Способ получения производных сложных эфиров пиримидина

Способ получения производных сложных эфиров пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве инсектицидны и акарицидных средств в сельском хозяй;стве. Сущность изобретения: сложные эфйры пиримидина общей формулы с(сн,ъ Rr V ctVxp4 N{ где RI - Ci-Cs-алкил, трифторили хлорметил, хлор, фенил,2-хлорфенил, диметиламийогруппа, 1-метилциклопропил или 1-метилциклогексил; Ну-4-(проп-2-ен-1-ил)- 4-(проп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1- ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4(4;-хлорбензилокси)метил -, 4-(гидроксиметил)-, 4-(1,1-диметилэтилоксикарбонил)метоксиметил -,4-(ацетилоксиметил) , 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтиометил )-, 4-(этоксикарбонил)-т 4-(1-метилэтил)оксикарбони-л -, 4-(2,2-диметилпропаноил )оксиметил -,4-(1,1-диметил - этил)тиометил -, (Ы,Ы-диэтиламинометил)-, 4-(пиперидин-1-ил)метил -, 4-(N-npon-2- илиденамино)оксиметил -, 4-(циклопропилметил)-, 4-(метилтио)-, 4-(этоксиметил)-. 4-(1-метилэтил)оксиметил -, 4-{феноксиметил)-, 4-(2,2-дихлорциклопропил)метил -, (триэтилсилил) проп -1-ил - или 4- (проп-2-ин-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил, 3- феноксибензил, 1-циано-1 -(3-феноксифенил)метил, 2-метил-З-фенилбензил, N- 3,4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (6-феноксипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, З-бензил-4- фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2- хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор -4-(6-фенокипирид-2-ил)этил, 3-(4-хлорфенокси)бензил, (4-хлорфенокси)пирид-2-ил этил, 3.5-дифтор-4-метил- 2- (метилтио) бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2-этокси-4-(метоксиметил)-. 2-метокси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-. 2-метокси-4-(1-метилэтил) оксиметил -, 2-этокси-4-(1-метилэтил)оксиметил -, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2- этокси- 4-(феноксиметил)-3,5,6- трифторбензил, 2,5,6- трифтор-3-метокси-4-(метоксиметил)бензил; X - кислород или сера. Реагент I: кислота общей формулы D N. R xJ-CH-COGX N ел с 00 о § со где Q - гидроксил или атом галогена. Реагент 2: спирт или тиоспмрт. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ОО ,О

О .00 (CH3) Ъ

R<

М (21) 4613066/04 (62) 4356027/04 (23) 17.06,88 (22) 12,12,88 (46} 07,03,93, Бюл, N. 9 (31 8714233 (32 17.06,87 (33 GB (71 Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (72) Эдвард Мак Дональд, Роджер Сэлмон, Алан Джон Виттл и Майкл Гордон Хатчингз (6 В) (561 Патент Великобритании М 2184441, кл, С 07 D 239/26, 1987.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с, 589, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHb)X СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ПИРИМИДИНА (57) Использование: в качестве инсектицидных и акарицидных средств в сельском хозяЙстве. Сущность изобретения: сложные эфиры пиримидина общей формулы

М» » (- з13 в,-<)ñíñ-xq,, 0 где К вЂ” С1-СБ-алкил, трифтор- или хлорметил, хлор, фенил,2-хлорфенил, диметила- . ми огруппа, 1-метилциклопропил или

1-метилциклогексил; Вт — 4-(проп-2-ен-1-ил)4-(проп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4((4-хлорбензилокси)метил)-, 4-(гидроксиметил)-, 4-((1,1-диметилэтилоксикарбон ил)метоксиметил)-,4-(а цетилоксиметил), 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтиометил)-, 4-(это к си ка р бо н ил)-. 4-((1-метил атил)оксикар 6 о н ил)-, 4-((2,2-ди м етил и ро,. ЯЛ„„1801108 А3 (я)5 С 07 D 239/30, 239/42, 239/26, 239/28, А 01 N 43/54 паноил)оксиметил)-,4-((1,1-диметил атил)тиометил)-, (N, N-диэтил амин ометил)-, 4-((пи пе риди н-1-ил)м етил)-, 4-((N-п роп-2илиденамино)оксиметил)-, 4-(циклоп ропилметил)-, 4-(метилтио)-, 4-(этоксиметил)-.

4-((1-метилэтил)оксиметил)-, 4-(феноксиметил)-, 4-((2,2-дихлорциклопропил)метил)-, 4-(3-(триэтилсилил) проп -1-ил)- или 4(проп-2-ин-1-ил)-2,3,5,6-тетрафторбензил, 3феноксибензил, 1-циано-1 -(3-феноксифенил)метил, 2-метил-З-фенилбензил, N3,4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (6-фен о к с и и и р и д — 2 - и л ) м е т и л, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, 3-бензил-4фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифенил)метил, 2,2,2-трифтор -4-(6-фенокипирид-2-ил)атил, 3-(4-хлорфенокси)бензил, 1-(3-(4-хлорфенокси)пирид-2-ил)этил, 3,5-дифтор-4-метил2- (метилтио) бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2-этокси-4-(метоксиметил)-. 2-мето кси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-. 2-метокси-4-((1-метилэтил) а оксиметил)-, 2-этокси-4-((1-метилэтил)оксиметил)-, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2этокси- 4-(феноксиметил)-3,5,6- трифторбензил, 2,5,6- трифтор-3-метокси-4-(метоксиметил)бензил; Х вЂ” кислород или сера. Реагент I: кислота общей формулы где Q — гидроксил или атом галогена. Реагент 2: спирт или тиоспирт. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента.

1801108

10

RzY

3(Кз)3

СНС ХЙ2

1 Il

15

Изобретение относится к новым сложным эфирам пиримидина, обладающим ценными инсектицидными и акарицидными свойствами, Цель изобретения — получение новых сложных эфиров пиримидина, обладающих более высокой акарицидной активностью.

Поставленная цель достигается основаным на известной реакции способом получения производных сложных эфиров пиримидина общей формулы где R< — С1 — Cg-алкил, трифтор- или трихлорметил, хлор, фенил, 2-хлорфенил, диметиламиногруппа, 1-метилциклопропил или

1-метилциклогексил; R2 — 4(проп-2-ен-1-ил)-, 4-(и роп-2-ин-1-ил)-, 4-(3-хлорпроп-2-ен-1ил)-, 4-метил-, 4-(метоксиметил)-, 4-бензил-, 4-((4-хлорбензилоксиметил)-, 4-(гидроксиметил)-, 4-((1,1-диметилэтилоксикарбонил)метоксиметил)-, 4-(ацетилоксиметил)-, 4-(хлорметил)-, 4-(н-пропил)-, 4-(метилтиометил)-, 4-(этоксикарбонил)-, 4-((1-метилэтил)оксикарбонил)-, 4-((2,2-диметили ропа ноил)оксиметил)-, 4-((1-метилэтил)тиометил)-, 4-((1, 1-диметилэтил)тиометил)-, 4(N,N-диэтиламинометил)-, 4-((пиперидин-1-ил)метил)-, 4-((N-проп-2-илиденамино)оксиметил)-, 4-(циклопропилметил)-, 4(метилтио)-, 4-(это ксиметил)-, 4-((1-метилэтил)оксиметил)-, 4-(феноксиметил)-, 4-((2,2дихлорциклопропил)метил)-, 4-(3-(триэтилсилил)прап-1-ил)- или 4-((проп-2-ин-1-ил)2,3,5,6-тетрафторбензил, З-феноксибензил, 1-циано-1-(3-феноксифенил)метил, 2-метилЗ-фенилбензил, N-3,4,5,6-тетрагидрофталимидометил, (б-феноксипирид-2-ил)метил, 1-(6-феноксипирид-2-ил)этил, 3-бензил-4фторбензил, 4-фтор-4-феноксибензил, 2хлор-4-фторбензил, пентафторбензил, 1-циано-1-(4-фтор-3-феноксифен ил)метил, 2,2,2-три фтор-4-(6-фен о кси и и рид-2-ил)этил, 3-(-хлорфенокси)бензил-, 1-(3-(4-хлорфенокси)пирид-2-ил)атил, 3,5-дифтор-4-метил-2(метилтио)бензил, 2-метокси-4-(метоксиметил)-, 2-этокси-4(метоксиметил)-, 2-метокси-4-(этоксиметил)-, 2-этокси-4-(этоксиметил)-, 2-метокси-4-((1-метилэтил) оксиметил)-, 2-этокси-((1-метилэтил)оксиметил)-, 2-метокси-4-(феноксиметил)- или 2этокси-4-(феноксиметил)-3,5,6-трифторбензил, 2,5,6-трифтор-3-метокси-4-(метоксиметил)бензил; X — кислород или сера.

Способ заключается в том, что кислоту общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R1 и R2 имеют указанные значения, где Q — OH или ОМе, где Ме — катион щелочного металла;У вЂ” ОН, SH, Hai, Ts, Ms, или при 0 — Hal Y — ОН, SH, или Q — С вЂ” Св-алкоксил, а Y — ОН, в присутствии кислотного катализатора или дегидратирующего агента, когда Q — ОН, à Y — ОН или SH, или в присутствии основания, когда 0 — Hal, à Y—

ОН или SH, Пример 1, Получение хлоргидрата

2,2-диметилпропионамидина, 59 г сухого хлористого водорода пропускают через раствор 86 г 2-циано-2-метилпропана в 60 мл этанола, поддерживая температуру ООС.

Растворвыдерживают60ч при 20 С,затем разбавляют 1000 мл серного эфира и выделившийся осадок хлоргидрата 1-этокси-1имино -- 2,2 - диметилпропана отфильтровывают, промывают на фильтре серным эфиром и сушат. Осадок затем растворяют в 150 мл этанола и через смесь пропускают газообразный аммиак при комнатной температуре до полного растворения твердого. вещества.

Смесь выдерживают при комнатной температуре 40 ч, разбавляют 500 мл серного эфира и твердый осадок отфильтровывают и сушат, получают 25,75 г и 2,2-диметилпропионамидина хлоргидрата с т, пл, 192—

194 С, Вторую порцию целевого продукта (50,29 г) получают упариванием фильтрата.

ИК-спектр: 3380, 3100, 1680, 1520, 1230, 995, 980 см .

Пример 2, Следуя процедуре примера 1, из соответствующих исходных нитрилов получают следующие соединения. В каждом случае указаны время выдержки с хлористым водородом (для получения промежуточного иминоэфира) и время последующей выдержки с аммиаком (для получения амидина), если эти значения отличны от тех, которые применены в примере 1, (I) 2-Метил п роп и он амидинхло ргидрат из 2-метилпропионитрила.

Продолжительность реакции с хлористым водородом 18 ч (для запуска реакции

1801108

10

55 необходим начальный подогрев до 30 С), Время реакции с аммиаком 48 ч.

ИК-спектр: 3300, 3100, 1680, 1520 см . (! !) Получение циклопропанкарбоксамидина хлоргидрата из циклопропанкарбонитрила. Время реакции с хлористым вод! родом шесть дней, . Время реакции с аммиаком 16 ч;

Т, пл. 55-58 С.

ПМР-спектр (СОС!з): 0,85 (мультиплет), 1,2 (мультиплет), 1,7 (мультиплет). Л К-спектр; 3400, 3200, 1650, 1460, 1380, 1310, 1150, 1040, 940 см

{I I I) Получение 2,2-диметилбутирамидина х)!оргидрата из 2,2-диметилбутиронитрила, Т. пл. 128 — 129 С, РК-спектр: 3350„2630, 1670, 1510, 1460, 1380, 1210, 1085 см (И) Получение 1-метилциклопропанкарбок амидина хлоргидрата из 1-метилциклоп! опанкарбонитрила.

Время реакции с хлористым водородом

1ч, Время реакции с аммиаком 48 ч, ПМР-спектр (СОС!з): 0,84 (мультиплет, 2H), 1,16 (мультиплет, 2Н), 1,26 (синглет, ЗН), 8,40-9,00 (широкий, ЗН), ИК-спектр: 3200 (широкий), 1670, 1530, 1088, 960, 890 см 1. (V) Получение 1-метилциклогексилкарбоксамидина хлоргидрата из 1-метилциклогексилкарбонитрила.

Целевое соединение получают в соответс,гвии с примером 47. ПМР-спектр (dDMCO): 1.10 (3H синглет, 1,15-1,50 (8Н, мультиплет), 1,85 (2Н, мультиплет), 2,45 (2I-I, широкий синглет), 8,35 (1I-I, широкий синглет).

Следуя известным методикам, получают следующие амидины: (VI) 2,2,2-трифторэтиламидин, (И !) 2-хлорбензиламидин.

Пример 3. Получение этилового эфира (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-Р-ил)бутановой кислоты, (I) Диэтил (RS)-формилсукцинат.

К суспензии 10 г тонкоизмельченного натрия в 100 мл сухого толуола порциями добавляют 20 мл этанола. После завершения добавления смесь выдерживают 3,5 ч при 80 С. К получаемой желтой суспензии, охлажденной до 20 С, по каплям добавляют в теЧение часа смесь 70 г диэтилсукцината и 35 г э1илформиата, при этом температуру смеси поддерживают 20 — 30 С, Смесь выдерх(ивают при комнатной температуре 16 ч, после чего осторожно добавляют 100 мл воды. Водный слой отделяют, нейтрализуют

50 -ой водной серной кислотой и экстрагируют серным эфиром.

Эфирные экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, Жидкий остаток (66 г) подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении, получают целевой диэтил-(RS)-формилсукцинат (46 г) с т. кип.

82 — 86 С/0,53 мм рт.ст.

ПМР-спектроскопия показала, что продукт существует в виде смеси (примерно 1:1) кето и енольной форм. RMP-спектр (СОС!з):

1,.10-1,40 (мультиплет, ЗН), 2,90 (дуплет, I =

7 Гц, 1Н), 3,05 (синглет, 1Н), 3,75 (триплет, !

= 7 Гц, 0,5 Н), 4,00 — 4,40 (мультиплет, 4Н), 7,10 (дуплет, I = 11 Гц, 0,5Н), 9,92 (синглет, 0,5Н), 11,5 (дуплет, I = 11 Гц, 0,5Н). ИК-спектр (пленка : 3300, 2980, 1735, 1665, 1175, 1030см (II) Этил 2-(2-(1,1-диметилэтил)-4-оксип и ри миди н-5-ил)а цетат.

К перемешиваемой суспензии 41 r 2,2диметилпропионамидина хлоргидрата в 150 мл этанола порциями добавляют раствор 6,9 г этилата натрия, приготовленного растворением 6,9 г натрия в 120 мл этанола. Выпавший в осадок хлорид натрия отфильтровывают. К перемешиваемому фильтрату при комнатной температуре по каплям добавляют 60 r диэтил (RS)-формилсукцината. Смесь выдерживают 16 ч при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником час, после чего при пониженном давлении отгоняют растворитель и получают твердый остаток. Последний промывают петролейным эфиром (т. кип. 60 — 80 С) и получают 40 г этилового эфира 2-(2-(1.1-диметилэтил)-4оксипиримидин-5-ил)уксусной кислоты с т.пл, 98 — 102 С. Дополнительное количество (15 г) выделяют из петролейных промывок упариванием растворителя и хроматографической коленочной очисткой остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 1:1 об. этилацетата и петролейного эфира (т, кип. 60-80 С).

ПМР (СОС!з): 1,27 (триплет, I 7 Гц, ЗН), 1,39 (синглет, 9Н), 3,44 (синглет, 2Н), 4,13 (квартет. I = 7 Гц. 2Н). 7,92 {синглет, 1Н), 12,5 (широкий синглет 1Н), ИК-спектр (пленка): 3400, 1735, 1660, 1570, 1460, 1375, 1335, 1275, 1155, 1030, 980 см (III) Этиловый эфир 2-(3-(1,1-диметилэтил)-4-хлорпиримидин-5-ил)уксусной кислоты, К 15 г этилового эфира 2-(2-(1,1-диметилэтил)-4-оксипиримидин-5-ил)уксусной кислоты порциями добавляют 30 мл хлорокиси фосфора, По окончании экзотермической

1801108 реакции реакционную смесь выливают на лед. После нейтрализации карбонатом натрия смесь экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель испаряют при пониженном давлении, получают 11,35 г этилового эфира 2-(2-(1,1диметилэтил)-4-хло рпиримидин-5-ил)уксусной кислоты в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии, т, пл. 42 — 44 С.

ПМР-спектр (СОС!з): 1,29 (триплет, I = 7

Гц, ЗН), 1,40 (син глет, 9Н), 3,71 (синглет, 2 Н), 4,20 (квартет,! = 7 Гц, 2Н), 8,51 (сингл ет, 1 Н).

ИК-спектр (пленка): 2960, 1735 1580, 1520, 1420, 1250, 1180, 1025, 880 см (IV) Этиловый эфир 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)-уксусной кислоты, Смесь 18 г этилового эфира 2-(2-(1,1-диметилатил)-4-хлорпиримидин-5-ил)уксусной кислоты, 180 мл толуола, 36 г цинковой пыли и 180 мл трехмолярного раствора гидроокиси аммония, насыщенного хлоридом натрия, нагревают при 100 С в течение 120 ч. После охлаждения и фильтрования для удаления твердого компонента органическую фазу отделяют и водную фазу промывают этилацетатом, органические слои объединяют, После промывания органической фазы водой и сушки безводным сульфатом магния растворители упаривают при пониженном давлении, маслянистый остаток (16 r) подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан. В результате получают

12 r этилового эфира 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты в виде желтого масла.

ПМР (С0С!з); 1,25(триплет, I =7 Гц, ЗН), 1,40 (синглет, 9Н), 3,55 (синглет, 2Н), 4,2 (квартет, I = 7 Гц, 2Н), 8,6 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): 2960, 1735, 1480, 1430, 1260, 1180, 1025 см

Этиловый эфир 2-(2-(1,1-диметилэтил)4-хлор-пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (1,016 г) растворяют в 25 мл тетрагидрофурана, содержащего 0,809 r карбоната калия и 5 палладий на угле (0,188 r катализатора), К перемешиваемой смеси при комнатной температуре добавляют порциямии гипосфит натрия (0,995 г) в 7,3 мл воды в течение 5 ч.

Реакционную смесь оставляют на ночь, фильтруют для удаления катализатора и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении, получают восстановленный продукт в виде масла (0,635 г), спектральные характеристики которого

55 идентичны продукту по способу, описанному выше.

Время удерживания в газожидкостной колонке — 3,76 мин.

Молекулярный ион: 222, (V) Этил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)бутаноат.

К раствору атил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)ацетата (0,5 г) в 10 мл сухого тетрагидрофурана по каплям добавляли 2,5 мл одномолярного раствора литий бис(триметилсилил)-амида в сухом тетрагидрофуране, поддерживая температуру—

78 С. Полученный раствор перемешивают

30 мин при -78 С, Затем по каплям добавляют 1,05 г этилиодида и после перемешивания смеси при -78 С в течение одног часа ей дают возможность принять комнатную температуру. После выдерживания в течение 14 ч реакционную смесь выливают в водный раствор аммонийхлорида и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении, Полученное оранжевое масло очищают на колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан. В результате получают этил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил) пиримидин-5-ил) бутаноат, RMP (СОС!з); 0,95 (ЗН, триплет), 1,20(ЗН, триплет), 1,4 (9Н, синглет), 1,8 — 2,20 (2Н, мультиплет), 3,40 (1H, триплет), 4,20 (2Н, квартет), 8,60 (синглет, 2Н), Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,37 мин.

Пример 4. Этил 2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)пент-4-еноат получают в соответствии с методикой примера 3 (V), используя вместо этилиодида аллибромид. ПМР-спектр {СОС!з): 1,10 (триплет, ЗН), 1,25 (син глет, 9Н), 2,40 (мул ьтиплет, 1 Н), 2,70 (мультиплет, 1Н), 3,45 (триплет, 1Н), 4,00 (мультиплет, 2Н), 4,95 (мультиплет, 2Н), 5,55 (мультиплет, 1H), 8,50 (синглет, 2Н), ИК-спектр (пленка): 2960, 1735, 1588, 1547, 1482, 1433, 1366, 1182, 1031, 921, 820 см ".

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 4,76 мин.

Пример 5. Настоящий пример иллюстрирует стадии получения этил (RS)-4-дим етил а м и н о-3-ф о р м ил-2-(1-метил этил)-3-бу теноата, этил (R)-4-этокси-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бутеноата и их смесей, (I) Получение диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)-2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты.

1801108

Гидрит натрия (4,8 г 50% дисперсии в масле) отмывают от масла петролейным эфиром с т. кип. 40 — 60 С и суспендируют в сухом диметилформамиде, суспензию охлаждают до 0 С внешним охлаждением. 5

Раствор 21,2 г диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)малоновой кислоты в 25 мл сухого диметилформамида добавляют порциями к суспензии, реакционную смесь перемешиaaet при 10 С в течение 15 мин до прекра- 10 щения выделения водорода. Раствор 19,7 г бромацетальдегида диэтилацеталя в 25 мл диметилформамида добавляют к реакционной смеси, получают красно-коричневый раствор, который затем нагревают в тече- 15 ние,20 ч при перемешивании при 120—

130ОС. После охлаждения реакционной смеси до 0 С осторожно добавляют смесь водь и льда (суммарный объем 1000 мл), Продукт экстрагируют серным эфиром 20 (трижды по 250 мл), объединенные органическ е слои промывают дважды водой по

300 мл, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют упариванием растворителя п и пониженном давлении, Жидкий оста- 25 ток подвергают фракционной перегонке на короткой колонке Вигрокса, получают 10,5 г диэт лового эфира 2-(1-метилэтил)-2-(2,2диэтрксиэтил)малоновой кислоты с т, кип, 94 — 98 С/0,1 мм рт.ст. 30

Г1МР (СОС!з): 1,0 (дуплет, 6H), 1,2 (триплет, 6H), 1,3 (триплет, 6Н), 2,25 (дуплет, 2Н), 2,3 (мультиплет, 1Н), 3,4 — 3,75 (мультиплет, 4Н), 4,2 (мультиплет, 4Н), 4,65 (мультиплет, 1 Н), ИК-спектр (пленка); 2990, 1730, 1230, 35

1120:, 1070 см (I 1) Получение атил (RS)-4,4-дизтокси-2(1-метилэтил)бутаноата. 0 г диэтилового эфира 2-(1-метилэтил)2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты до- 40 бавляют к 450 мл диметилсульфоксида, соде зжащего 37 г ацетата калия и 6,8 мл воды. Смесь перемешивают в атмосфере азот и выдерживают при 130 — 140 С в течение 18 ч. Газожидкостной хроматографиче- 45 ский анализ показывает, что реакция проходит на 40%. Температуру повышают до 160 — 170 С и нагрев продолжают в течение последующих 18 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 3000 мл воды. Продукт экстрагируют трижды серным эфиром по 800 мл, объединенные органические слои промывают водой (трижды по 55

800 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают коричневую жидкость, Дробной перегонкой остатка получа ют этил(В Я)-4,4-ди это кс и-2-(1-метилэтил)бутаноат (31 г) в виде бледно-желтой жидкости с т, кип. 68 — 70 С/0,2 мм рт.ст, ПМР-спектр (СОС!з), 0,9 (дуплет, 6Н), 1,0 (мультиплет, 9Н),.1,75 (мультиплет, 1H), 1,8—

2,05 (мультиплет, 2Н), 2,15 (мультиплет, 1Н), 3,4 — 3,7 (мультиплет, 4Н), 4,05 — 4,2 (мультиплет, 2Н), 4,45 (мультиплет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2990, 1730, 1375, 1180, 1120, 1060 см ". (III) Получение атил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бутеноата, этил (RS)-4-этокси-3-формил-2-(1-метилэтил)-3-бутеноата и их смесей.

К 4,64 мл сухого диметилформамида по каплям добавляют при 5 С 5,50 мл оксихлорида фосфора, Получают первоначально вязкий раствор, который затем кристаллизуется. К нему добавляют 10 мл 1,2-дихлорэтана и реакционную смесь перемешивают при

60 С в течение 45 мин, получая реагент Вилсмейера-Хаака, К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 5 г этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1метилэтил)бутаноата в 10 мл 1,2-дихлорэтана и нагревают затем в течение последующего часа при 60 С.

Реакционную смесь отбирают на анализ, добавляя аликвоту к твердому карбонату калия, разбавляя водой и нагревая в течение 5 мин при 50 — 60 С. Этилацетатный экстракт анализируют методом газожидкостной хроматографии: реакция прошла на

30%.

Реакционную смесь нагревают в течение последующего часа при 70 С, охлаждают до комнатной температуры, затем вновь нагревают еще один час при 70 С. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и осторожно добавляют к избытку твердого карбоната калия. Пасту осторожно разбавляют льдом/водой и смесь нагревают на паровой бане в течение 10 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор хлорида натрия, Продукт экстрагируют дважды этилацетатом по 750 мл, сушат безводным сульфатом магния и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Жидкий коричневый остаток Ilo" мещают в вакуум (0,5-1 мм рт.ст:) и нагревают при 50"С для удаления летучих примесей, Продукт получают в виде коричневой жидкости (3,4 г) и его используют без дополнительной очистки.

Хроматографический и масс-спектрометрический анализ продукта показывает, что он состоит из (68%) этил (RS)-4-диметила ми н о-3-форм ил-2-(1-метил эти л)-3-(буте н— оата) (I), (12%) этил (RS)-4-этокси-3-формил2-(1-метилэтил)-3-бутеноата (II) и (17,5%) 31801108

5

50

55 (1-метилэтил)-5-окситетрагидрофуран-2-она (III), Соотношение продуктов и !! меняется в зависимости от условий проведения реакции и процедур выделения, но, как было установлено, все смеси пригодны для последующего превращения в производные в соответствии с нижеследующими примерами.

Молекулярный ион (продукт I): 227

Молекулярный ион (продукт Ii): 228

Молекулярный ион (продукт III): 144

Пример 6, Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутоноат получают способом по примеру 5 из диэтилового эфира 2-(1,1-диметилэтил)малоновой кислоты. Характеристика промежуточных и конечного продуктов приведена ниже, (I) Диэтиловый эфир 2-(1,1-диметилэтил)-2-(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты, ПМР-спектр (СЭС!з): 1,10 (синглет, 9Н), 1,17 (триплет, 6Н), 1,3 (триплет, 6Н), 2,2 (дуплет, 2Н), 3,4 — 3,71 (мул ьтиплет, 4Н), 4,2 (квартет, 4Н), 4,75 (триплет, 1Н).

ИК-спектр (пленка); 2977, 1725, 1446, 1372, 1256, 1198, 1074, 977, 867 см

Время удерживания при газохроматографическом анализе 5,01 мин. (II) Этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1,1-диметилэтил)бута ноат.

ПМР-спектр (CDCla): 0,96 (синглет, 9Н), 1,18 — 1,3 (мультиплет, 9Н), 1,7 — 1,8 (мультиплет, 1Н),2,0 — 2,1 (мультиплет, 1Н), 2,05 — 2,30 (двойной дуплет, 1Н), 3,4-3,8 (мультиплет, 4Н), 4,05 — 4,2 (мультиплет, 2Н), 4,4 (мультиплет, 1Н), ИК-спектр (пленка): 2975, 1729, 1478, 1372, 1347, 1064 см ".

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 2,90 мин. (Ill) Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноат в виде смеси 2:1 Z и Е изомеров.

ПМР-спектр (С0С!з): 0.94 и 1,04 (два синглета, 9Н), 1,23 (триплет, 3H), 3,15 и 3,20 (два синглета, 6Н), 3,94 — 4,2 (мультиплет, 3H), 6,9 — 7,5 (широкий синглет, 1H), 9,05 — 9,65 (широкий синглет, 1Н), ИК-спектр (пленка): 2975, 1720,. 1599, 1399, 1365, 1305, 1146, 1044, 878 см

Время удерживания при газожидкостной хроматографии 3,95 мин.

Молекулярный ион: 241.

Спектральные данные отвечают смеси

2:1 изомеров Z и Е.

Меняя условия реакции и выделения, можно получить этил (R)-4-этокси-3-формил2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноат в виде добавок к диметиламино-продукту.

Пример 7, Пример иллюстрирует альтернативный способ получения этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1,1-диметилэтил)бута ноата, (1) Получение атил (RS)-2-(1,1-диметилэ тил)пент-4-еноата. н-Бутиллитий (44 мл 2,5 молярного рас твора в гексане) добавляют к раствору сухо

ro диизопропиламина (14,7 мл) в 75 мг сухого тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают равной -40 С.

Реакционный смеси дают возможность принять комнатную температуру, перед тем как ее охлаждают до -70 С, Затем по каплям добавляют раствор 14,4 г атил 3,3-диметилбутаноата в 20 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая температуру -70 С. После завершения добавления температуре позволяют подняться до -60 С в течение 15 мин, прежде чем вновь охлаждают до -70 С. К реакционной смеси затем добавляют раствор 13,4 г аллилбромида в 5 мл сухого тетрагидрофурана порциями, смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение последующих 16 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, жидкий остаток выливают в воду и экстрагируют серным эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой, разбавленной водной соляной кислотой и вновь водой, Органическую порцию сушат безводным сульфатом магния и концентрируют путем испарения растворителя при пониженном давлении. Жидкий остаток подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении с колонкой Вигреса и получают этил (RS)-2-,1,1-диметилэтил)пент-4-еноат (14,3 г) с т. кип. 49 — 50 С/0,6 мм рт.ст.

ПМР (СОС!з): 0,95 (синглет, 9Н), 1,20 (триплет, ЗН), 2,20 (мультиплет, 3H), 4,10 (квартет, 2Н), 4,7 — 5,8 (мультиплет. ЗН), ИК-спектр (пленка): 3083, 2966„.1729, 164 1, 1477, 1369, 1346, 1151, 1028, 915 см (II) Получение атил (R)-2-(1,1-диметилэтил)-4-оксобутаноата, Поток озона в кислороде, полученного с помощью озонатора Пентолт ВА 023012, пропускают через раствор. атил (RS)-2-(1,1диметилэтил)пент-4-еноата (4,3 г) в 100 мл сухого дихлорметана при температуре, поддерживаемой на --40 С. Когда реакционный раствор приобретает бледно-голубой цвет, устраняют избыток озона, пропуская кислород через раствор. К холодной реакционной смеси добавляют 20 г трифенилфосфина и позволяют ей принять комнатную температуру на 3 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении, заменяют петролейным эфиром (т.кип, 40-60 С, 250 мл ) и растертую в

1801108 порошок смесь фильтруют. Остаток промывак}т дополнительной порцией петролейного эфира и объединенные фильтраты концентрируют испарением растворителя прИ пониженном давлении.

Остаток подвергают молекулярной перегонке в аппарате Кугельрора и получают атил (RS)-2-(1,1-диметилэтил)-4-оксобутаноат (3,2 г) с т. кип, 100 С/2 мм рт.ст.

270 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 0,98 (синглет, 9Н), 1,27 (триплет, ЗН), 2,64 (мультиплет, 2H), 3,00 (мультиплет, 1Н), 4,15 (квартет, 2Н), 9,50 (синглет, 1Н).

ИК-спектр (пленка): 2966, 1726, 1477, 1370, 1216, 1187, 1157, 1096, 1027 и 924 см

Время удерживания в газожидкостной хроматографии 1,53 мин. (I I I) Этил (RS)-4,4-диэтокси-2-(1,1-диметилэтил)бутаноат.

В избытке триэтилортоформиата растворяют 0,57 г атил (RS)-2-(1,1-диметилэтил)4-оксобутаноата и добавляют каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение часа при комнатНой температуре упаривают избыток тризтилортоформиата при пониженном давЛении и получают этил (RS)-4,4-диэтокси2-(1,1-диметилэтил)бутаноат, спектральные характеристики которого идентичны тем, котбрые описаны в примере 6 (Ii).

Пример 8. Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-циклопропил-3-бутеноат получают. способом по примеру 5 из диэтилов го эфира 2-циклоп ропилмалоновой кислотМ. Характеристики промежуточных и конечных продуктов приведены ниже. (l) Дизтиловый эфир 2-циклопропил-2(2,2-диэтоксиэтил)малоновой кислоты, T. кип, 104 — 110 С/0,1 мм рт.ст.

ПМР-спектр (СОС!з): 0,4; 0,56 (мультиплет, 4Н), 1,18 (триплет, 6Н), 1,26 (триплет, 6Н), 1,42 (мул ьтиплет, 1 Н), 2,24 (дуплет, 2Н), 3,48; 3,64 (мультиплет, 4Н), 4,16 (мультиплет, 4Н), 4,76 (триплет, 1H).

)ËÊ-спектр (пленка): 2979, 1729, 1445, 1372, 1285, 1242, 1062 и 862 см

Время удерживания при ГЖХ (50 С—

-280 С) 7,04 мин, (! I) Этил (RS)-4,4-диэтокси-2-циклопропилбутаноат, Т. кип. 62 — 63 С/0,08 мм рт.ст.

IlMP-спектр (СОС!з): 0,16, 0,32 (мультиплет, 2Н), 0,50 (мультиплет, 2Н), 0,88 (мультиплет, 1Н), 1,18 (триплет, 6I-I), 1,26 (триплет, ЗН), 1,7С, 1,88 (мультиплет, 2Н), 2,12 (мультиплет, 1H), 3,46, 3,60 (мультиплет, 4Н), 4,15 (мультиплет, 2Н),.4,56 (триплет, 1Н).

ИК-спектр (пленка); 3081, 2977, 1732, 1444, 1373, 1060, 825 см .

10

Время удерживания при ГЖХ (программа 50 — 280 С) 4,78 мин. (III) Этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-циклопропил-3-бутеноат.

ПМР-спектр (СОС!з); 0,1, 0,24 (мультиплет, 2Н), 0,42, 0,64 (мультиплет, 2Н), 1,24 (триплет, ЗН), 1,42 (мультиплет, 1Н), 3,12 (синглет, 6I-!), 3,44 (дуплет, 1Н), 4,18 (квартет, 2Н), 6,66 (широкий синглет, 1Н), 8,88 (широкий синглет, 1Н), ИК-спектр (пленка): 3080, 2982, 2730, 1726, 1680, 1606, 1488, 1445, 1401, 1303, 1197, 1036, 911, 886, 853, 826, 727 см-1.

Время удерживания при ГЖХ (програм15 ма 50 — 280 С) 7,61 мин.

Молекулярный ион 225.

Пример 9. Получение зтил (RS)-2-(2(1, 1-ди метил атил) и и ри м иди н-5-ил)-3,3-диметилбутаноата, 20 Готовят раствор этилата натрия в этаноле, добавляя 0,276 г натрия к 20 мл этанола в атмосфере азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1,64 г

2,2-диметилп ропионамидина хлоргидрата.

25 К реакционной смеси добавляют раствор смеси (1:1) этил (RS)-4-диметиламино-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)- 3 - бутеноата и атил (RS)-4-этокси-3-формил-2-(1,1-диметилэтил)-3-бутеноата (2,6 г, приготовленого в

30 соответствии со способом по примеру 6 в 25 мл этанола) и эту смесь кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают при пониженном давлении. К ос35 татку добавляют 200 мл воды, продукт экстрагируют дизтилацетатом (дважды по 150 мл). Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом магния, растворитель упаривают при пониженном

40 давлении и получают коричневое масло, Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном, содержащим

2 об.% этилацетата. В результате получают целевой продукт(1,5 г) в виде бледно-желто45 го масла.

ПМР-спектр (СОС!з): 1,0 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, ЗН), 1,42 (синглет, 9Н), 3,55 (синглет, 1Н), 4,15 (мультиплет. 2Н), 8,75 (синглет, 2Н), 50 ИК-спектр (пленка): 2962, 2872, 1732, 1586, 1539 1482, 1433, 1369, 1333, 1200, 1149, 1036, 936, 854. 821 см ", Время удерживания при ГЖХ 4,87 мин, Молекулярный ион 278.

55 Пример 10. Получение (RS)-2-(2-(1,1димети лэтил)-5-ил)-3,3-ди метил бутана вой кислоты.

К раствору 0,35 г зтил (RS)-2-(2-(1,1-диметипэтил) пирим иди н-5-ил)-3,3-диметилбу— таноата в 10 мл пропан-2-ола добавляют

1801108

55 раствор 0,12 гн гидрата гидроксида лития в

5 мл воды и смесь в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют еще 0,13 г гидрата гидроксида лития и дополнительно кипятят в течение 13 ч.

Смесь охлаждают и концентрируют упариванием при пониженном давлении, Остаток добавляют к водному раствору бикарбоната натрия и экстрагируют дважды по 75 мл дихлорметана, Водный слой подкисляют двумолярным водным раствором соляной кислоты и экстрагируют дважды по 100 мл дихлорметана. Органические слои сушат безводным сульфатом магния и растворитель испаряют при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,22 г) в виде твердого вещества. Продукт используют без дополнительной очистки.

ПМР-спектр (СОС1з): 0;69 (синглет, 9Н), 1,29 (синглет, 9Н), 3,4 (синглет, 1Н), 3,25(широкий синглет, 1Н), 8,7 (синглет, 2Н).

ИК-спектр (пленка): кислотный 0Н при

3100 — 3300 см

Время удерживания при ГЖХ 5,5 мин, Молекулярный ион 250, Пример 11. Из соответствующих исходных соединений, следуя методике примера 9, получают перечисленные ниже соединения. (I) Этил (RS)-2-(2-(1-метилэтил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат, 90 МГц ПМР-спектр (CDClg): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (двойной триплет, ЗН), 1,35 (дуплет, 6Н), 3,20 (мул ьтиплет, 1Н); 3,35 (синглет, 1Н), 4,15 (два дуплета, 2Н), 8,7 (синглет, 2 Н). (I I) Этил (RS)-2-(2-(N,N-диметиламино)пиримидин-5-ил)З,З-диметилбутаноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCla): 1,0 (синглет, 9Н), 1,25 (два триплета, 3H); 3,15 (синглет, 6Н), 4,10 (2Н, два квартета, 2Н), 8,30 (синглет, 2Н), (III) Этил (RS)-2-(2-циклопропилпиримиди н-5-ил)-3, 3-ди метил бута ноат.

90 МГц ПМР-спектр (CDCla): 1,0 (синглет, 9Н), 1,15 (мультиплет, 4Н), 1,25 (два триплета, 3H), 2,25 (мультиплет, 1Н), 3,30 (синглет, 1Н), 4,12 (два квартала, 2Н), 8,55 (синглет, 2Н), (IV) Этил (RS)-2-(2-фенилпиримидин-5ил)-3,3-диметилбутаноат, 90 МГц ПМР-спектр (CDCI3): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (триплет, 3H), 3,40 (синглет, 1Н), 3,15 (два квартета, 2Н), 7,40 (мультиплет, 3H), 8,40 (мультиплет, 2Н), 8,80 (синглет, 2Н). (V) Этил (RS)-2-(2-(1-метилциклопропил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат, 270 МГц ПМ Р-спектр (СО С(з); 0,91 (мультиплет, 2Н), 1,00 (синглет. 9Н), 1,26 (триплет, 5

ЗН), 1,35 (мул ьтиплет, 2Н), 1,57 (синглет, ЗН), 3,33 (1Н, синглет), 4,10(мультиплет, 2Н), 8,65 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 5,86 мин, (VI) Этил (RS)-2-(2-метилпиримидин-5ил)-3,3-диметил бутан оат, 60 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1.25 (триплет, 3H), 2,7 (синглет, 3H), 3,35 (синглет, 1Н). 4,2 (квартет, 2Н), 8.65 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 3,98 мин, (VII) Этил (RS)-2-(2-(1,1-диметилпропил)и и римиди н-5-ил)-З,З-ди метил бутан оат.

60 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,05 (9Н, синглет), (0,7 — 1,4 (мультиплет, 8Н), 1,4 (мультиплет, 6Н), 3,35 (синглет, 1Н), 4.2 (2 квартета, 2Н), 8,8 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 5,69 мин.

Молекулярный ион 292, (VIII) Этил (RS)-2-(2-метилпиримидин-5ил)-3-метилбутаноат.

ПМР-спектр (CDCla): 0,76 (дуплет, ЗН), 1,06 (дуплет, 3H), 1,25 (триплет. 3H), 2,28—

2,44 (1Н, мультиплет), 2,73 (синглет, 3H), 3,16 (дуплет, 1 Н), 4,10 — 4.24 (мульти пл ет, 2 Н), 8,64 (синглет, 2Н), (IX) Этил (RS)-2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат, 90 МГц ПМР-спектр (CDCI3): 1,05 (синглет, 9Н), 1,30 (триплет, 3H), 3,45 (синглет, 1 Н), 4,20 (ква ртет-дуплет, 2 Н), 7,40 (мультиплет, 3H), 7,80 (1H. мультиплет). 8,95 (синглет, 2Н), (X) Этил (RS)-2-(2-(1-метилциклогексил) пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбута ноат.

270 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н). 1,25 (триплет, 3H), 1,27 (синглет, 3H), 1,20 — 1,60 (мультиплет, 8Н), 2,35 (мультиплет, 2Н), 3,35 (синглет, 1Н), 4.15 (квартет, 2Н), 8,78 (синглет, 2Н).. (XI) Этил (RS)-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-3,3-ди метил бутан оат, . 270 МГц ПМР-спектр (СОС!з): 1,00 (синглет, 9Н), 1,27 (триплет. 3H), 3,50 (синглет, 1 Н), 4,20 (дуплет-квартет. 2Н). 8,98 (синглет, 2Н). (Х I I) Э т ил (R S)-2-(2-фе н ил и и р и м иди н-5ил)-З-метилбутаноат.

ПМР-спектр (СОС!з); 0,82 (дуплет, 3H).

1,08 (дуплет, 3H), 1,30 (триплет. 3H), 2,40 (мультиплет, 1Н), 3,22 (дуплет, 1Н), 4,26 (квартет, 2Н), 7,48 (мультиплет, 3H), 8,44 (мультиплет. 2Н), 8.80 (синглет, 2Н).

Пример 12. Из соответствующих исходных материалов, следуя методике примера 10, получают перечисленные ниже соединения. (I) (RS)-2-(2-(1,1-диметилпропил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановая кислота.

1801108

5

15

25

35

55

60 МГц ПМР-спектр (СОС1з/DMCQ); 0,8 (триплет, ЗН), 1,05(синглет, 9Н), 1,5(синглет, 6Н), 1,85 (квартет, 2Н), 3,4 (синглет, 1H), 8, 9 (сийглет, 2Н), (кислотный ОН не обнаружен), Время удерживания при ГЖХ 6,25 мин. (I 1) (RS)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3,3диметилбутановая кислота, 60 МГц ПМР-спектр (СОСlз): 1,05 (синглет, 9Н), 2,75 (синглет, ЗН); 3,45 (синглет, 1Н), 8,1 (широкий синглет, 1Н), 8,8 (синглет, 2Н).

Время удерживания при ГЖХ 4,5 мин. (Ill) (RS)-2-(2-(1-метилциклопропил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановая кислота, 400 МГц ПМР-спектр (СОСlз): 0,9 (мультиг1лет, 2Н), 1,05 (синглет, 9Н), 1,4 (мультиплет, 2Н), 1,55 (синглет, ÇH), 3,4 (синглет, 1Н), 8.65 (2Н, синглет) (кислотный ОН не обйаружен).

Время удерживания при ГЖХ 6,20 мин. (И) (RS)- 2-(2-циклопропилпиримидин-5ил)- 3,3-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2927, 2478, 2347, 1901, 1710, 1592, 1548, 1457, 1331, 1228.

1210, 1170, 1064, 912, 793, 713 и 656 см

Т, пл. 146 C. (V) (R S)-2-(2-(N, N-ди мети лам и но) п иримидин-5-ил)-3,3-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2923, 2854, 2528, 1917, 1717, 1611, 1534, 1460, 1413, 1206, 973, 793, 711 и 659 см ".

Т. пл. 164 — 166 С. (Vl) (RS)-2-(2-(1-метилэтил)пиримидин-5ил)Э,З-диметилбутановая кислота.

ИК-спектр (пленка): 2931, 2857, 2347, 1898, 1710, 1592, 1550, 1458, 1369, 1333, 1304.

1232, 1206, 1171, 854, 800, 776 и 719 см, T. пл. 180 C. (Vll) (RS)-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)3,3 -диметолбутановая кислота, И К-спектр (плен ка): 2923, 2859, 1711, 15 5, 1542, 1460, 1376, 1233, 1203, 1175, 1162, 745 и 695 см

Т. пл. 185 С. (И11) (RS)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-3метилбутановэя кислота.

ПМР-спектр (СОС1з): 1,0 (триплет, ÇH), 1,4 (синглет, 9Н), 1,8 — 2,4 (мультиплет, 2Н), 3,5(триплет, 1Н), 6,8 (широкий синглет, 1Н), 8,65 (синглет, 2Н), Время удерживания при ГЖХ 4,69 мин. (Х) (RS)-2-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5ил)-3,3-диметилбутановая кислота.

ПМР-спектр (СОС!з): 1,05 (синглет, 9Н), 3,45 (си н глет, 1 Н), 7,40 (мул ьти п лет, 2 Н), 7,50 (мультиплет, 1Н), 7,75 (мультиплет, 1Н), 8,95 (мультиплет, 1Н). (XI) (RS)-2-(2-(1-метилциклогексил)пиримидин-5-ил)-3,3-диметилбутаноат.

270 МГц. ПМР-спектр (СОС1з): 1,05 (синглет, 9Н), 1,25 (синглет, ÇH), 1,20 — 1,60 (мультиплет, 8Н), 2,30 (мультиплет, 2Н), 3,42 (синглет, 1Н), 8,78 (синглет, 2Н).

Пример 13. Альтернативный способ получения атил (RS)-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил}-3,3-диметилбутаноата. (1) Синтез атил 2-оксо-2-(2-(1,1-диметилэтил)пиримидин-5-ил)ацетата.

В круглодонную колбу загружают в атмосфере сухого азота 1,9 r магниевой стружки, каталитическое количество иода и 50 мл сухого тетрагидрофурана, В реактор добавляют порцию раствора 5-бром-2-(1,1-диметилэтил)пиримидина (15,2 г) в 50 мл сухого тетрагидрофурана, инициируя реакцию

Гриньяра, добавляя небольшую порцию метилиодида, с последующим нагреванием реакционной массы до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют остаток раствора пиримидина с такой скоростью, чтобы не прекращалось кипение (с обратным холодильником), и после завершения добавления и прекращения реакции полученный реагент Гриньяра добавляют к раствору диэтилоксалата (20,4 г) в сухом тетрагидрофуране, поддерживая температуру реакции -(10-(-15) С. После завершения добавления реакционной смеси дают возможность принять комнатную темперэутру и при этой температуре перемешивают раствор в течение 16 ч. К смеси добавляют разбавленную водную соляную кислоту и эту смесь экстрагируют дихлорметаном: Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом и сушат безводным сульфатом магния, Упариванием растворителя при пониженном давлении молекулярной перегонкой остатка в аппарате

Кугольроха получают 9,3 г этилового эфира

2-о к со