл и-гексана. Осаж10 денные кристаллы выделяются путем фильтрации для получения 993 мг соединения атил 2-(й-ацетил-2 -бензиламино 3, 4,6 трифторбензоил)-3-циклопропиламиноакрилата, Т.пл, 119 — 121оС, 5). Полученное в результате соединение (26,3 г) растворяется в 150 мл тетрэгидрофурана и затем после охлаждения льдом, понемногу добавляется 7,1 г t-бутоксид калия и полученная смесь перемешивается в тече20 ние 30 мин. Затем смесь снова перемешивается при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляется вода со льдом и с помощью соляной кислоты добиваются, чтобы рН смеси был равен 4-5, а затем смесь экстрагируется хлороформом. Экстракт высушивается и выпэривэется до сухости при пониженном давлении, К осадку добавляется диэфир. Кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 21,4 r coe40 ется до сухости при пониженном давлении, получают этил 5-ацетиламино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолинЗ-карбоксилэт, К полученному соединению добавляется 10 мл смешанного раствора конц,серной кислоты(ледяной уксусной кислоты), воды (1; 8: 6) и зта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляется вода, осажденные кристаллы выделя50 ются путем фильтрации и промываются этанолом для получения 0,3 г соединения

5-эмина-1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-д игидро-4-оксохинолин-3- карбонавэя кислота. Т.пл, выше, чем 300 С.

Пример 4. 5-бензилэмино-1-циклопропил-6.7-дифторо-1,4-дигидро- 4-оксохи нолин- 3-карбоновэя кислота, К 4,4 г этил 5-(И-ацетилбензилэмино(-1цикла п ро п ил-6,7-дифто ро-1,4-ди гидро-4оксохинолин-3-кэрбоксилэта добавляется

30 динения этил 5-(N-ацетилбензиламино)-1циклоп ропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-о ксохинолин-3-карбоксилат, Т.пл. 1471500Ñ, 6). Полученное в результате соединение

35 (1 r) растворяется в этаноле и катэлитически восстанавливается при 50 — 55 С с использованием пэлладированного угля в качестве катализатора, Затем катализатор удаляется путем фильтрации и фильтрат концентриру1780534

20 мл смеси раствора конц.серной кислоты, лы выделяются. путем фильтрации для полледяной уксусной кислоты и воды(1:8: 6) и учения 2,9 г соединения 5-бензиламино-1затем эта смесь подогревается в колбе с циклопропил-6-фтор-7- (3-метил-1-пипеобратным холодильником в течение 6 ч. По-, разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар сле охлаждения к реакционной смеси до- 5 боновая кислота. Т.пл, 129-130 С. бавляется вода, кристаллы отделяются 2). Полученное в результате соединение путем фильтрации и тщательно промывают- растворяется в смешанном растворе уксусся водой и этанолом. Затем кристаллы ре- ной кислоты и этанола и каталитически воскристаллизируются из хлороформа/этанола станавливается при использовании 57,-ro для получения 3 г соединения 5-бензилами- 10 палладированного угля в качестве катализано-1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидр- тора, Затем катализатор удаляется с поо-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота, мощью фильтрации, а фильтрат концентриТ.пл. 214 — 216 C. руется при пониженном давлении. К осадку

Пример 5. 5-амино-1-циклопропил-6- добавляется вода и с помощью нашатырнофторо-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4- ди- 15 го спирта рН раствора доводится до значегидро-4-оксохинолин-3-карбоновая ния, равного 8, Осажденные кристаллы кислота, выделяются с помощью фильтрации для

1). Смесь соединения 5-амино-1-цикло- получения соединения 5-амино-1-циклопропропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохи- пил-6-фто- ро-7-(3-метил-1-пипераэинил)колин- 3-карбоновой кислоты, 1-ацетил-2- 20 1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая метилпиперазин и пиридина подогревается кислота. Т,пл, 181-183ОС, в колбе с обратным холодильником в тече- Пример 7, 5 амина-1-циклопропил-6we 5 ч, Реакционная смесь концентрирует- фторо-7-(3-метил-1- пипераэинил}-1,4-ди. ся при пониженном давлении, а остаток гидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кисрастворяется в нашатырном спирте. Рас- 25 лота, твор нейтрализуется водным раствором ук- 1), Смесь соединения 5-бенэиламино-1сусной кислоты и охлаждается льдом. циклопропил-6,7-дифторо- 1,4-дигидро-4-.

Кристаллы отделяются путем фильтрации оксохинолин-3-карбоновой кислоты, для получения соединения 7-(4-ацетил- 3- 1-ацетил-2- метилпиперазина и пиридина метил-1-пиперазинил)-5-амино-1-циклопро 30 подогревается. в колбе с обратным холопил-6-фторо-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3- дильником. Реакционная смесь концентрикарбоновой кислоты. Это соединение ре- руется припониженномдавленииикосадку кристаллизируется из этанол/хлороформа. добавляется вода. Смесь экстрагируется

Т.пл. 269 — 271 С. хлороформом, Экстракт высушивается и

2). Смесь полученного в результате сое- 35 хлороформ выпаривается. К осадку добавдинения, 10 -ного водного раствора ЫаОН ляется этанол и полученные кристаллы выи этанола подогревается в колбе с обратным деляются путем фильтрации для получения, холодильником в течение 12 ч. Реакционная 7-(4-ацетил-3-метил-1-пиперазинил)-5- бенсмесь нейтрализуется водным раствором замино-1-циклоп ропил-6-фторо- .4-дигидуксусной кислоты. Осажденные кристаллы 40 ро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота. выделяются путем фильтрации для получе- Это соединение рекристаллизируется из ния соединения 5-амико-1- циклопропил-6- этанола (диизопропилового эфира), Тпл, фтора-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигид- 235-236ОC. ро-4- оксахинолин-3-карбоновая кислота. 2), Полученное в результате соединение

Т.пл, 181-183. С; 45 каталитически восстанавливается спосоПример 6,5-амино-1-циклопропил-6- бом. описаийым в примере 6 (2), а затем фторо-7(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-диги гидролизуется способом, описанным в придро- 4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. мере 5 (2) для получения соединения 5-ами1). Смесь 3 r соединения 5-бензилами- но-1-циклопропил-6-фторо-7-(3-метил-1- пипено-1-циклопропил-6,7-дифторо- 1,4-дигид- 50 разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар ро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, боновая кислота. Т,пл. 181-183 С, 2,5 г 2- метилпипераэина и 30 мл пиридина Пример 8. 5 амино-1-циклопропил-6подогревается в колбе с обратным холо- фтор-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)дильником в течение5ч. Реакционная смесь 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая концентрируется при пониженном давле- 55 кислота. нии, К остатку добавляется вода, раствор 1), 5-бензиламино-1-циклопропил-6,7подкисляется уксусной кислотой и обраба- дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-картывается активированным углем, Затем боновая кислота и цис-2,6-диметилпиполученный состав нейтрализуется водным перазин и подвергают реакции и обрабатыраствором аммиака. Осажденные кристал- вают тем же способом, что в примере 6 (1) 1780534

30 новую кислоту, т.пл, свыше 300 С.

40 Пример 13. 1-циклопропил-5,6-диф50

5-бензиламино-1-циклопропил-6-фтор-7( цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

2). Полученное s результате соединения каталитически восстанавливают по методике примера 6 (2) для получения 5- амино-1циклопропил-6-фтор-7-(цис-3,5-диметил-1пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты. Т.пл, 253-254ОС, Пример 9, 5-амино-1-циклапропил-6фтор-7-(цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

1). Этил 5-бенэиламино-1-циклопропил6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3карбоксилат и цис-2,6-диметилпиперазин взаимодействуют по способу примера 6 (1) и реакционную смесь обрабатывают обычным способом и получают этил-5-бензиламино-1-циклоп ро пил-6-фтор-7-(цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат.

2), Полученное соединение каталитически восстанавливают, как описано в примере 6 (2), и затем гидролизуют при нагревании с обратным холодильником со смешанным раствором концентрированной серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды (1: 8: 6), получают 5-амино- t-циклоп ро пил-б-фтор-7-(цис-3,5-ди метил-1-пипер азинил}- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту. Т.пл. 253-254 С.

Пример 10. 5-амино-1-циклопропил6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая 3 кислота.

1). Этил 5-ацетиламино-1-циклопропил. 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3карбоксилат и 1-метил-пиперазин подвергают реакции, как описано в примере

6 (1) и получают этил 5-ацетиламино-1-циклоп ропил-6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат.

2). Полученное соединение гидролизу- 4 ют способом, описанным в примере 5 (2), и получают 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-7(4-метил-1-пиперазинил}.-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту. Т.пл, 216-218 С.

- Пример 11. 1-циклопропил-5,6-дифторо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота.

1). Смесь 1-циклопропил-5,6,7-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая 5 кислота-В(ОСОСНз}2 хелата, 1-формилпиперазина, триэтиламина и этанола перемешиваются при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении.

Осадок растворяют в ацетоне и добавляют конц, соляную кислоту. После перемешивания при комнатной температуре в течение

30 мин реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом; 1-циклопропил-5,6дифтор-7{4-фтормил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 297-299 С (разложен).

2). Смесь 120 мг полученного в результате соединения и 5 мл 20 -ной соляной кислоты перемешивается при 100-120 С в течение 1,5 ч. Реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном давлении, Остаток растворяется в воде и обрабатывается активированным углем. Раствор подщелачивается водным раствором аммиака.

Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации, промываются водой и высушиваются до получения 80 мг 1-циклопропил5,6-дифторо-7-(1-пипе рази нил)-1,4-дигидро

-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, Т.пл. выше 300 С.

Пример 12, 1-циклопропил-5,6-дифторо-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

1}. Этил-1-циклопропил-5,6,7-трифторо1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоксилат и 1-этоксикарбонилпиперазин реагируют по способу примера 6 (1), обрабатывают обычным способом и получают атил-1-циклопропил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперази нил)- 5,6-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилат.

2). Полученное соединение гидролизуют по способу примера 5 (2) и получают

1-циклоп ропил-5,6-дифторо-7-(1-пиперази нил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карботор-7-(цис-3,5-диметил- 1-и и пера зин ил)-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая ки .лота, 1). 1-циклопропил-5,6,7-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновую кислоту и 1-ацетил-2,6-диметил-пиперазин подвергают реакции и обрабатывают по способу примера 5 (1), полуцают 7-(4- ацетил-цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1-циклопропил-5,6- дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту.

2), Полученное соединение гидролиэуют по способу примера 11 (2).и получают

1-циклопропил-5,6-дифтор-7-(цис-3,5- диметил-1-пиперазинил}-1,4-дигидро-4-оксохин олин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 259260 С.

Химиотерапевтическая активность и некоторые другие свойства соединений, рассматриьаемых в настоящем изобретении, 1780534 иллюстрируются примерами 14-20, приведенными ниже.

Были проведены испытания соединений:

Соединение 1: 5-амино-1-циклопропил6-фторо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновая кислота, Соединение 2; 5-амино-1-циклопропил6-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 3: 5-амино-1-циклопропил6-фтор-7-(3-ьетил-1-. пинеразинил)-1,4-дигидро-4-оксохи нолин-3-карбоновая кислота, Соединение А; 1-циклопропил-6-фторо7-(1-пиперазил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновокислый гидрохлорид;

Соединение В: 5-амино-1-циклопропил6,8-дифторо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-карбоновая кислота.

Пример 14, В табл, 1 представлены данные об,антибактериальной активности соединений ln vitro. В табл, 1 даны минимальные ингибирующие концентрации (М1С) (Mr/мл), рассчитанные для свободных оснований. Минимальные ингибирующие концентрации определялись методом двухкратного разведения в агаре с использованием МиеИег-Hlnton агара, Одна петля ночной культуры испытываемых организмов в Mueller-Hlnton бульоне иннокулируется на 10 мл слои препаратсодержащего агара в чашки Петри, Бактериальный иннокулят содержит приблизительно 10 колониеобраэующих единиц. Бактериальный рост наблюдался после 20-часового инкубирования при 37 С. MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой видимый бактериальный рост прекращался (см, табл. 1), Пример 15, in vivo — эффективность лекарственного средства против общей инфекции при испытании на мышах показана в табл. 2.

Каждое соединение было суспенэировано в 0,4%-ой карбоксиметилцеллюлозе.

Каждая из этих суспензий вводилась перорально мышам, зараженным каждым из испытываемых микроорганизмов при условиях описанных ниже и средняя эффективная доза (Е05о) рассчитывалась методом анализа единиц вероятности. Цифры, приведенные в табл, 2 означают величину Е05о (мг/кг), рассчитанную для свободных оснований, Експериментальные условия мыши: самцы (Std-ddy). sec около 20 г.

Инфекция: Staphylococcus aureus

56774, 10

Streptococcus pneumoniae 1, 20 Два раза: сразу после инфекции и через

25 данные активности против микоплазмы, В

30 таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) (мкг/мл), рассчитанные ный бульон с культурой микроорганизмов

40 разбавляют бульоном Chanock до клеточной плотности около 10 кл/мл. Одна петля (око6

Внутривенная инфекция 5 X 10 кл. на мышь, суспендированных в физиологическом растворе.

Streptococcus pneumoniae 1 Neufeid.

Внутрибрюшинная инфекция 3 х 10 кл, з на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта.

Streptococcus pyogenes А — 65

Внутрибрюшинная инфекция 3 х 10 кл. на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта.

Pseudomonas aeruginosa 12

Внутрибрюшинная инфекция 5 х 10 кл. на мышь, суспендированных в триптосинизированном бульоне с 4% муцином.

Лекарственная терапия:

Четыре раза: сразу после инфекции, через 6, 24, 30 ч после введения для

6 ч после введения других микроорганизмов.

Наблюдение, Наблюдения проводились в течение 14 дней после введения

Streptococcus aureus 50774 и Streptococcus

pneumonlae и в течение 7 дней после введения других микроорганизмов, Пример 16. В табл. 3 представлены для свободных оснований

MIC определялись методом двухкратного разведения в агаре. При испытаниях использовались среды; бульон Chanock и агар (РР!0-бульон и агар (00со) с добавлением

20%-й лошадиной сыворотки и 10%-ного свежего дрожжевого экстракта. 2-3-дневло 1 мкм) разбавленной среды организмов рассеивается по чашкам Петри с 1.0 мл агаром Спалось содержащим лекарственный препарат, при этом используется многоточечный инокулятор (Cathra international).

Чашки Петри инкубируются при 37 С в течение 7 дней и 2 дней. для Mycoplasma

Pneumonlae и других Mycoplasma spp. соответственно, Инкубация проводится в анаэробной среде с использованием анаэробной системы caspak (BBL) для микроорганизмов M. buccale, M, fermentas, М.

homlnis, M. orale и М. Salivarium, в анаэробной среде для других Mycopiasma spp. MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой не отмечалось роста микроорганизмов (табл. 3).

1780534

Пример 17. В табл. 4 представлены данные активности соединений против бактерий Chlamydia. В таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) (мкгlмл), рассчитанные для свободных оснований, MI C определялись следующим образом.

МсСоу-клетки свежекультивируются в минимальной питательной среде Игла (ЕМЕМ), содержащей добавленную в нее

4 -ую сыворотку эмбриона коровы и 0,03

1-глутамина. Эти клетки трипзинизируются и суспензируются в той же культуральной среде при клеточной концентрации 1-2 х

10 кл/мл, 1 мл клеточной суспензии вносится пипеткой в плоскодонные массовые ар@бирки (14 мм в диаметре), содержащие покровное стекло (12 мм в диаметре), Пробирки помещают в 5$ СО -инкубатор и инкубируют при 36 С в течение 20 ч, Затем в каждую пробирку добавляют 0,5 мл суспензии, содержащей Chlamydla (приблизительно 1 — 4 х 10 единиц, образующих з теловключения) и центрифугируют при 1500 г в течение 60 мин. Затем пробирки инкубируют при 36 С в течение 1 ч. Потом среду заменяют 1 мл ЕМЕМ, которая содержит 8ф, сыворотку эмбриона коровы, 0,03 f, 1-глутамина, 1 мкг/мл циклогексамида, 0,57; глюкозы, а также лекарственные вещества в различных концентрациях. После инкубации при 36 С в течение 40 — 48 ч клетки на покровных стеклах окрашиваются раствором GIemsa. Тела, включенные в клетки на покровных стеклах, исследуются при помощи микроскопа при увеличении 200-400.

MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственно -о средства, при кото; рой не отмечалось никаких включений тел во всех клатках на покровных стеклах (см, табл. 4).

Пример 18 (острая токсичность).

Суспензия, содержащая каждое из соединений, рассматриваемых в настоящем изобретении, в различных концентрациях вводилась перрорально мышам самцам (ddy) в дозе 0,1 мл на 10 r веса тела. Количество умерших мышей подсчитывалось в течение 7 дней, а затем по методу

Behres-Kaerber рассчитывалась средняя летальная доза (LD50. мгlкг). Результаты этих расчетов приведены в табл. 5.

Пример 19. В табл. 6 приводятся данные фотоустойчивости соединений а водных растворах.

Каждое соединение растворялось в 0,1 н.соляной кислоте для получения кислого раствора (0,3 мг/мл для соединения 2; 0,5 мг/мл для других соединений) или в 0,1 н.водном NaOH для получения щелочного раствора (0,5 мг/мл для всех соединений).

Раствор, содержащийся в 10 мл бесцветной колбе, был подвергнут облучению светом флуоресцентной лампы (6000 люкс) в тече5 ние 100 ч при 20 С. Концентрация соединения в растворе определялась до и после 100 ч облучения при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения. Данные, приведенные в табл. 6; показывают количе10 ство оставшегося соединения (в %) после

100-часового облучения, Пример 20, Суспензию, содержащую каждое из соединений, вводили орально мышам в дозе 5 мг/кг, Мочу собирали в

15 течение 24 ч после введения суспензии.

Уровень соединения в моче определяли методом пластинчатых разводок культур микробов в чашке, используя Escherlchla сей Кр, 20 В качестве индикатора организмов.

Сеединение С; 5-амино-1-циклопропил6.8-дифтор-7-(3,5- диметил-1-пиперазинил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

25 Формула изобретения

Способ получения производного хинолина общей формулы соон а гхО

К1- / 1

"з

30 где Z-аминогруппа или галоген:

R1, Rz. Яз — одинакоаые или различные и

35 каждый из них является водородом или низшей алкильней группбй, имеющей от 1 и 5 атомов углерода или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтичаски приемлемой соли, о т л и ч а ю40 шийся тем, что удаляют защитную группу в соединении общей формулы

45 где Z — аминогруппе, галоген или защищенная аминогруппа; Й1 — водород, низшая ал1 кильная группа, имеющая от 1 до 5 атомов

50 углерода или аминозащитная группа, при условии, что имеется хотя бы одна аминозащитная группа в Zl и R;

Rz u Rs имеют указанные значения;

Y — водород или низший С1-С5-алкил, и

55 при желании гидролизуют полученное соединение, где Y является низшей С1-Сг-алкильной группой и при желании превращают полученное соединение в его. фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по признакам;от 16.10.87

1780534

Rs-низший алкил С1-Св. Z— - F, NHz R)-атом водорода, Rg-атом водорода, Яз-низший алкил С1-Cs 2 — F, МНг.

R1, Р, R3 — атом водорода, 2-F,NH2; Р— низший алкил С>-С5, Rz, йз-атом водорода, Z — F, NHr,от 30,04,88 R t-атом водорода, Rz u

Таблица 1

Антибактернальная активность

Сое инение

Штамм

В

Таблица 2

in vlvo антибактериальная активность при испытаниях на мышах с общей инфекцией

Сое инение

0 ганиэм

50774

А65

Neufeld

1,41

11,6

10,2

1,98

S. aureus

S, pyogenes

S. pneumonlae I

S. aeru inosa

8,24

23,9

31,3

2 78

20,8

Таблица 3

Активность против микоплазм

Таблица 4

Активность против Chlamydla

S. aureas 209 ТС-1

S. aureas Tera) lma

S. aureas ЬЬ 80

S. epldermldis ЬЬ 8

S, pyogenes Cook

Е. соИ NlHT ТС-2

Е, coll P-S101

S. marcescens lF03736

Р. Acruglnosa

Ftavobacterlum s . P-7201

0,025

0,05

0.05

0,025

0,2

0,0063

0,0063

0,1

0,05

0,1

0,1

0,05

0,025

0,1

0,39

0,025

0,025

0,78

0,39

0,1

0,05

0,025

0,05

0,025

0,2

0,0031

0,0063

0,2

0,1

0,1

0,1

0,1

0,39

0,1

0,2

0,0063

0,0063

0,05

0,1

0,39

0,05

0,025

0,05

0,05

0,2

0,0063

0,0063

0,1

0,1

0,1

1780534

17

Таблица 5

Таблица 6

Фотоустойчивость в водных растворах

Тип раство а

Соединение

57,0

90,3

92,7

32,5

87,6

88,2

Таблица 7

Мочевыделение на мышах. Составитель Г.Жукова

Редактор Т.Орловская Техред М.моргентал Корректор A,Êîçîðèç

Заказ 4444 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

Кислый Раствор Щелочной. аство

Острая пероральная токсичность для мышей