Способ получения хиноновых производных

Способ получения хиноновых производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается хиноновых производных, в частности получения соединений общей ф-лы С(СНз)С(Х)-С(0)- CR2 CRi-C(0), где X chr3-(CH2) (CH2)k m-R4; Ri и RajCHa. метокси или (Ri + )-rpynna -CH CH-CH C.H-; Rs-3,5,6- трйметил-1,4-бензохйнон-2-ил, тиенил, который замещен Ci-4-алкилом, фенил, который м,б. замещен Ci-4-элкокси, галогеном , трифторметилом, Ci-4-алкилом, имидазолилом, имидазолилметилом, нафтил; (0)OH, СНз, Ci-4-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который м.б, замещён аминокарбонилом; Z - группа а) ....... fT af ЬО B)VS Л г) cH}, n 2-8, m 0 или 1, k О или 1, которые обладают профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных воспалительных процессов, атеросклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением соединения ф-лы CfcHahCRe-CRi-CRa-CfC RsFCX, где Rs-H, СНз, Re-OH, Н, Метоксйгруппа. Новые вещества малотоксичны и активнее известных аналогов. 14 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21)3935001/04 (86) РСТ/J P 85/00003 {08.01.85) (22) 30.07.85 .(46) 07.04.93; Бюлу ЬЬ 13 (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД {J P) (72) Синдзи Терао и Еситака Маки (JP) (56) Патвнт США И. 4271083. кл. С 07 С 50/28, опубл. в 1980.

Патент Великобритании N. 2074158, кл; С 07 С 50/28, опубл; 1975.

Патент ЕП М 0038160, кл. С 07 С 50/28, опубл. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОНОВЫХ

ПРОИ3ВОДНЫХ (57) Изобретение касается хиноновых ма-гк еоалннений общей ф-лм С(СНз)-С(Х)-C(0)CRzCR>-C(O), где Х = СНйз-(СН )п-(7.— (СНг) ) -R4, R> и Вг-,СНз, метокси или {R> +

+В2)-группа -СН=СН-СН=СН-, R3-3,5,6—

"триметил-1,4-бензохинон-2-ил, тиенил, ко.торый замещен С1-4-алкилом, фенил, Изобретение относится к повучению новых хиноновых производных общей формулы О сн, 1 я, сн-(сн,д„-(к-(сн11„ -к, 20 1 Ф(ь)

: где Rz u Rz — метил, метокси, или вместе образуют rpynny -СН=СН-СН=СН-;

Йз — 3.5,6-триметил-1,4-бензохинон-2ил, тиенил, который может быть замещен .(Cj-Ñ4)-алкилом, фенил, который может быть замещен (C>-C4)-алкокси, галогеном, трифторметилом, (С -С4)-алкилом, имидазолилметилом, триметиленовой группой; имидазолилом, нафтил. С1-С4-алкил;. Ж 1807985АЗ (я)ю С 07 С 50/28, 50/02, 66/00, 69/95 который м,б. замещен Cj-4-алкокси, галогеном, трифторметилом, С -4-алкилом, имидаэолилом, имидазолилметилом, нафтил;

R4-C{0)OH, СНз, С>-4-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который м.б, замещен аминокарбонблом; Z — группа а}» 0 )гб)(б)-ав) э г, г) <>, n = 2-8, в = 0 или 1, k = 0 или 1, которые обладают профилактическим действием против бронхиальной астмы, аплергии немедленного тйпа, различных воспалительных процессов, атеросклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ве окисл соедйнения ф-лы

{СНЗ)=СНА-CR)CRZ-C{ORg)- Х, где ВБ-H, СН3, Вэ-ОH, Н, метоксигруппа. Новые вещества малотоксичны и активнее известных аналогов. 14 табл, 00

R4 — карбокси, метил, (С1-С4)-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который может быть замещен аминокарбонилом; 3

ООо-д с и где n — 2-8, in — 0 или 1, k — 0 или 1, О которые обладают терапевтическим профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных типов воспалительных процессов, артериосклероза, тока от зндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, и которые могут быть использованы в медицине.

1807985

Цель изобретения — разработка способа данные спектра ЯМР этого продукта привеполучения новых соединений, проявляю- дени в табл. 1 и 2, Осуществляя процедуру, щих более высокую биологическую актив- описанную в данном и римере, получают со- .. ность против широкого круга заболеваний, единения 10-19, 48 и 49, обладающих низкой токсичностью.. 5 Пример 3 (соединение 20), 0-камфоСпособ. поясняется. примерами. ро-10-сульфокислоту(0,1 г) вводят в толуольПример 1 (соединение 1), 0-камфоро- н ый раствор (50 мл)

10-сульфокислоту (0,1 r) вводят" в толу- 2-метил-1,4-нафтогидрохинона (3,6 г, 0,02 ольный раствор; (50 мл), моль) и 6-этокси-6-(4-метоксифенил)гекса-.

2,3,5-триметилгидрохинона(3,1 r, 0,02 моль) 10 новой кислоты (5,6 r, 0,021 моль), смесь наи атил-6-ацетокси-6-(2-тиенил)гексаноата гревают при 60 С в течение 18 ч при (5,6 г, 0,02 моль), смесь нагревают при 60 С одновременном перемешивании. После охв течение 6,5 ч при одновременном переме- лаждения растворитель отгоняют при понишивании. Послеохлаждения вреакционный женном давлении и затем в остаточнйй раствор вводят.этанол (100 мл) и 10%-ный 15 продукт вводят.тетрагидрофуран (20 мл). В. водный раствор трихлорида железа, после раствор вводят 10%-ный водный раствор чего смесь перемешивают в течение 10 мин.. трихлорида железа, после чего его перемеПродукт реакции экстрагируют. простым шивают в течение 10 мин и продукт реакции изопропиловым эфиром, органический слой: .. экстрагйруют этилацетатом. Органический промывают водой, высушивают(над сульфа- 20 слой промывают-водой, высушивают и контом магния) и концентрируют при понижен-: центрируют при понйженном давлении. Ос: ном давлении. Остаточный продукт... таточйый продукт концентрирования

: . подвергают хроматбграфическому разделе- подвергают хроматографическому разделению в колонке с силйкагелем при элюирова- .нию в колонке с силикагелем. где элюировании смесью изопройилового простого 25 ние осуществляют простым изопропиловым эфира с гексаном (1:1), в результате получа- эфиром, в результате чего получают 6-(3-меют атил-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон- . тил-1,4-нафтохинон-2-ил)-6-(4-метоксифен2.-ил)-6-(2-тиенйл)гексаноат (5,6 r, 76 g).: ил)гексановую кйслоту(3;5 г,45%); Этот проТипичйые физические свойства и" спектр: дукт подвергают перекристаллизации из ядерного магнитного резонанса (ЯМР) при- 3о простого иэопропйлового эфира. Типичные ведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процеду-.: " свойства и спектр ЯМР этого продукта предру, описанную в данном примере. получают . ставлены в табл, 1 и 2. Осуществляя процесс . соединения 2-8.,: ..: .:: ..: — согласно данйому примеру, получают соеПример 2 (соединение 9). 2,3.5-триме- динение 21, тилгидрохинон (3,1 i, 0,02 моль) и 8-ацеток- 35 . .: . П р и м е:р 4 (соединение 22). D-камфоси- 8-фенилоктановую кислоту (6 r, 0,021 ро-10-сульфокислоту(0,1 г) вводят втолуоль-. моль)вводятвтолуол(80мл).вреакционную" ный, .::: раствор (60 мл) ..смесь вводят по каплям трифторидэтилэте- 2,3,5-триметилгидрохинона (3,1 г, 0,02 рат (0,3 мл) при комнатной температуре с моль),6-окси-6-(4-метоксифенил)гексайовой . олновременным перемешиванием; Реакци- 40 кислоты (5,0 r,. 0;021 моль), и смесь нагреваонный раствор перемеаивают при комнат.- ют при 70 С втечение 20ч с одновременным ной температуре в течение четырех дней," перемешиванием. Реакционный раствор затем растворитель отгоняют при понижен-: выпаривают при пониженном давлении и ном давлении. Остаточйый продукт отгонни вводят тетрагидрофуран (50 мл) с целью расрастворяютв тетрагридрофуране (50 мл), в 45 творения остаточного продукта выпаривараствор вводят 10%-ный водный раствор ния после чего вводят. дополнительно трихлорида железа с целью окисления хино- 10%-ный водный раствор трихлорида желенового производного, Продукт реакции за и перемешивание продолжают втечение двукратно экстрагйруют этилацетатом, ор- 10 мин при комйатной температуре, Проганический слой промывают водой, высуши- 50 дукт реакции экстрагируют этилацетатом,, вают и концентрируют при пониженном органический слой промывают водой, высудавлении. Полученный сырой продукт под- шивают и затем концентрируют при понивергают хроматографическому разделению женном давлении. Остаточный продукт в колонке с силикагелем при элюировании концентрирования подвергают хроматограпростым изопропиловым эфиром, хиноно- 55 фическому разделению в колонке с силикавое производное перекристаллизовывают гелем,элюированиеосуществляютпроСтым из простого изопропилового эфира, в ре-. изопропиловым эфиром, в результате чего зультате чего получан т В-фенил-8(3,5,6-три- получают 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинонметил-1,4-бензохи ион-2-ил)октановую 2-ил)-6-(4-метоксифенил)гексановую кислокислоту (5,8 г, 78%). Типичные свойства и ту (5.1 г, 76%). Типичные физические

1807985 свойства и данные спектра ЯМР этого про- кагелем при элюировании простым изопродукта приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя пиловым эфиром, в результате получают 5и роцедуру согласно данному примеру, пол- (5,6-диметокси-Ç-метил-1,4-бензохинон-2 учают соединения 23 — 24 и 60, ил)-5-фенил-масляную кислоту (6,5 г, 5 ). — 7

Пример5(соединение 35). Хлористый 5 Этот продукт перекристаллизовывают из алюминий (1,4 r, 0,01 моль) вводят в 1,2-дих- изопропилового простого эфира — этилацелорэтановый(20мл) раствор2,3,5-триметил- тата. Типичные физические свойства и дангидрохинона (1,5 r, 0,01 моль), смесь ные спектра ЯМР этого продукта нагревают при 80 С, B смешанный раствор представлены в табл. 1 и 2, Осуществляя в течение 2 ч вводят по каплям 1,2-дихлорэ- 10 процедуру согласно данному примеру, полтановый раствор (10 мл) 4-фенилбутиролак- учают соединение 39. тона (1,6 г, 0,01 моль), реакция протекает Пример 7 (соединение 41). Бортрифпри тех же условиях в течение еще 18 ч. ториддиэтиловый простой эфир(0,5 мл) ввоПосле охлаждения в реакционный раствор дят в толуольный раствор (100 мл) вводят 2 н. соляную кислоту (40 мл), после 15 2-метил-1,4-гидронафтохинона (3,5 г, 20 чего осуществляют перемешивание в тече- ммоль) и 1,6-диацетоксигексилбензола (6 г, ние 10 мин, продукт реакции экстрагируют 21 ммоль), смесь перемешивают при 60 С в простым изопропиловым эфиром. Органи- течение 20 ч. После отгонки растворителя ческий слой промывают водой, высушивают остаточный продукт растворяют в тетрагиди выпаривают и остаточный продукт выпа- 20 рофуране (50 мл) и в раствор вводят 10 j,ривания растворяют в тетрагидрофуране ный водный раствор трихлорида железа, (30 мл), В данный раствор вводят 10 Д -ный Реакция протекает при комнатной темпераводный раствор (5 мл} трихлорида железа, туре втечение10 мин. Продукт реакции экспосле чего осуществляют перемешивание трагируют этилацетатом, органический при комнатной температуре в. течение 10 25 слой промывают водой, высушивают и конмин, продукт реакции экстрагируют двух- центрируют при пониженном давлении. Оскратно этилацетатом. Органический слой таточный продукт концентрирования промывают водой, высушивают и концент- подвергают хроматографическому разделерируют при пониженном давлении, остаточ- нию в колонке с силикагелем, осуществляют ныйпродуктконцентрированияподвергают 30 элюирование смесью простой изопропилохроматографическому разделению в колон- вый эфир — этилацетат в соотношении 1:1, в ке с сйликагелем, при злюировании про- результате чего получают 6-ацетокси-1-(3стым изопропиловым эфиром, в результате метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-1-фенилгексан получают 4-(3.5,6-триметил-1,4-бензохи- (3 г) 38 . Типичные физические свойства и нон-2-ил)-4-фенилмасляную кислоту (1,2 r, 35 данные спектра ЯМР этого продукта приве38;(,). Типичные физические свойства и дан- дены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру ные спектра ЯМР этого продукта приведены согласно данному примеру получают соедив табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру соглас- нение 42. но данному примеру получают соединения Пример 8 (соединение 43). 7-(2,5-ди36-38, 40 метокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгепПример 6 (соединение 40). Бортриф- танол (1,85 г, 5,0 ммоль) растворяют в сметориддиэтилэтерат (0,25 мл} вводится по шанном растворе ацетонитрила (12 мл) и каплям в толуольный раствор (80 мл) 2,3-ди- воды (6 мл), в этот раствор вводят по каплям метокси-бметил-14-гидрохинона(5,5г,0,03моль) при охлаждении льдом в течение 20 мин и5-фенил-5-валеролактона(5,3 г,0,03 моль) 45 охлажденный раствор нитратаммония цепри комнатной температуре, реакционный рия (8,22 г, Sx3 ммоль) в 50/ ном водном раствор перемешивают при 50 С в тече- растворе ацетонитрила (16 мл). После доние 20 ч, и затем концентрируют при пони- полнительного перемешивания втечение 20 женном давлении. Остаточный продукт мин при охлаждении льдом ацетонитрил отконцентрирования растворяют в тетрагид- 50 гоняют при пониженном давлении и в остарофуране(20 мл), в раствор вводят 10,-ый точный продукт отгонки вводят простой водный раствор(10 мл) трихлорида железа, изопропиловый эфир с целью экстракции. после чего осуществляют перемешивание в Слой изопропилового эфира отделяют, протечение 10 мин, Продукт реакции экстраги- мывают водным раствором хлористого наруют этилацетатом, органический слой про- 55 трия, высушивают (сульфатом магния) и м ы ва ют водой, высушивают и выпаривают. Остаточный раствор от выпаконцентрируют при пониженном давлении. ривания подвергают хроматографическому

Остатбчный продукт концентрирования разделению в колонке с силикагелем при подвергают хроматографическому разделе- элюировании простым изопропиловым эфинию в хроматографической колонке с сили- ром, в результате получают 7-(3,5,6-триме1807985 тил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилпента нол (1 53 г, 90 ). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл, 1 и 2, Осуществляя . процедуру согласно этому примеру получают соединения 9, 10, 35, 36, 43 — 53 и 64-67.

Пример 9 (соединение 54). Используемая в качестве растворителя смесь ацетонитрила (12 мл) и воды (6 мл) вводят в 2,01 r (5 ммоль) 7-(2,3,4,5-тетраметокси-б-метилфенил)-7-фенилгептанола и 2,51 г (5х3 ммоль) 2,6-пиридинокарбоновой кислоты, в эту смесь вводят по каплям при охлаждении льдом в течение 20 мин охлажденный раствор 8,22 г (5х3 ммоль) нитратаммонйя церия в 50;(-ном водном ацетонитриле(16 мл), После перемешивания еще дополнительно в течение 20 мин нерастворимое вещество отфильтровывают и ацетонитрил. отгоняют при пониженном давлении. В остаточный продукт вводят простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Слой простого изопропилового эфира отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропиловый простой эфир— этилацетат, в результате получают. 1,56 г (84 ) 7-(5,6-диметокси-3-метил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилгептанол. Физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта йредставлены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно данному примеру получают соединение 55, Пример 10 (соединение 66). Толуол (15 мл) вводят в 0,76 (5 ммоль) 2,5,6-триметилгидрохинона и 1,28 r (5 ммоль) 7-(4-хлорфенил)-7-оксигептановой кислоты, смесь нагревают при 60 С и перемешивают. В смесь вводят 0,19 мл (5х0,3 ммоль) бортрифтордиэтилэтерата, после чего осуществляют перемешивание при 60 С в течение 15 ч.

После прекращения реакции отгоняют большое количество толуола и остаточный продукт отгонки растворяют в тетрагидро-, фуране (20 мл). В раствор вводят водный раствор (10 мл) трихлорида железа (2,7 г, 20 ммоль), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин.

Тетрагидрофуран отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят этилацетат с целью экстракции продукта реакции. Органический слой отделяют, промывают водйым раствором хлористого натрия и высушивают (сульфатом магния), Этилацетатный раствор подвергают хроматографическому разделению в короткой колонке с силикагелем (10 г), элюирование осуществляют этилацетатом. Фракции, содержащие желаемое соединение, извлекают и концентрируют при пониженном давлении, оста5 точный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изопропиловый простой эфир и в результате получают 1,52 г (787,)

7-(4-хлорфен ил)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)гептановой кислоты.

10 Пример 11(соединение 74). Триме-. тилгидрохинон (1,5 r, 10 ммоль) и 5-(1-оксиэтил)-2-тиенилуксусная кислота (2,5 г, 8,5 ммоль) вводят в 50 мл толуола, в смесь вводят D-камфорсульфокислота (0,2 г), после че15 го осуществляют нагревание при 50 С в течение 5 ч с одновременным перемешива. нием. После охлаждения реакционный рас- .: твор концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентри- .

20 рования растворяют.в тетрагидрофуране. Враствор вводят водный раствор трихлорида железа, после чего осуществляют перемешивание при комнатной темйературе в течейие 10 мин. Реакционный раствор

25 экстра гируют простым изопропиловым эфиром, органический слой промывают. водой и выпаривают при пониженном давлении.

Сырой продукт очищают в хроматогра- . фической колонке с силикагелем при элюи30 ровании смесью IPE — гекеан в соотношении

1:1, в результате получают этйл-5-(1-(3,5,6триметил-4-бензохинон-2-ил)атил)-2-тиенилацетат(2,4 r, 72 ) IPE — простой изопропиловый эфир. В результате гидролиза этого

35 соединения 6 н. соляной кислотой в тетрагидрофуране получается 5/1(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этил)2-тиенилуксусная кислота (2,1 r, 907ь).. д 6,69 (2Н,м.), 4,61 (1Н,м.), 3,73 (2Н;с.), 40 1,98(9Н,c.), 1,61(ЗН,д., 7 Гц).

Пример 12 (соединение 75). В 100 мл толуола вводят 2,2 r (2 ммоль) триметилгидрохинона и 3 r (1,5 ммоль) атил-4-(1-оксиэтил)фенилацетата, после этого вводят О;2 r

45 D-камфоросульфокислоты, реакционный . раствор перемешивают в течение 18 ч с нагреванием при 60 С, охлаждают и выпаривают при пониженном давлении.

Остаточный продукт выпаривания раство50 ряют в тетрагидрофуране, в раствор вводят водный раствор трихлорида железа, в результате чего происходит окисление. В реакционный раствор вводят простой изопропиловый эфир(! РЕ), смешанный рас55 твор промывают водой, высушивают и затем выпаривают при пониженном давлении, Сырой продукт очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использовани- . ем для элюирования раствора IPE, в результате получают атил-4-(1-(3,5,6-триме1807985 тил-1,4-бензохинон-2-ил)этил)фенилацетат, IPE, в Результате получают фенил-бис-3,5,6После гидролиза этого соединения 6 н. со- триметил-1,4-бензохинонилметан (4 г, выляной кислотой в тетрагидрофуране ход 74%), получают 4-(1-(3,5,6-триметил-1,4-бензохи- д 7,17 (5Н,м,), 3,71 {1H,c.), 2,0 (12Н,с.), нон-2-ил)этил)фенилуксусная кислота (1 r, 5 1,78 (6Н,с) выход 31%). Данное соединение перекри- Пример 15 (соединение 78), Охлажсталлиэовывают из IPE и получают конеч- денный раствор нитратаммония церия (1,37 ный продукт с температурой плавления г, 25 ммоль) в 50%-ном водном ацетонитри-

142 — 143 С. ле (20 мл) вводят по каплям в раствор 7-(2,5д 8,70 (1Н, СООН), 7,19 (4Н,с.), 4,52 10 диметокси-3,4,6-триметилфенил)окстанов (1Н,м.),3,58(2Н,с.), 1,98(9Н,с.), 1,57{2Н,д., 7 ой кислоты (2 г, 6,2 ммоль) в 30%-ном вод-.

Гц). ном ацетонитриле {20 мл) при охлаждении

Пример 13 (соединение 76). В 80 мл льдом. Реакционный раствор перемешива; толуола вводят триметилгидрохинон (1,5 г, ют в течение 20 мин и экстрагируется IPE.

10 ммоль) и 4,4-диметоксибензогидрол 15 Органический слой промывают водой, высу(2,4 г, 10 ммоль) и в эту реакционную смесь шивают и концентрируют при пониженном вводят О-камфоросульфокислоту (0,1 г), по- давлении, полученный сырой продукт очисле чего осуществляют нагревание при 60 C щают в хроматографической колонке с силив течение 6 ч с одновременным перемеши- кагелем при элюировании IPE, в результате ванием. После охлаждения реакционный 20 получают 7-(3,4,6-триметил-2,5-бензохинонраствор концентрируют при пониженном 2-ил)октановая кислота (1,6 r, 72%). давлении. Остаточный продукт концентри- д 2,92 (1Н,м,), 2,30 (ЗН,т„6 Гц), 2,02 рования растворяют в тетрагидрофуране, в (ЗН,c.), 1,99 (6Н,с.), 1,59(6H,м,), 1,21 (ЗН,д., 7 расгвор вводят водный раствор трихлорида Гц), железа, после чего осУЩествлЯют переме- 25 Пример 16 (соединейие 95). 1,2-дихшивание пРи комнатной темпеРатуре в те- лорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5,0 ммоль чение 10 мин. Реакционный РаствоР триметилгидрохинона и 1,45 г (5,0 ммоль) экстрагируют простым изопропиловымэфи- 7 (3 трифторметилфенил)-7-оксигептановои

Ром, оРганический слой пРомывают водой, кислоты, смесь нагревают до 800С с одновысУшивают и затем выпаРивают ПРи пони- 30 временн м перемешиванием и смешивают женном Давлении. Сырои продукт очищают .с 0,19 мл (5 0х0,3 ммоль) бортрифторидэтипутем хроматографйческого разделения в . лэтерата, после чего осуществляют перемеколонке с силикагелью при злюиРовании шивание в течение 2 ч при 800С 3

1РЕ; reKGBHOM в соотношении 1:2. в ре реакционный раствор охлаждают при отстазультате получают бис(4-метоксифейил)- 35 ивании при комнатной температуре, после .5,6-триметил-1,4-бензохинолилметан (2,9 . чего растворитель отгоняют и остаточный . продукт растворяют в тетрагидрофуране (15

7,0 (4Н,д.а 8 Гц), 6,7 (4Н,д.. ц), 5,83 (1 Н,c.). 3.76 (6Н,c,), 1,98 (бН,с .), 1,82 (ЗН,с.), (10 ммоль) грихлорида >iceneaa a воде(10 мтл}

A р и м е р 14(соединение 77), В 100 мл 40 .после чего осуществляют перемешивание толУолавводЯттРиметилгидРохинон(4,4г,4 и и ко„„н н и мп ч ние 20 ммоль) и бензальхлорид {23 г, ",4 ммоль), . мин. Тетрагидрофуран отгоняюти востаточПОСЛЕ ВВОДа бОРТРИФТОРйДДИЭТИЛЭТЕРата ный продукт Отгонки вводят этилацетат с (0,5 Mn) йеакиионннй Оаствой нагРевают целвювкстракиии. органический слойотдепри 50 С в течение ".8 ч.с одновр™ " ". ляют, промывают водным раствором хлори45 пЕРемешиванием, охлаждают и выпарива- да натрия, высушивают(сульфатом магния) ют при пониже ном давлении. Остаточнь и и выпаривают, остаточный продукт выпариПРОДУкт вьlпаРиваниЯ РаствоРЯЮТ в тетРа- вания подвергают хроматографическому

ДРОФУране, в РаствоР ввоДЯтсЯ воДнь1й разделению в колонке с силикагелем при

РаствоР тРихлоРиДа железа, после чего осу- 5 элюир вании прость м изопропиловым эфи ществляют перемешивание при комнатной ром. фракции содержащие желаемое соетемперагуре втечение10 мин. В реакцион- динение, собирают и концентрируют при ный РаСтвоР ввоДЯТ изопРопиловь1й ПРО- пониженномдавлении,остаточныйпродукт стой эфир (!РЕ), органический слой концентрирования перекристаллизовывапромывают водой, высушивают и выпарива- 55 ют из смеси изопропиловый простой эфир— ют пРи пониженном давлении, СыРой ПРо- гексан, в результате. чего получают 0,5 „ дУкт очищают в хРоматографической (24%)7-(3-трифторметилфенил)-7-(3,5,6-триколонке с силикагелем пРи злюировании метил-1,4-бензохинон-2-ил)-гептановой кислоты.

1807985

Пример 17 (соединение 100). 1,2-дихлорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5 ммоль) триметилгидрохинона и 1,51 r (5 ммоль) метил-7-окси-7-{4-(1-имидазолил)фенил)гептаноата, после чего смесь нагревают при 80 С с перемешиванием. 1,42 мл (5,0х2,3 ммоль) бортрифторидзтилэтерата вводят по каплям в данную смесь, после чего осуществляют перемешивание этой смеси при 80 С в течение 2 ч. Затем в реакционный раствор вво- 10 дят метанол (15 мл) и осуществляют дополнительное пермешивание при 80 С в течение 2 ч. После охлаждения при отстаивании при комнатной температуре раствоpNTeflb отгоняют и остаточный продукт 15 отгонки растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), В раствор вводят 2,7 r (10 ммоль) трихлорида железа в воде (10 мл), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетра- 20 гидрофуран отгоняют, в остаточный продукт отгонки вводят хлороформ с целью экстракции. Органический слой отделяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем промывают водным раство- 25 ром хлорида натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают, Остаточный продукт выпаривания подвергают разделению е хроматографической колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом. 30

Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате получают 1,7 r (78 ) метил-7-(4-(1-имидазолил)фенил)-7-(3,5,6-триметил-1.4-бензохинон-2-ил) 35 гептаноата.

Пример 18 (соединение 106). В уксусной кислоте (35 мл) растворяют 3,5 г (8,06 ммоль) метил-6-(4-(1-имидазолил)бензил)-6-(3.5,6-триметил-1.4-бензохинон-2-ил) 40 гексаноата, в раствор вводят концентриро-. ванную соляную кислоту (16,1 мл), после чего осуществляют перемешивание при 100 С в течение часа. Растворитель отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят ацетон, 45 после чего осуществляют концентрирование при пониженном давлении. . Остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюирова- 50 нии смесью хлоформlметанол в соотношении 6:1. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт перекристаллизовывают, в 55 результате чего получают 2,94 г (87 ) 6-f4(1-имидазолил)-бензил)-6-(3,5,6-триметил-1 .4-бензохинон-2-ил) гексановой кислоты.

Исследования на биологическую активность.

Экспериментальный пример 1, Ингибирующее действие на 5-липоксигеназу: 10 клеток ВВ(-1 (базофильных кле7 ток лейкемии кролика) суспензируют в 0,5 мл MCM (среднетучных клеток) и предварительно приготовленные растворы для испытания (приготовленные из 0,5 мл МСМ, 50 мкг арахидоновой кислоты, 10 мкг А-23187 и 1, 0,01 и 0,001 мкмоль как конечной концентрации хинонового соединения соответственно) вводят соответственно в суспензию, после чего реакция протекает при 37 C в течение 20 мин. После прекращения реакции в реакционный раствор вводят

4 мл этанола и 1,4-диметокси-2-метил-3-(3метоксйпропил)-нафталина в качестве лекарства как внутреннего эталона, смесь тщательно взбалтывают и отстаивают при комнатной температуре в течение 10 мин, Затем его центрифугируют (2000 об/мин) в течение 10 мин, поверхностный жидкостный слой отделяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. В продукте концентрирования вводят 0,5 мл 60%-ro водно-. го раствора метанола, получают 100 мкл раствора, который подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения и оп- . ределяютют количество 5-Н ЕТЕ (5-оксиэйкозатетрапелларгоновая кислота), Количество

5-НЕТЕ определяют путем замера линии поглощения 237 нм с помощью прибора, регистрирующего поглощение ультрафиолетовых лучей.

Эффект ингибирования получения 5НЕТЕ(IE) выражают посредством формулы:(1

Ь

- — ) x 100, где а — высота пика или площадь пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение отсутствует; s — высота пика или площадь пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение . присутствует, Результаты эксперимента, представленные в табл. 3, показывают, что хиноновые соединения обладают сильным ингибируащим действием на образование

5-НЕТЕ.

Экспериментальный пример 2.

Действие на бронхосуживающую реакцию, вызванную иммуноглобулином-G в организме морских свинок. Самцы и самки морских свинок Hartley весом примерно

350 г сенсибилизируют путем внутрибрюшной иньекции эмульсии (1 мл), состоящей из яичного альбумина (1 мг) и стимулятора

Treund, Через 3 недели после такого раздражения (сенсибилизации) измеряют содержание антитела сыворотки в организме

1807985 морских свинок путем определения реакции на трехчасовую пассивную кожную анафилаксию (РСА) у морских свинок, Морские свинки, показывающие положительную

PCA при 1000-кратном разведении сыворотки, используют как сенсибилизированные животные. Бронхосуживающая реакция, являющаяся результатом реакции антиген-антитело, измеряют следующим образом: морских свинок закрепляют неподвижно в лежачем положении на спине при анестезии уретаном (1,5 г/кг при внутрибрюшинной инъекции). Делают разрез через трахею, которую соединяют с аппаратом искусственного дыхания через эндотрахейную трубку, боковой отвод которой (эндотрахейной трубки) соединен с датчиком бронхосуживания (типа 7020). Объем воздуха на каждый искусственный проход составляет 5 — 7 мл и скорость вентилирования доводят до 70 раэ/мин при нагрузке на легкие 10 см HzO, при этом регистрируют избыточный объем воздуха, проходящего через датчик, с помощью прибора Rutigraphy-8S. После ввода в организм животного 1 мг/кг галламинтриэтиодата путем внутривенной инъекции вводят 1 мг/кг антигена, яичного альбумина, растворенного в физиологическом солевом растворе путем внутривенной инъекции, который вызывает бронхосуживающую реакцию. Эту бронхосуживающую реакцию регистрируют в течение 15-минутного пери. ода. Лекарство суспензируют в 5%-ном растворе аравийской камели и вводят в организм орально за час до ввода антигена.

Процент ингибирования реакции бронхосуживания, вызванндго иммуноглобулином

G1, в организме морских свинок приведен в табл. 4.

Экспериментальный пример 3.

Испытание на острую токсичность в организме мышей; 1000 мг на килограмм каждой серии испытательных образцов вводят орально в организм группы мышей пятинедельного возраста в виде 1GR, и подсчиты5

40 вают число животных, погибших в течение семи дней.

Типичные примеры результатов данного испытания также приведены в табл, 5.

Экспериментальный пример 4, Ингиби- 50 рующее действие на образование перекисей липида в мозговых гомогенатах крыс.

Используют мозговую ткань самцов крыс SD в виде 5%-го гомогената в фосфатно-буферном растворе. После инкубации ro- 55 могената в течение часа при 37оС определяют: количество образующихся перекисей липидов.

Испытываемые соединения используют в виде раствора дийетилсульфоксида. Ингибирующее действие на образование перекиси липида выражают как процент ингибирования по сравнению с количеством, образующимся в контрольной группе.

Результаты приведены в табл. 6, Экспериментальный пример 5, Противоэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольской песчанки.

В экспериментах используют самцов

Монгольских песчанок (возраста 8 — 10 недель). Осуществляют анестезию легкиипростым эфиром, правую общую сонную артерию перевязывают и затем повторно скрепляют при удалении лигатуры. Через час после повторного скрепления животное обезглавливают, мозг извлекают и делят на левую и правую полусферы. Определяют вес каждой полусферы в невысушенном состоянии, затем определяют вес сухой полусферы после сушки в течение 24 ч при 96оС. Содержание воды (О) в каждой полусфере определяют согласно следующему уравнению влажный вес - сухой вес

Содержание водь х 100 влажный вес

Кроме того, в период связывания и повторного скрепления наблюдают симптомы нейрологической недостаточности.

Подвергаемые. испытанию лекарственные препараты вводят в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до связывания общей сонной артерии и в неанестезированном состоянии. Результаты представлены в табл. 7.

Экспериментальный пример 6. Ингибирующее действие на приступы конвульсии при экспериментальном мозговом инфаркте у крыс с самопроизвольно вызванной гипертонией.

Мозговую ишемию вызывают путем одновременного перевязывания двухсторонных общих сонных артерий у самцов крыс (SHR) 22-недельного возраста с самопроиз- вольно вызванной гепертонией при незначительной анестезии пентобарбиталем, После этого примерно в течение 4 ч наблюдают поведение крыс, находящихся в сознательном состоянии, Испытываемые лекарственные препараты вводят в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до перевязывания двухсторонных общих сонных артерий в неанестезированном состоянии (табл. 8), Экспериментальный пример 7. Влияние данных препаратов на вызванное LTD4 бронхосуживание у морских свинок.

Бронхосуживание у морских свинок измеряют следующим образом; животных анестезируют уретаном (1,5 г/кг;

1807985

15 внутрибрюшинный ввод) и в трахею вводят Раствора, содержащего 1% красителя Эванканюлю, )Кивотным создают искусственное са синего, Спустя 30 мин животных умершдыхайие посредством респиРатоРа (Респи- вляют путем кровопускания и плевральную ратор искусственного дыхания аппаратуры полость промывают 2 мл солевого раствора.

Харварда) при скорости 70 подвОДов. В минУ 5 Измеряют концентрацию красителя в плев- ту при постоянном объеме 5-7 мл. Давле е ральном зксудате и в крови периферических раздува поддерживают постоянно Равным сосудов. на основании чего рассчитывают

10см Н20; - . "::: . ::::: обьем сыворотки, который просочился в

Изменение потока воздуха от бокового плевральную полость. Проницаемость сосуотвода канюли регистрируют epee даТчик 10 дов (койцентрация красителя и.плевральной бронхоспазмы в течение 15 мин. L O4 (10 полости, концентрация красителя в крови мкг/кг} вводят в сонную артерию через по- периферических сосудов) выражается через стоянную канюлю. Каждый образец, суспен.- мкл сыворотки/30 мин. С другой стороны, зированный 57ь-ным раствором аравийской определяют количество SRS-А, образуюкамеди, вводят через ту же канюлю за 1 или 15 щейся:в плевральной полости согласно сле-, 24чдо ввода .ТО4(табл. 9); .:: :: .:: дующим процедурам, Через 30 мин после .

Зкспериментальный пример 8. БРонхо . индуцирования плеврита животных умерщ суживаниву морских свинок, вызванное ак- вляют путем кровопускания и плевральную

- тйвйрующим фактором кРЬвянь1х плас "" ". полость промывают 2 мл соленого раствора. (PAF) . ::---: :,:::;:...:..": .::,.- ::.::: -:.:..:.,.::: . 20 8 промывочный раствор сразу же вводят 9

9 данном эксперименте осуществляю мл.холодного абсолютного этанола. Смесь ту же процедуру, .что и.в эксперимейте с:. выс1 аиваютпри4ОСвтечение30мин.Затем бронхосуживанием; вызванным LTD4 опи- . "смесь центрифугируют со скоростью центсанн ым s:экспериментальном примере ? " рифуги 3000 об/мин в течение 10 мин, после

Используют PAF при внутренной доЗе 1 25 чего йоверхностнйй слой концентрируют мкг/кг. Каждый образец. суспензиРован- — путем выйаривания. Полученный остаточный в57ь-ном растворе аравийской. камеди:ный продукт концентрирования растворяют вводят в организм орально за час до»Ода в 0,5 мл солевого раствора. ОбразуюЩаяся

РАЕ(табл. 10); : -:: ".:.- :,::: . -:;::: SRS-А подвергают биоанализу с иСпольэо Эксйериментальный пример 9. Повреж- 30 ванием подвздошной киШки морской свиндение почки у крыс, вызванное нитрилотяи- - ки (данные приведены в табл, .12 и 12,а).. ацетатом железа (Fe — ЙТА).: - ..: . ."" .: Экспериментальный пример 11.

8 данном испытании используют сам- Образование перекиси (Ог-) в брюшинцов крыс Wlster четырехнедельного возра ных микрофагах морских свинок. .c a весом примерно 80 г. осуществляют 35 В оргайизм самцов морских свинок вейоверждение йочки, CMect нитрата тРехва- сом 400-500 r вводят путем внутрибрюшинлентного железа и NTA в соотношении:.1:4. ": ной инъекции 5 мл жидкого парафина. вводят путем внутрибрюшинной инъекции. Спустя 4: дня в брюшинную полость вводят. железо вврдят в количестве 5 мг/кг в тече- 15 мл буферного раствора для сбора брю-.. ние3дней, а затем в количестве10 Mr/Kr в 40 .шинных клеток. Чистота акрофагов составтечение 9 дней, спустя 12 дней животных ляет более 95%..Реакционную смесь умерщвляют, Измеряют приеес:животных; . -содержит 75 мкл макрофагов (1 х 10 клеобъем мочи, белок мочи и мокрый и СУхой. ток/мл), 5 мкл люминала, 10 мкл ацетата вес почки. Лекарства суспензируют в 5%-: форболмиристата и 1.0 мкл лекарства в обном растворе аравийской камеди и ввод 45 щ м объеме 100 мкл. Продукт Ог подверга- . орально один раз в день дозой 20 мг/к": етсяанализуметодомхемилюминесценции. (табл. 11) ., ;:: .:- .: ..:...: Лекарства растворяются в 10 -ном димеЭксперимейтальный пример 10. B " тилсульфоксиде (даййые приведены в табл, ние препарата на повышейную проницае- - 13)

-мость сосудое и медленно Реагирующее 50 . Экспериментальный пример 12. Медвещество генерации анафилаксии (SRS-А) у ленно реагирующее вещество генерации крыс с обратныМ йассивйым .плевритом анафилаксии (SRS-À) в брюшинной полости

Arthus,::. .: : крыс.

В организм крыс вводят внутривенно 1 АнтиСыворотка прОтивояичного алтубимл солевого РаствОра, содержащего 5 мг 55 мина крыс разбавляют в два раза солевым яичного алъбуминэ, после чего вводят в раствором, 2 мл этой антисыворотки вводят плевральную полость 0,2 мл айтисыворотки в организм крыс путем внутрибрюшинной противозионногоальбуминакролика Сразу инъекции, Спустя 2 ч вводят путем внутриже йоеле этого в организм крыс вводят пу брюшинной инъекции яичный альбумин 2 мг тем внутривенной инъекции 0,5 мл coneaoro e 5 мл раствора Тирода, содержащего гепа1807985 рин (50 мкл-мл) и желатин (0.1%). Через 15 мин после появления антигена животных умерщвляют путем кровопускания при анестезии простым эфиром и указанный раствор, введенный в брюшинную полость, извлекают, Этот раствор центрифугируют при вращении центрифуги 900 r в течение 5 мин. 2 мл поверхностного слоя смешивают с 7 мл холодного абсолютного этанола, смесь отстаивают в течение 30 мин при 4 С, После центрифугирования 1500 r в течение

10 мин поверхностный слой выпаривают.

Остаточный продукт выпаривания раство. ряют в 1 мл Солевого раствора. SRS-А подвергают биоанализу с использованием подвоэдушной кишки морской свинки. Лекарство, растворенное в 1%-ном диметилсульфоксиде, вводят путем внутрибрюшинной инъекции за минуту до появления антигена (данные приведены в табл. 14).

Таким образом, способ позволяет получить соединения формулы (1), которые проявляют улучшающую метаболизм активность для полиненасыщенных жирных кислот (линолевая кислота, у-линоленовая кислота,а-линоленовая кислота,арахидоновая кислота, дибром-) -линоленовая кислота, эйкозапентапеларгоновая кислота), особенно ингибирующую активность надокисления жирных к