Способ получения (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил) нитрометана

Способ получения (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил) нитрометана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве ингибитора фермента альдозоредуктазы. Сущность изобретения: Продукт: (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4- NH2), (2,6-СНз)-СбН2-502-СН2-М02, БФ CgHi2N204S, выход 73%, т. пл. 132 - 133°С. Реагент 1: N-защищенный (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан. Реагент 2: сильные кислота или основание. Условия реакции: в водной среде, желательно вместе со спиртом, при 40 - 100°С. .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

I ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4831294/04 (86) PCT/GB 90/00150 (02.02.90) (22) 05.10.90 (46) 23,05.93, Бюл. М 19 (31) 306676 (32) 06.02,89 (33) US (71) Империал Кемикал Индастриз ПЛС (ОВ) (72) Дэвид Роберт Бриттейн, Стивен Пол

Браун, Энтони Лорен Купер, Джетро Лоренс Лонгридж, Джеффри Джеймс Моррис, Джон Престон и Линда Слэтер (GB) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, M. Мир, 1973, ч, 1, с. 496 — 562.

Изобретение относится к способу получения нового соединения (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана (I), который проявляет свойства ингибитора фермента альфозоредуктаэы и может быть использовано при лечении некоторых периферических эффектов диабета или галактозимии.

Целью изобретения является разработка способа получения нового производного фенилсульфонилнитрометана I, проявляющего большую активность, чем известные аналоги данного класса.

Новое соединение 1 получают удалением защитной группы из защищенной формы соединения 1.

Подходящие защитные группы и приемы, необходимые для их введения и удаления, хорошо известны и описаны в стандартных учебниках органической хи. мии.

Особенно подходящей защищенной формой соединения является, например, его N-ацильное производное и особенно N,.50ÄÄ 1817776 АЗ (я)5 С 07 С 317/14 // А 61 К 31/10

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (4-АМИН0-2,6ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)НИТРО

МЕТАНА (57) Использование: в качестве ингибитора фермента альдозоредуктазы. Сущность изобретения: П родукт: (4-а ми но-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4Й Н2), (2, 6- С Нз)-С6Н2-302-СН2-МОг, Б Ф

С9Н12И2043, выход 73, т. пл, 132 — 133 С, Реагент 1: N-защищенный (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан. Реагент 2: сильные кислота или основание.

Условия реакции: в водной среде, желательно вместе со спиртом, при 40 — 100 С. (1 — 6)С-алканоильное или бензоильное производное, такое как N-ацетильное, Nпропаноильное, N- áåíçoèëüíoå или Б

N-хлорбензоильное производное соединения.

Защитная группа может удаляться с по- .О мощью обычных процедур. Так, например, ° awk из N-ацильного производного защитная группа может удобным образом удаляться с 4 помощью гидролиза, например с помощью реакции с сильной кислотой, такой как соля- 4 ная, фосфорная или серная кислота, или с О помощью реакции с сильным основанием, например гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись лития, натрия или калия. В любом случае гидролиэ обычно проводится в водной среде (такой, как вода, необязательно вместе с (1 — 4)С-алканолом, таким, как этанол), и при температуре в интервале, например, 40 — 100 С.

Исходные защищенные формы соединения 1 можно удобным образом получать с помощью, например, введения защитной группы в аминогруппу на ранней стадии по1817776 следовательного синтеза. Гак, например, Nалканоильные или бенэоильные производные соединения могут быть получены взаимодействием 3,5-диметиланилина с подходящим алканоил(или бензоил)хлоридом, бромидом или ангидридом, давая соответствующий N-ацил-3,5-диметиланилин.

Ацилирование обычно проводится с использованием избытка ацелирующего агента в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе или разбавителе, таком как .трет-бутил-метиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре, например, от 10 до 40 С и, что удобно, при температуре окружающей среды или при близкой к ней. N-ацил-3,5-диметиланилин затем хлорсульфонируется с помощью реакции с хлорсульфоновой кислотой, давая (4-N-ацил амин о-2,6-диметилфенил)сул ьфонилхлорид, который восстанавливается, например, подходящим сульфитом (таким, как сульфит натрия) в присутствии подходящего буфера (такого, как бикарбонат натрия) при температуре, например, 60 — 90 С, давая (4-N-а цил ам и но-2, б-ди метил фен ил)сул ьфиновую кислоту. Последняя затем превращается в ее соль щелочного металла, э затем вводится в реакцию с нитрометаном в присутствии йода и (1 — 6)С-алкоголятэ щелочного металла, такого кэк трет-бутилат калия, давая требуемый (4-й-ациламино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, Изобретение проиллюстрировано с помощью следующих ниже примеров (из которых пример 2 описывает получение промежуточного продукта), в которых (если не указано иное):

1) рэстворители удаляют с помощью вращательного испарения в вакууме при температуре бани 40 — 50 С, И) все операции осуществляют при комнатной температуре, т. е. в интервале 18— боС

Ill) хроматографию на колонке и мгновенную хроматографию осуществляют в двуокиси кремния, а жидкостную хроматографию среднего давления — на двуокиси кремния, И) конечные продукты характеризуются данными микроэнализа, ЯМР и/или массспектроскопии.

Пример 1, (4-Ацетамидо-2,б-диметилфенилсульфонил)нитрометан (11,5 г, 40 мМ) добавляют в виде одной порции к кипящей смеси концентрированной соляной кислоты (22. мл), воды (110 мл) и этанола (45 мл), Смесь перемешивается при нагревании с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор(примерно 20 мин), а затем в течение дополнительных 10 мин. Горячая реакционная смесь затем выливается в избыток охлажденного льдом насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водная смесь экстрагируется этилацетатом. Обьединенные экстракты промываются солевым раствором, сушатся сульфатом магния, и растворитель удаляется выпариванием, давая (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан в виде

"0 твердого вещества, т. пл. 132 - 133 Ñ (после перекристаллизации из этанола), с выходом

73, ЯМР (06-ДМСО, 200 МГц); 2.39 (6Н, с,), 6,19 (4Н, с.), 6,35 (2Н, с.); микроэнализ, найдено: С 44,5, Н 4,9; N 11,6, вычислено для

CgH1ZNzO4S: С 44,3; Н 4,9; N11,5, Пример 2, Нитрометан (6,72 мл.

124 мл) добавляется к перемешиваемому раствору метила натрия (3,01 г, 55,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФ, 250 мл), охлаждается до 0 С на ледяной бане. Когда добавление завершится, перемешивание продолжается дополнительно 30 мин при

0 С. Затем добавляется натриевая соль 4эцетамидо-2,б-диметилбензолсульфиновой кислоты (11,59 г, 56 ммоль) с последующим немедленным добавлением йода (7,2 г, 28,3 ммоль). Смесь перемешивается в течение 16 ч и оставляется для достижения комнатной температуры. Затем добавляется

30 концентрированный раствор сульфита натрия, частично обеспечивающий реакционную смесь, которая затем выливается в воду (примерно 1 л) и подкисляется 2М соляной кислотой. Водная смесь экстрагируется эти35 лэцетатом, Обьединенные экстракты промываются водой, затем солевым раствором и сушатся (сульфатом магния). Растворитель удаляется выпариванием, и остаток очищается с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) на двуокиси кремния, при элюировании смесью этилацетатгексан (1; 10, обьем) при постепенном увеличении до 1: 5 (обьем), давая (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества, т. пл. 179—

180 С, очищенный с помощью растирания метанолом, с выходом 217ь ЯМР (06-ДМСО, 200 МГц): 2,08 (ЗН, с.), 2,54(6Н, с,), 6,42(2Н, с.), 7,51 (2Н, с,), 10,26(1Н, с.); микроанализ, 50 найдено: С46,2; Н5,0; N9,7 )(,; С11Н14йгОэЗ; вычислено: С 46,15; Н 4,9; N 9,87. . Исходная сульфиновая кислота может быть получена следующим образом.

N-Ацетил-3,5-диметиланилин (полученный в виде твердого вещества, 138 С, с помощью ацетилирования 3,5-диметиланилина) подвергается взаимодействию с избытком хлорсульфоновой кислоты при 60ОС, давая 4-ацетамидо-2,6-диметилбензолсульфонилхлорид в виде твердого вещества, 1817776 анализ тонкослойной хроматографии (ТСХ) У крыс вызывают диабет (о чем свиде: К примерно0,27($!02.этилацетат- гексан тельствует наличие сильной глюкозурии)

1: 1 по объему), с выходом примерно 90, введением стрептозоцина. Затем животным который используется беэ сушки или оха- даютежедневноиспытываемоесоединение

5 в течение одного, двух или пяти дней. Затем

Указанный сульфонилхлорид (10,95 г, животных умерщвляют через 2 — 6 ч после

50 ммоль) добавляется порциями к знергич- окончательного введения дозы препарата и но перемешиваемому раствору бикарбона- удаляют глазные хрусталики и/или седата натрия (8,4 г 100 ммоль) и безводного лищныенервы. Послестандартнойобработсульфита натрия (12 г, 95 ммоль) в воде 10 ки определяются остаточные уровни о (50 мл) при 70 — 80 С. Температура поддер- сорбита в каждой ткани с помощью газоо живается на уровне 70 — 80 С с помощью жидкостной хроматографии после препериодического(с перерывами) нагревания. вращения в политриметилсилильное

Когда добавление завершается, смеси дают производное. Ингибирование альдозоревозможность охладиться до комнатной тем- 15 дуктазы ин виво может затем оцениваться с пературы в течение 4 ч и подкисляют ее 2 M помощью сравнения уровней сорбита в ткасоляной кислотой. Выпавшее в осадок твер- нях от диабетической группы крыс, которым дое вещество собирается с помощью филь- вводили препарат, с уровнями у диабетичетрования, промывается водой. сушится на ских крыс, которым не давали препарат, и у воздухе, давая 4-ацетамидо-2,б-диметил- 20 нормальной группы крыс, которым не давабенэолсульфоновую кислоту в виде твердо- ли лекарство. го вещества с выходом 56 — 87, ТСХ: Rt В типичных примерах описанных выше приблизительно 0,02 (двуокись кремния, испытаний ин виво соединение имело показтилацетат). эатель ЕДщ для орального назначения, приДанная кислота превращается в ее на- 25 мерно 0,9 мг/кг. В противоположность триевую соль путем добавления к раствору этому структурно аналогичный (4-аминофеметилата натрия (1 эквивалент) в метаноле нилсульфонил)нитрометан имел оральный ивыпаривания получающегосяврезультате показатель ЕДво примерно 4,8 мг/кг, т. е. раствора. Натриевая соль используется без активность в 5 раз более высокую. очистки и охарактеризования.. 30 Свойство ингибирования ферментаальПример 3. (4-Ацетамидо-2,6-диметил- дозоредуктазы может также демонстрирофенилсульфонил)нитрометан (1,0 г) добав- ваться ин витро. Так, в стандартной ляется к 2 М раствору гидроокиси натрия процедуре частично очищенная альдозоре(10 мл). Смесь перемешивается при 80 С в дуктаза выделяется известным образом из течение 1 ч, а затем выливается в смесь льда 35 хрусталиков быка. Затем с использованием и воды (50 мл), содержащую уксусную кис- стандартных спектрофотометрических мелоту (1,2 мл). Получающийся в результате тодов может быть определено ингибировабелыйосадоксобираетсяспомощьюфиль- ние в процентах способности данного трования, промывается водой и сушится в фермента ин витро каталиэировать восставакууме (Р401о), давая (4-амино-2,6-диме- 40 новление альдоз в многоатомные спирты и тилфенилсульфонил)нитрометан в виде частично восстанавливать глюкозу всорбит, твердого вещества, т. пл. 132 — 133 С (после вызываемое испытываемым соединением. перекристаллизации из этанола), по сущест- В типичных примерах описанного выше ву с количественным выходом, в основном испытания ин витра соецинение имело поидентичный продукту, полученному в при- 45 казатель Сьо20 х 10 М, а известный мере 1, структурно родственный (4-аминофенилКак указывалось выше, соединение1ин- сульфонил)нитрометан имел величину IC5p гибирует фермент альдоэоредуктаэы; таким примерно х 100 х 10 М. образом, оно представляет ценность, на-, Кроме того, проведены испытания, попример, при лечении тех заболеваний или 50 казывающие. что (фенилсульфонил)нитросостояний; которые вызываются избыточ- метан, т. е. соединение, не имеющее ными количествами продуктов, таких как заместителя в фенильном кольце, имеет сорбит, образуемых в организме вследст- оральный показатель ЕД о = 2,0 мг/кг вие процессов, катализируемых ферментом (орал ь но). (2,6-ди метил фен ил сул ьфоальдозоредуктазой, 55 нил)нитрометан имеет показатель Ega

Свойство игибирования фермента 1,6 мг/кг (орально), Следовательно, введе альдозоредуктазы ин виво может быть ние4-аминозаместителявфенилсульфонилпродемонстрировано с помощью ниже- нитрометан увеличивает Eggp с 2,8 до, следующего стандартного лабораторного 4,8 мг/кг, т, е. приводит к значительно меньиспытания. шей оральной активности соединения. В

1817776 нр

Составитель Т,Власова

Редактор Г.Бельская Текред М,Моргентал Корректор Е.Папп

Заказ 1737 Тира-K Подписное

ВНИИПИ Государ.гвен:;ого комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5.

Произ-.,щственно-издательский комбинат "Патент". г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 противоположность этому, введение 4аминоэамещенного в (2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан снижает ЕДво с

1,6 до 0,9 мг/кг. т, е. приводит к значительно большей оральной активности соединения.

Формула изобретения

Способ получения (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана формулы

$02 СН2-802

5 сн отличающийся тем,чтоиз Nзащи. щенного (4-амина-2,6-диметилфенилсул ьфонил)нитрометана удаляют защитную группу.