Способ получения кристаллического моногидрата цефадроксила
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения кристаллического моногидрата цефадроксила, который может быть не использован в медицине в качестве антибиотика . Цель - повышение чистоты целевого продукта. Процесс ведут ацилированием силильного производного 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого D(-)-a -п-гидроксифенилглицина, добавлением воды и органического растворителя - диметилацетамида, М-метилпирролидона-2- или монометилформамида при регулировании рН раствора в интервале 5,5- 6,0. Затем сольват цефадроксила осаждают, фильтруют и суспендируют с органическим растворителем в водном изопропаноле с содержанием воды 6-18 мас.% при 45-55°С в течение 1-2 ч с последующим выделением целевого продукта фильтрованием. Способ позволяет повысить чистоту целевого продукта до 68,7-99,2% на сухое основание.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (21) 4204000/04 (22) 18.01.88 (46) 23.03,93. Бюл. М 11 (31) 080999 (32) 03.08.87 (33) US (71) Рифар С,р. Л (IT) (72) Леонардо Марсили (IT) (56) Патент США М 4504657, кл. С 07 0
501/22, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО МОНОГИДРАТА ЦЕФАДРОКСИЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения кристаллического моногидрата цефадроксила, который может быть не использован в медицине в качестве антибиоИзобретение относится к усовершенствованному способу получения кристаллического моногидрата цефадроксила, который является антибиотиком и находит применение в медицине в качестве антибактериального агента.
Цель изобретения — повышение чистоты целевого продукта.
Эта цель достигается тем, что в способе получения кристаллического моногидрата цефадроксила ацилированием силильного п роиз водного 7-а ми нодезацетокси цефалоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого D(+ a -n-гидроксифенилглицина, добавлением воды и органического растворителя при регулировании рН раствора, осаждением, фильтрованием и последующим суспендированием образующегося сольвата цефадроксила с органическим растворителем в водном изопропиловом спир< 9> . Ж< . 1 804461 А3 (Я)5 С 07 D 501/22 //А 61 К 31/545 тика. Цель — повышение чистоты целевого продукта, Процесс ведут ацилированием силильного производного 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого D(+ и -п-гидроксифенил глицина, добавлением воды и органического растворителя — диметилацетамида, N-метилпирролидона-2- или монометилформамида при регулировании рН раствора в интервале 5,5—
6,0. Затем сольват цефадроксила осаждают, фильтруют и суспендируют с органическим растворителем в водном изопропэноле с содержанием воды 6-18 мас,% при 45 — 55 С в течение 1 — 2 ч с последующим выделением целевого продукта фильтрованием. Способ позволяет повысить чистоту целевого продукта до 68,7 — 99,2% на сухое основание. те при температуре от 45 до 55 С с выделением целевого продукта фильтрованием, в качестве органического растворителя берут диметилацетамид, N-метилпирролидон или монометилформамид и рН раствора регулируют в интервале 5,5 — 6,0, а водный изопропиловый спирт берут с содержанием воды от 6 вес.% до 18 вес,% и суспендировэние в нем сольвата цефадроксила с органическим растворителем ведут в течение 1 — 2 ч.
Пример 1. Цефадроксил диметилацетамид сольват.
45 г 7-ADCA (7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты) добавляют к 700 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Вносят 35,5 r тризтиламина на 15 м при перемешивании, при температуре ниже
25 С, После этого добавляют каплями 43,2 г триметилхлорсилана за время 30 мин, 1804461
Смесь перемешивают при 30 С, затем охлаждают до минус 10 С.
Прибавляют 31 г диметиланилина и 63 г гидрохлорида хлористого D(-)-n-гидроксифенилглицина гемидиоксин сольвата и смесь перемешивают при минус 5ОС/0ОС около 90 мин. Прибавляют воду и реакционную смесь перемешивают 30 мин, Водную фазу разбавляют 350 мл диметилформамида и рН доводят до 6,0 посредством медленного добавления диэтиламина при 25 С, Смесь перемешивают при 20 С 120 мин.
Цефадроксил диметилацетамид сольват собирают фильтрованием, промывают смесью диметилацетамида с водой 2:1, затем ацетоном, что после высушивания при
40 С дает 81 3 г, указанного в заголовке соединения.
К.F, 0,51%
Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC):
69,3 на сухое основание. Протонный магнитный резонанс (PMR), б: 6,9 — 7,35 /мультиплет, С6Н4-/: 5,59 /дублет, С(7)-Н/; 5,15
/синглет, СН-C0/; 4,98 /дублет, CH-/; 3,023,92 /мультиплет S-Н2/; 1,8 /синглет, СНз/, характеристические для половины цефадроксила и следующие пики, обусловленные растворителем: 2,82 — 3,01 /синглет, синглет; й(СНу)2/ и 2,04 (дублет, СООСНз).
С-ядерный магнитный резонанс (ЯМР), б; 21,07 ЗСНз-С=/; 30,93 /CH2-$/;
58,78 /СН-ИН2/; 59,51 /СН-S/; 61,16 /NHC H-СО/; 124,60 /Q-СНз/; 126, 11 / С СООН/; 166,21 /СО, Р -лактам/; 172,37
/СООН/; 172,58 /СО-NH/; 129,05., 132,7
118,99, 160,45 /атомы ароматического углерода/ характеристические для половины цефадроксила и следующие пики, обусловленные растворителем . 23,15 /СО-СНз/; 3793 /й-СНз/; 40,85 /N-СНз/; 176,74 /СО/, Пример 2. Цефадроксил диметилацетамид сольват.
30,3 r калиевой метил Дана соли D(-)-пгидроксифенилглицина вносят в 170 мл ацео тона и смесь охлаждают до минус 40 С, 11,15 r этилхлоркарбоната и 0,25 мл Nметилморфолина добавляют при минус
40 С. Температуру выдерживают при минус
35 С в течение 120 мин, после чего смесь охлаждают до минус 55 С.
21,5 г 7-ADCA вносят при +5 С в 50 мл воды и прибавляют 90 мл диметилсульфоксида и 11,3 r триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0 С и добавляют к раствору 7-ADCA суспензию смешанного ангидрида (при минус 55 С).
Смесь перемешивают при минус 25 С в течение 60 мин; температуру повышают до
0 С и медленно добавляют 37 -ную хлори50
Протонный магнитный резонанс (PMR): наряду с характеристическими циклами для половины цефадроксила, показанными в
Примере 1, следующие пики обусловлены растворителем; 7,98 д /синглет, НСО/; 2,7 д цис-/синглет, СНз/.
"3Ñ-ядерный магнитный резонанс (ЯМБ), помимо характеристических пиков для половины цефидроксила, показанные в примере 1, дает следующие пики, обусловленные растворителем 27,07 д /СНз/;
167,6 д /Н-СО/. стоводородную кислоту в течение 60 мин до постоянного рН 1,8. Прибавляют 175 мл метиленхлорида и смесь перемешивают 15 мин, Верхний слой разбавляют 170 мл диме5 тилацетамида и 70 мл ацетона, рН устанавливают до 6,5 при 0 С посредством триэтиламина. Смесь перемешивают при
0 С2 часа. Сольват промываютдиметилацетамидом с водой 2:1, затем ацетоном, что после высушивания при 40 С дает 40,5 указанного в заголовке соединения
К.F.: 0,63%
Анализ, проведенный высокоэффектив- ной жидкостной хроматографией (HPLC):
15 69,15 нэ сухое основание, Пример 3. Цефадроксил монометилформамид сол ьват.
30 г 7-ADCA вносят в 450 мл метиленхлорида, добавляют 28,8 г триметилхлорси20 лана и смесь перемешивают 10 мин. Затем добавляют каплями 23,7 г триэтиламина за
30-минутный период, причем температуре дают достичь 30 С, Смесь перемешивают 2 ч при 30 С, затем охлаждают до минус 10 С.
25 Добавляют 21 r бис-триметилсилилмочевины и 45 г гидрохлорида хлористого D(+ и-гидроксифенилглицина полудиоксан сольвата и смеси дают реагировать при минус 5 С 90 мин. После дополнительного 30
Ç0 минутного перемешивания при 0 С прибавляют 115 мл воды, Реакционную смесь перемешивают 30 мин, водный слой охлаждают до 5 С и разбавляют 240 мл монометилформамида.
35 Медленно добавляют триэтиламин за 60 мин и рН устанавливают до 5,7 при 20ОС.
После 2 час перемешивания суспензию фильтруют, остаток на фильтре промывают смесью монометилформамида с водой 2:1 и
40 после этого ацетоном, что после высушивания при 40 Сдает 49 г указанного в заголовке соединения.
K F. 0,9
Анализ, проведенный высокоэффектив45 ной жидкостью хроматографией (HPLC):
79,8 на сухое основание.
1804461
Пример 4. цефадроксил 1-метил-2пирролидон сольват.
30 г 7-ADCA подвергают реакции соответственно процедуре, изложенной в примере 1, с применением 1-метил-2-пирролидона 5 взамен диметилацетамида, Выход: 52 r
y„F: 0,85%
Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостью хроматографией (HPLC): 10
68,7% на сухое основание.
Протонный магнитный резонанс (PMR): помимо пиков, характеристических для половины цефадроксила, показанных в примере .1, следующие пики обусловлены 15 растворителем: 3,45 д /триплет, СНз (5)/;
2,36 д /триплет, СНг(3)/; 1,98д /квартет, СНе г4)/, 2,84 д/сннглег, N-(CHa)/.
С-ядерный магнитный резонанс (RMR): помимо пиков, характеристических 20 для половины цефадроксила, показанных в примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 19,71д /CH2(4)/; 32,27 д
/ N, С Нз/; 33,45 д / С Н2(3)/; 52,97 д /СН2(5)/; 100,84 д /СО(2)/. 25
Пример 5. Кристаллический цефадроксил моногидрат.
40 г цефадроксила диметилацетамид сольвата, полученного по примеру 1, взмучивают в 200 мл водного изопропилового 30 спирта, содержащего 13 мас, на массу воды при 50 С в течение 90 мин. Смесь охлажда ют до +5 С и соби ра ют цефадроксил моногидроксил моногидрат, что дает 28,5 г аутентичного пробного образца, показыва- 35 ющего ту же самую рентгеновскую диффракционную решетку.
К.F.: 4,7%
Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хрбматографией: 98,4 на 40 сухое основание.
Пример 6. Кристаллический цефадроксил моногидрат.
30 г цефадроксила 1-метил-2-пироролидон сольвата, приготовленного по примеру 45
4, взмучивают в 150 мл водного изопройилового спирта, содержащего 10 мл воды, при 50 С вЂ” 52 С в течение 120 мин.
Смесь охлаждают до +5 С, затем фильтруют. 50
Кристаллический цефадроксил моногидрат собирают, что дает 20,9 г.
К,F.: 4,9 O
Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC):
98,1 на сухое основание.
Пример 7. Кристаллический цефадроксил моногидрат.
50 г цефадроксила монометилформамид сольвата (50 г), полученного по примеру
3 и имеющего показатель К.F 1,4 взмучивают в 250 мл водного изопропилового спирта, содержащего 40 мл воды при 48ОC в течение 150 мин. Смесь охлаждают до +20C и собирают кристаллический цефадроксил моногидрат.
Выход: 40,8 г
К,F.: 5,2
Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC):
99,2% на сухое основание.
Действуя, как отмечено выше, однако с применением цефадроксилдиметилформамид сольвата взамен монометилформамид сольвата получают то же самое окончатель,ное соединение.
Формула изобретения
Способ получения кристаллического моногидрата цефадроксила ацилированием силильного производного 7-аминодезацетоксицефалоспорансвой кислоты гидрохлоридом хлористого D(-)- . . -n-гидроксифенилглицина, добавлением воды и органического растворителя при регулировании рН раствора, осаждением, фильтрованием и последующим суспендированием образующегося сольвата цефадроксила с органическим растворителем в водном изопропиловом спирте при температуре от 45 — 55 С с выделением целевого продукта фильтрованием, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, в качестве органического растворителя берут диметилацетамид, N-метилпирролидон-2 или монометилформамид и рН раствора регулируют в интервале 5,5 — 6 0, а водный изопропиловый спирт берут с содержанием воды 6 — 18 мас. и суспендирование в нем сольвата цефадроксила с органическим растворителем ведут в течение
1 — 2 ч.