Способ получения производных нитрометана или их щелочных солей

Способ получения производных нитрометана или их щелочных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт - производные нитрометана, проявляющие свойстваингибиторов фермента альдозоредуктазы, QS02CH2N02, где Q-нафтил или размещенный 1,2 и 3 заместителями, выбранными из группы: водород, галоген, амино-, Ci-Сб-алкиламино-, Ci-Ce-диалкиламино-, Ci-Ce-алкил-, Сз-Се-алкенилокси-, фтор-С1-С4-алкил-, d-Сб-алкокси-, фтор-Ci- С4-алкокси-, С1-С4-ЗЛКИЛТИО- или бензилоксигруппа, фенил, за исключением когда Q - незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4- бром-, 4-метилили 4-ацетамидофенил., Реагейт 1; QS02M, где: М - катион щелочного металла. Реагент 2: нитрометан. Реагент 3: йод. Условия реакции: в присутствии низшего алоксида щелочного металла и полярного растворителя. 3 табл. СО с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) 4. g /"л

l - л (;< л;

У Ъ, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О

C (21) 4356988/04 (22) 09,12,88 (46) 23.03.93. Бюл. N 11 (31) 88081179 (32) 07.04.88 (33) GB (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB) (72) Стивен Пол Браун, Энтони Лорен Купер, Джетро Лоренс Лонгридж, Джеффри

Джеймс Моррис и Джон Престон (GB) (56) Zeilstra et al."Res. Тгач; Chim.Pays Bas", (1974), 93, 11 — 14, Патент США N 4.053.633, кл. А 01 N 9/00, 1977, J.Pract, Chem, (1920), 101, 136 — 157. (54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

НИТРОМЕТАНА ИЛИ ИХ ЩЕЛОЧНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных нитрометана или их щелочных солей, которые проявляют свойства ингибиторов фермента альдозоредуктазы и могут быть использованы для лечения некоторых периферических осложнений диабета и галактоземии.

Цель изобретения — разработка способа, основанного на известной, вышеописан- . ной реакции, новых производных нитрометана, которые в отличие от их структурных аналогов проявляли бы свойства ингибиторов активности альдозоредуктазы, Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных нитрометана или их щелочных солей, закл ючающийся в том, что соответствующий сульфинат щелочного металла подвергают взаимодействию с нитрометаном и йодом в

„„5U„„ 1804456 А3

— Cs-диалкиламино-, C> — Св-алкил-, Сз — СБ-алкенилокси-, фтор-С1 — C4-ал кил-, С1 — СБ-алкокси-, фтор-С1С4 — алкокси-, С1 — С4-алкилтио- или бензилоксигруппа, фенил, за исключением когда Q— незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4бром-, 4-метил- или 4-ацетамидофенил., Реал гейт 1: QSO2M, где: М вЂ” катион щелочного металла. Реагент 2: нитрометан. Реагент 3: йод, Условия реакции: в присутствии низшего алоксида щелочного металла и полярного растворителя. 3 табл. присутствии низшего алкоксида щелочного металла в полярном растворителе. с последующим переводом в случае необходимости, одних групп в другие, Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых, указано следующее:

1) упаривание во всех случаях осуществляется в роторном испарителе под вакуумом.

2) все операции осуществляются при комнатной температуре, т.е. при 18-26" С;

3) степень очистки химических п родуктов оценивается с помощью ядерно-магнитного резонанса. тонкослойной хроматографии и/или микроаналитических методов;

4) "ммоль" выражает миллимолекулярные эквиваленты;

1804456

5) петролейный эфир с температурой ки- вают на воздухе и рекристаллизуют из пения 60 — 80 C обозначается как "петрол водного этанола для получения твердой

60 — 80"; нафтален-I-сульфиновой кислоты (6,0 г) с

6) выход продуктов указан лишь в по- температурой плавления 86 — 87 С. рядке иллюстрации и не обязательно соот- 5 Эту кислоту преобразуют в натриевую ветствует максимально возможному выходу соль добавлением раствора метоксида напри использовании данной процедуры; трия (1 эквивалент) в метаноле и упаривани7) жидкостная хрометография при уме- ем полученной жидкости, Натриевую соль ренномдавлении(ЖХУД) осуществлялась с используют без дополнительной очистки использованием двуокиси кремния. "О или оценки ее свойств, Пример 1. В раствор калий-t-буток- Пример 2. С помощью процедуры, сида (6,27 r, 55,8 ммоль) в N,N-диметилфор- описанной в примере 1 получают твердый мамиде (ДМФ, 250 мл), охлажденный до О С (2,4,6-триметилфенилсульфонил) нитроме- о в ледяной бане, добавляют по каплям ни- тан с точкой плавления 92 — 93 С, рекристалтрометан (6,72 мл, 124 ммоль) при непре- "5 лизованный из смеси этилацетата с рывном перемешивании. После добавления гексаном, Исходную натриевую соль сульвсего нитрометана помешивание продол- финовой кислоты получают тем же спосожают в течение еще 30 мин при О С, Затем бом, который описан для получения добавляют наптриевую соль нафтален-I - исходного продукта в примере 1, с испольсульфиновой кислоты (12 г, 56,0 ммоль), à 20 зованием в качестве начального реагента сразу после нее йод (7,2 г, 28,3 ммоль). 2,4,6-триметилбензолсульфонил хлорид.

Смесь перемешивают втечение ночи, давая Пример 3. Нитрометан (12,0 г, 196 нагреться ей до комнатной температуры. ммоль) по каплям, при непрерывном помеДля частичного обесцвечивания реакцион- шивании, добавляют в раствор калий-l-буной смеси добавляют концентрированный 25 токсида (20 г, 178 ммоль) в сухом ДМФ (200 о водный раствор сульфита натрия, после чего мл), Температуру на уровне Π— 5 С поддерсмесь выливают в воду(1 л) и подкисляют2М живают посредством наружного охлаждесоляной кислотой. Водную смесь экстраги- ния. После добавления всего количества руют этилацетатом. Экстракты объединя- нитрометана смесь перемешивают в течеют, промывают водой, добавляют соль и 30 ниееще30мин.приΠ— 5 С,Добавляютк ней упаривают (MgS04). После удаления рас- 4-йодобензолсульфинат натрия (29,0 r, 100 творителя остаточную желтую жидкость ммоль), а затем йод (22,8 г, 90 ммоль). Полочищают с помощью жидкостной хроматог- ученную смесь в течение 2 часов перемеширафии при умеренном давлении (ЖХУД) на ваютпри комнатнойтемпературепослечего двуокиси кремния, используя для элюции 35 выливают в воду (3 литра). Для частичного смесь этилацетата с гексаном в соотноше- обесцвечивания реакционной смеси в нее нии 1:10, которое постепенно увеличивают добавляют концентрированный водный до 1;5, В результате получают()-нафтилсуль- раствор сульфита натрия, а затем подкисляфонил) нитрометан в виде бесцветного мас- ют 2N соляной кислотой, Образующийся ла, которое кртисталлизуется из эфира с 40 твердый осадок собирают фильтрованием, образованием твердого вещества (1,85 г) с промывают водой и перекристаллизовываточкой плавления 99-101 С. ют из этанола в 4-кратной повторности для

Исходный продукт получают следую- получения твердого кристаллического (4щим образом, йодофенилсульфонил) нитрометана (0,8 г ) с

В раствор бикарбоната натрия (8,4 г, 45 точкой плавления 177-179 С. При микро100 ммоль) и безводного сульфита на рия (12 анализе содержание С составляло 25,56, Н г, 95 ммоль) в воде (50 мл) при температуре — 1,83, N — 4,18 А при требуемом их содер70-80 С и энергичном помешивании добав- жании i в С7НДИ043 соответственно> 25,70, ляют нафтилен-I-счульфонил хлорид (11,5 г, 1,85 и 4,30 .

50 ммоль). Добавление производят отдель- 50 Исходный сульфинат получают следуюными порциями, а нужную температуру под- щим образом. держивают, время от времени подогревая 4-йодобензолсульфонил хлорид (30,2 г, систему. После добавления всего количест- 100 мл) отдельными порциями добавляют в ва нафтален-I-сульфонил хлорида смесь по- раствор бикарбоната натрия (16,8 г, 200 догревают и перемешивают при 70-80 С в 55 ммоль) и безводного сульфита натрия (24 г, о течениеещеодногочаса, Затемеевтечение i 190 ммоль) в воде (100 мл )при 70-80 С и

4 часов охлаждают до комнатной темпера- энергичном помешивании. Температуру на о туры и подкисляют2 М соляной кислоты, уровне 70 — 80 С поддерживают путем периПолученный твердый осадок собирают одического падогревания реакционной смефильтрованием, отмывают водой, подсуши- си. После добавления всего количества

1804456

43,7, 4,1 и 5,7

55 хлорида смесь нагревают и перемешивают при 70 — 80 С на протяжении еще одного часа. После этого ее фильтруют, и охлаждают фильтрат примерно до 40 С. Полученное твердое вещество кристаллизуют из раствора, отделяют фильтрованием, отмывают в ледяной воде и в течение 48 часов упаривают над гидроокисью натрия и хлористым кальцием в вакууме для получения 4-йодобензолсульфината натрия с точкой плавления более 350 С, который используют без дополнительной очистки и оценки его свойств, Пример ы 4-12. С помощью процедуры, описанной в примере 3 для получения (4-йодобензолсульфонил) нитрометана получают следующие соединения формулы с с выходом 1 — 30 при удовлетворительных результатах элементного анализа и ЯМР-спектроскопии, Требуемые натриевые соли сульфиновой кислоты обычно получают с помощью процедуры, описанной для получения 4йодобензолсульфината натрия в примере 3.

Такие соли с высокой температурой плавления представляют собой твердые вещества и используются без дополнительной оценки их свойств. Однако, в случае сульфинатов, используемых в качестве исходных продуктов в примерах 8 и 9, сульфитную реакционную смесь разводят водой, подкисляют до рК 1 концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагируют дихлорметаном.

Экстракть; высушивают (МагЯО ), а расе творитель упаривают, Получаемую таким образом сульфиновую кислоту переводят в натриевую соль посредством обработки эквивалентным количеством метанольного метоксида натрия и последующего выпаривания метанола.

Пример 13. 4-фтор-3,5-диметилбензолсульфонил-хлорид (5,56 г, 25 ммоль) отдельными порциями добавляют в раствор безводного сульфита натрия (6,0 г, 47,6 ммоль) и бикарбоната натрия (4,2 r, 50 ммоль) в воде (25 мл) при 70 С при энергичном помешивании. После добавления всего количества хлорида смесь нагревают и продолжают перемешивание при 70 С на протяжении еще 2 ч. После этого смесь охлаждают. Кристаллизующееся из раствора твердое вещество собирают фильтрованием, разводят в минимальном объеме воды и подкисляют до рН 1 добавлением 2 М соляной кислоты. Образующийся осадок экстрагируют трижды 75 мл этилацетата, экстракты объединяют и подсушивают (MgS04). Растворитель упаривают. Твердый остаток растирают в порошок в эфире, собирают фильтрованием, отмывают эфиром и

40 высушивают под вакуумом, получая 4-фтор3,5-диметилбензолсульфиновую кислоту (4,7 г), которую переводят непосредственно в натриевую соль добавлением в раствор метоксида натрия (1 эквивалент) в метаноле с последующим упариванием, Китрометан (2,7 мл, 50 ммоль) по каllлям добавляют к раствору калий-t-бутоксида (2,5 г, 22,3 ммол ь) в ДФ М (100 мл) при О С и непрерывном помешивании, После добавления всего количества нитрометана помешивание при 0 С продолжают в течение еще 530 мин, Предварительно приготовленную навеску 4-фтор —.3,5- диметилбензолсульфината натрия одномоментно добавляют в полученную смесь. Сразу же после этого добавляют йод (22.88 r, 11,3 ммоль). Реакционный сосуд снимают с охлаждающей бани и перемешивают смесь на протяжении 3 часов. Для частичного обесцвечивания реакционной смеси в нее добавляют концентрированный раствор водного сульфита натрия, После этого смесь выливают в воду (500 мл) и подкисляют до рН 1 добавлением 2 М соляной кислоты. Твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и разводят в этилацетате. Раствор отмывают водой, затем солевым раствором и высушивают (М9ЯОф а растворитель упаривают. Полученное таким образом твердое вещество бледно-желтого цвета очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном (1:10), постепенно повышая это соотношение до 1:5 для получения (4-фтор-3,5-диметилфенилсулфонил) нитрометана посредством перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 131—

132 С(0,6 г), Содержание в нем С поданным микроанализа составляет 43,7, содержание

Н 4,1, а содержание М 5,6 при требуемом содержании в CgH>oFNO

Пример ы 14-17. Пользуясь методикой, описанной в примере 13, но применяя в качестве исходного продукта соответствующий сульфинат натрия получают следующие соединения формулы 1 с выходом

4 — 12, представленные в табл. 2.

Сульфинаты могут быть получены подобно тому, как описан в примере 13, исходя из соответствующего сульфонил-хлорида. который, в свою очередь, можно получить. например, хлорсульфонированием соответствующего арила.

Пример 17. {4-ацетамидофенилсульфонил) нитрометан (10,0 г, 38,8 ммол ь) одномоментно добавляют:в кипящую смесь концентрированной соляной кислоты (20

1804456 затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты отмывают солевым рас- 10 твором, высушивают(MgS04) и упаривают

50

55 мл), воды (100 мл) и этанола (40 мл). Смесь перемешивают в условиях обратного тока до получения прозрачного раствора (примерно в течение 20 мин), а затем на протяжении еще 5 мин, Горячую реакционную смесь выливают в избыточное количество охлажденного до точки замерзания воды насыщенного раствора бикарбоната натрия, а для удаления растворителя. B результате получают (4-аминофенилсульфонил) нитрометан в виде твердого вещества бледножелтого цвета с температурой плавления

132 — 133 С (5,2 г выход 62 ). По данным микроанализа содержание в нем С составляет 39,2, содержание Н 3,8, а содержание

К 12,9, Требуемое содержание их в

С7Нзйг043 соответственно 38,9, 3,7 и

12,95 /о.

Пример 18. (4-формамидофенилсульфонил)нитрометан (1,70 г, 7,0 ммоль) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (5,0 мл) при С С в атмосфере аргона. Боран— метил сульфидный комплекс (1,75 мл, 17,5 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры. Смесь аккуратно подкисляют 2 M соляной кислотой и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором, высушивают MgS04 и упаривают для удаления растворителя. Полученное таким образом твердое вещество желтого цвета очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном (1:1). Продуктом реакции является

/4-(N-метиламинофенилсул ьфонил)/нитро метан — твердое вещество с температурой плавления после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном (1;4) 123—

124 С. Результаты микроанализа; С 41,8, Н

4,2, и 11,8 /,, Требуемое содержание в

CsH>oNsOqS соответственно 41,7, 4,35 и

12,1 О/О, Выход твердого продукта 27 (0,43 г), Пример 19. Борогидрид натрия (0,76 г, 20 ммоль) отдельнымй порциями добавляют к раствору (4-аминофенилсульфонил) нитрометана (1,08 г, 5 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). После прекращения интенсивного вскипания смеси ее нагревают до 60 С и оставляют на 16 часов. Затем растворитель удаляют упариванием. Кристаллический остаток очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном (3:10), Образующееся масло растирают в гексане и конечный твердый продукт собирают

45 фильтрованием. В результате получают /4(N,N-диэтиламинофенилсулфонил)/нитром етан (0,37 г) с температурой плавления 102103 С. Результаты микроанализа: С 48,7, Н

5,9 и 10,2 /». Требуемое содержание в

C>>H

48,5, 5,9 и 10,3 .

Пример 20. С помощью процедуры. описанной в примере 13, получают (4-метилтиофенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 98 — 100 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном). Результаты микроанализа:

С 39,3, Н 3,6 N 5,5 .

Требуемое содержание в СвНэйОаЯг соответственно 38,9, 3,6 и 5,7 /. Выход 7 /, при использовании в качестве исходного продукта 4-метилтиобензолсулфиновой кислоты.

Пример 21 — 23. С помощью методики, описанной в примере 3, получают следующие соединения формулы 1 с выходом 127 / при удовлетворительных результатах микроанализа и ЯМР-спектроскопии.

Требуемые сульфинатные соли натрия приготовляют по методу, описанному в примере 3, Однако для примера 23 этот продукт был получен в соответствии с процедурой. которая описана в примере 8, Требуемые сульфонил-хлориды в качестве исходных продуктов закупают или получают известными методами, как описано в примерах 4 — 12, Пример 24. (2.6-диметилфенилсульфонил)нитрометан (1 r, 4,4 мМ) и метоксид натрия (235 мг, 4,4 мМ) растворяют в метаноле (50 мл), Через пять минут растворитель удаляют путем выпаривания. Твердый остаток перетирают с эфиром, собирают путем фильтрации и высушивают s вакууме, в результате чего получают натриевую соль (2.6- . диметилфенилсулфонил)нитрометана (1,1 rj, ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ): 2,61 (с, 6Н), 6,53 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7,21 (дд, 1Н), Микроанализ: Найдено: С42,9, Н 4,4, N5,6, Натрий 9,13.

Вычислено: Св Н «NO S: С 42,4, Н 4,0,1Ч 5,4.

Натрий 9,03, Новые соединения ингибируют активностью альдозоредуктазы. Поэтому эти соединения представляют интерес с точки зрения терапии заболеваний и патологических состояний, которые вызываются избыточной продукцией таких соединений, как сорбитол, образующихся в организме в результате процесса, катализируемого этим ферментом.

Способность ингибировать альдозоредуктазу in vivo может быть оценена с по1804456

10 мощью следующего стандартного лабораторного теста, Посредством введения стрептозотоцина у крыс вызывает диабет, о наличии которого судят по развитию тяжелой глюкозурии,Затем этим животным ежедневно на протяжении одного, двух или пяти дней вводят испытуемое соединение.

Через 2-6 ч после последней инъекции крыс забивают, После обработки тканей хрусталика и/или седалищного нерва стандартными методами определяют остаточное содержание в каждой из них сорбитола, после его преобразования в политриметилсилиловые производные для газо-жидкостной хроматографии. Ингибирующее действие на альдозоредуктазную активность in vivo оценивается путем сопоставления остаточного содержания сорбитола в тканях крыс с экспериментальным диабетом, получавших испытываемое соединение, и у контрольных крыс со стрептозотоциновым диабетом и без него, Способность ингибировать альдозоредуктазу может также оцениваться in vitro. С этой целью из хрусталика глаза крупного рогатого скота известным методом получают частично очищенную альдозоредуктазу, С помощью стандартной спепктрофотометрической методики определяют ингибирующее действие испытываемого соединения (в процентах) на способность фермента катализировать восстановление in vitro альдозы до полигидрированных спиртов и особенно на его способность восстанавливать глюкозу до сорбитола.

В качестве иллюстрации ингибирующего действия соединений формулы 1 на активность альдозоредуктазы можно привести действие соединения, описываемого в примере 1, которое по данным вышеописанного теста in vitro характеризуется величиной

ICso 3,2 х 10 М. Хотя активность соединений формулы 1 неизбежно испытывает некоторые индивидуальные колебания в зависимости от их химической структуры, в целом эти соединения в вышеописанном тесте in vivo обладают выраженным ингибирующим действием в дозах 100 мг/кг или значительно ниже (обычно при пероральном введении) без явных признаков токсичности, Величины С5О этих соединений при тестировании in vitro составляют 10 М или менее.

Альдозоредуктазные ингибиторные свойства других новых соединений были оценены с использованием теста, описанного выше. Были получены следующие результаты;,С IC g x10 — М)

1-Нафтил 32

2,4,6-Три метил фен и л 3,4

4-Иодофенил 4,5

5 3,5-Дитрифторметилфенил 60

4-Трифторметоксифенил 9,2

3-Хлорофенил 5

3,4-Дихлорофенил 9,6

3-Метилфенил 31

10 2-Метилфенил 25

4- Ге кс илфе н ил 6.6

4-Бутоксифенил 8,3

4-Бензилоксифенил 7,0

4-Фторо-3,5-диметилфенил 40

15 4-Метоксифенил 15

3-Ацетамидо-4-метоксифенил 8,3

4-Ацетамидо-2,5-диметилфенил 21

2,5-Диметилфенил 30

4-Аминофенил 100

20 4-(N-Метиламино)фенил 42

4-(N,N-Диэтиламино)фен ил 16

4-Метилтиофенил 18

4-Пропилфенил 5.8

3-Хлоро-4-фторфенил 14

25 4-Аллилоксифенил 9,8

Таким образом, новые соединения могут быть эффективно использоваться в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы. обладая низкой токсичностью.

30 Формула изобретения

- Способ получения производных нитрометана формулы I QS02CH2N02, где Q — нафтил или замещенный 1,2 или 3 заместителями, выбранными из группы; водо35 род, галоген, амино-, С -Св-алкиламино-.

С1-Св-диал килами но-, С1— - С6-ал кил-, СзСв-алкенилокси-,фтор- С1 — С4-алкил-, C>-Cs-алкокси-, фтор-С1-С4-алкокси-, С1 — С4-алкилтио- или бензилок40 сигруппа, фенил, за исключением, когда Qнезамещенный фенил, -4-фтор-, 4-хлор, 4бром-, 4-метил- или 4-ацетамидофенил, или их щелочных солей, отличающийся тем. что сульфинат щелочного металла формулы II:

45 QS0,, М+ где Q — имеет указанные значения, М вЂ” катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с нитрометлном и йодом в присутствии С i -С,,-ллкоксидл

50 щелочного металла и полярного растворит» ля с последующим в случае получения соединения 1, где Q — аминофенил, гидролизом соединения где Q — алканоиламинофенил, сильной кис55 лотой или основанием в С1-С -алканоле, или в случае получения соединений I, где 0 алкиламино- или диалкиламиногруппа, восстановительным алкилированием соединения 1, где Q — аминофенил, соответствующей алкановой кислотой и боргидридом натрия.

1804456

12 или в случае получения соединения 1, где Q — метиламинофенил, восстановлением соединения I, где Q — формамидофенил, бораном, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде щелочной соли.

Таблица1

Т-ра плавления, О С Перекристаллизация из -ров

Пример (Q) 76-78

* Эти соединения получены из подкисленной реакционной смеси посредством экстракции дихлорометаном. Экстракты подсушили (йа2$04) и растворитель упаривали. Остаток очищали посредством флэш-фроматографии, используя для элюирования смесь гексана с этилацетатом (7;3).

Таблица2 ристаллизация ), ; из р-ров цетат/гексан

То же

* очищен с помощью ЖХУД с использованием смеси дихлорметана с гексаном (1;1).

ТаблицаЗ Это соединение получено реакцией окисления сме с методикой, описанной в примере 9.

Составитель Т,Власова

Редактор Е.Полионова Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор М.Ткач

Заказ 1070 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

7

9*

11

12*

3,5-ди-(трифторметил) фенил

4-трифторометоксифенил

3-хлорофенил

3,4-дихлорфенил

3-метилфенил

2-метил фен ил

4-гексифенил

4-бутоксифенил

4-бензилолоксифенил

110-112

67-69

92-94

67-69

47-49

95-97

84-86

115-117

Гексан

) Толуол/гексан

Толуол/гексан

Метанол

Эта нол

Толуол/гексан

Эта нол

Метанол

Этилацетат