Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Патент 1819263

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается замещенных имидаэолов, в частности получения соединений общей ф-лы N )KH2-CHIVCR5-X- Nу . Ч Изобретение относится к способу получения новых замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые подавляют выработку ароматазы и поэтому являются ценными при лечении эстрогензависимых где RI, R2 и R t,R 2 (равны или различны) Н, СНз, C2Hs, ОСНз, или галоген; R Н, СН2 CeH4-3-R3 при R3 Н. СНз, галоген; R Rs Н, или Rs ОН, или (R4+Rs) образуют связь, Х-иУ (равны или различны)-связь или Ci-Ca- алкилен. или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, подавляющих выработку ароматазы, что может быть использовано для лечения эстрогензависимых заболеваний, например рака молочной железы . Цель - создание новых веществ с активностью , не характерной для данного класса. Синтез включает: а) реакцию алкилового эфира 4(5)имидазолпропионовой кислоты или соответствующего амида этой кислоты с реактивом Гриньяра ф-лы RiRa- СбНз-X-Mg-HAI, где X,Ri,R2 указаны выше, HAI-галоген; б) обработку другим реактивом Гриньяра ф-лы: R lR CeHs-Y-MgHAI, где R i,Ra, Yуказаны выше; в) дегидратацию; г) гидрирование, причем необязательно . Этот продукт обрабатывают сначала сильным основанием, а затем бензилгалоидом ф-лы РзСеН4-СН2-НА1. Новые вещества ингибируютароматазу при концентрации ИКво 300 мкмолей/л, что более селективно, чем у аминоглютетимида. 1 табл. заболеваний, например рака молочной железы . Цель изобретения - синтез новых замещенных имидазола, обладающих ценными свойствами, не характерными для данного ряда соединений и по своей активности преЁ 00 Ю ГО сь 00 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4356681/04 (22) 07.10.88 (31) 8723715 (32) 09.10,87 (33) GB (46) 30.05.93. Бюл, М 20

{71) Орион-Ихтюмя Ой (Fl) (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Лаури

Вейкко Матти Кангас и Каукр Ойва Антеро

Куркела (Fl) (56) Вацуро К.В, и Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М„Химия, 1976, с. 129. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных имидазолов, в частности получения соединений общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей. которые подавляют выработку ароматазы и поэтому являются ценными при лечении эстрогензависимых

„„5U„„1819263 АЗ (st)s С 07 О 233/64 // А 61 К 31/415 где R), R2 и R I,R 2 (равны или различны)- Н, СНЗ, С2НБ, ОСНЗ, или галоген; R = Н, СН2СБН4 вЂ” 3-Рз при Яз = Н, СНз, галоген; R4 = ЯБ

= Н, или ЯБ = ОН, или (84+ОБ) образуют связь, Х и У (равны или различны)-связь или C> вЂ” С2алкилен, или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, подавляющих . выработку ароматазы, что может быть использовано для лечения эстрогензависимых заболеваний, например рака молочной железы. Цель вЂ” создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез включает: а) реакцию алкилового эфира 4(5)имидазолпропионовой кислоты или соответствующего амида этой кислоты с реактивом Гриньяра ф-лы RtR2вЂ”

С6Нз-Х-М9-HAl, где X,R).R2 указаны выше, НА1-галоген; б) обработку другим реактивом

Гриньяра ф-лы: R >R 2С6НЗ вЂ” Y вЂ” Mg HAI, где

R 1 R 2, Y указаны выше; в) дегидратацию; r) гидрирование, причем необязательно R =Н.

Этот продукт обрабатывают сначала сильным основанием, а затем бензилгалоидом ф-лы ЯЗС6Н4-CH2-HAI. Новые вещества ингибируютароматазу при концентрации ИК5о Q4

= 300 мкмолей/л, что более селективно, чем у аминоглютетимида. 1 табл. О заболеваний„например рака молочной железы.

Цель изобретения вЂ” синтез новых замещенных имидазола, обладающих ценными свойствами, не характерными для данного ряда соединений и по своей активности пре1819263 восходящих применяемый для тех же целей аминогл ютетимид, Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

fl р и м е р 1. 4-(З,З-Дифенил-Ç-гидроксипропил)-1Н-имидаэол а) 5-{1-бензилимидаэол)акриловая кислота.

В пробирку поместили 18,6 r 5-(1-бензилимидазол)-карбальдегида, 10,4 r малоновой кислоты и 4,8 мл пиридина. Смесь нагревали на водяной бане в течение 16 ч.

Затем ее охладили и разбавили водой. Осадок. который являлся целевым продуктом, отфильтровали и промыли водой. Выход 15 r..

Т.пл.221 вЂ” 226 С, Н ЯМР:5,15(с,1Н),5,64(с, 2Н) 6,58 (д, 1Н) 7,3 вЂ” 7„5 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н)

8,08 {c,1 Н) 9,07 (с,1Н), б) этиловый эфир 4(5)-имидазолпропионовой кислоты.

5-(1-бенэилимидаэол)акриловую кислоту (15 г) растворили в 50 мл 4 н. соляной кислоты, Добавили 60 мг 10)ь Pd/С и смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 85 С до тех пор, пока водород не перестал расходоваться. Реакционную смесь профильтровывали и выпарили досуха. Остаток растворили в 50 мл абсолютного этанола, через раствор продували сухой хлористый водород в течение 4 ч, причем смесь поддерживали при температуре двфлегмацими и перемешивали. Затем смесь выпарили досуха и получили маслянистый остаток, который представлял собой сухой продукт, использованный в последующей редакции Гриньяра. Н ЯМР: 1,237 (т,ЗН) 2,655.(т,2Н) 2,936 (т,2Н) 4,137 (к,2Н) 6ЯО4 {c,1Н) 7,559 (с,1Н). . Ь) 4-(3,3-дифенил-З-гидроксипропил)1Н-имидазол.

3,3 г стружки магния покрыли 100 мя сухого тетрагидрофурана. В эту смесь после этого добавили по каплям раствор 218 r бромбензола s 30 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали в течение дополнительного 1 ч и охладили до комнатной температуры. После. этого данную реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты P,8 r) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После завершения добавления реакцинную смесь перемешивали 1 ч при

40-50 С. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту (20 мл). Раствор охладили и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтрацией, промыли и обезводили, Получили 11,2 r т.пл. 189-191 С.

Н ЯМР: 1,703 (с, 4Н) 4,578 (с,ЗН) 7,2147,429 (м,11Н) 8,457 (c,1H).

Аналогично при помощи реакции Гриньяра, начиная с этилового эфира 4(5) имидазол и роп и оно вой. кислоты и

10 соответствующего эамещенного боромбен.. зола, можно также получить другие соединения настоящего изобретения, Например, получены следующие замещенные производные:

4 P,Ç-бис(4-хлорфенил)-З-гидроксип ропил)-1Н-иомидаэол. Т.пл. хлоргидрата 8589 C.

4-(3,3-бис(2-метилфенил)-З-гидроксипропил) -1 Н-имидаэол, Т.пл. хлоргидрата 211-213 С.

4-(3,3-бис(З-метилфенил)-З-гидроксипропил)-1Н-имидазол.

Т.пл. хлоргидрата 170-172 С..

25 Пример 2. 4-(З,З-Дифенилпропен-2ил)-1Н-.имидазол.

2 г хлоргидрата 4-(3,3-дифенил-З-гидро- ксипропйл)-1Н-имидазола смешали с 20 r безводного бисульфата калия и смесь нвгре30 вали на масляной бане при 150-155 Ñ 4 ч.

Затем смесь охладили и добавили 20 мл воды. Смесь подщелачивали раствором едкогО.натрв и охладили. Осадок, представля ющий собой продукт, профильтровали, 35 промыли мщой и обезводили, Выход 1,25 г, После рекристаллизации из смеси вода-этанол, продукт плавился при 124-128 С.

Н ЯМР; 3,42 (д, 2Н) 4,756 (с. 1Н) 6.284 . (т,1Н) 6,768 (c,1Н) 7,2-7.4 (м, 10H) 7,559

40 (с,1Н), В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенныв производные:

4-t3,3-бис(4-хлорфенил)про пен-2-ил(1

48 Н.имилвэолтидррхлорид. Т,пл. 188-163 C.

443,3-6ис(2-метилреиил)пропел-2-илГ1Н-имидээолплдрохлсрид. Т.пл. 198-198 C.

4 (3.3-6истЗ.метилфеиил ропеп-2-ил11Н-имидазол. Т;пл. 115-118 С.

50 4-(З.З-бис(З-фторфенил)п ропе н-2-ил)1 Н-имидазол. Т,пл. хлоргидрата 125-128ÎÑ.

Пример 3. 4-(З,Ç-Дифенилпропил)-1Нимида зол.

4-(З.З-Дифенилпропен-2-ил)-1Н-имида зол (0,7 г» растворили в зтаноле и добавили каталитическое количество Pd/С (10 ). Реакционную смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере во1819263 дорода, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток рекристаллизовали иэ смеси вода-этанол. Выход

0,4 r т.пл. 115-117 С.

Н ЯМР; 2,3-2,5 (м,4Н) 3,919(т.1Н) 4,752 . (с, 1H) 6,708 (c,1Н) 7 1-7,3 (м, 10Н) 7.532 (c,1H).

В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные:

4-f3,3-бис(2-метилфенил)пропил)-1Н-имидаэол, хлоргидрат. Т пл. 84-87ОС;

4 (3,3-бис(3-метилбени )пропил)-1Н-имидазол. Т.пл; 111-114 С. Н ЙМР (как основание);

2,272 (с,6Н) 2,2-2,5 (м,4Н) 3,823 (т,1Н)

6,691 (c,1Н) 6,8-7,2 (e,SH) 7,440 (c,1Н);

4-(3 3-бис(З-фторфенил)пропил)-1Н-имидазол Н RMP (как HCI);

2,3-2,8 (м,4Н) 4,060 (т.1Н) 4,784 (с,2Н)

6,7-7,4 (м,9Н) 8,743 (с,1Н).

Пример 4. 1-Бензил-5 (3,3-бис(4-хлорффнил)-З-гидроксипропил)-1Н-имидазол. а) Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолакриловой кислоты.

° .. В колбу поместили 12,05-(1-бензилимидвзол)акриловой кислотй (полученной в примере 1), 70 мл метанола и s течение 4 ч .в раствор пропускали сухой газообразный хяористый водород, в течение этого п роцессе реакционную смесь поддерживали при . температуре дефлегмации. Смесь затем испарили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натрия и осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, про: мрли водой.и обвзводили. Выход 12,2 r, т.пл. 137-139 Ñ. H ЯМР: 3.781 (с,3H) 5,490 (с,2Н) 6,452

@,1й) 7,2-7,5 (м,5Н) 7,493 (д,1Н) 7,710 (с,1 Н)

ЗМИИ (с, ФН).

6) 1-Бензил-5-имидазол пропио новой

«ислоты метиловый эфир.

Двойную связь боковой цепи гидрогенизировали в абсолютном этаноле, используя как катализатор Pd/С. Когда поглощение водорода прекратилось, реакцеюнную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток растворили в хлористом метилеие, который промыли водой. Фазу хлориСтого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили продукт, который использовали как таковой в следующих реакциях Гриньяра.

1зй ЙМР: Алифатические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 19,374; 32,573; 48,466; 51,675; ароматические углероды обнаруживаются при

-5

40 следующих частях на миллион: 126, 569; 128, 022; 128, 748; 128,960: 130,474; 136,074;

137,88 и карбонил при 172,522.

Ь) 1-Бензил-5-(3,3-бис(4-хлорфенил) -3гидроксипропил)-1Н-имидаэол.

Реактив Гриньяра получают из 2,4 г стружек магния и из 19,1 г и-хлорбромбензола в тетрагидрофуране как описано в примере 1 с.

Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране нагревали до 60 С и в него по каплям добавляли приготовленный бромистый пхлорфенилмагний. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали еще 3 ч, охладили и вылили в холодную воду, Тетрагидрофуран испарили, добавили толуол и смесь подкислили соляной кислотой, Осажденный продукт прбфильтровывали, промыли эфиром и обезводили. Выход 12,2 r, т.пл, 210 вЂ” 213ОС; т.пл. нитрата 157 вЂ” 160 С (получен в смеси вода-простой эфир). Т.пл. хлоргйдрата (из атил ацетата) 178-187ОC.

Н SIMP: 2,985 (с,4Н) 4,854 (с.2Н) 5,330 (c,2H) 7,06 вЂ” 7,46 (м, 14Н) 8,993 (с,1Н)

Аналогично получили также другие 1-бензилззмещенные производные. Например, 1бензил-5-(5-(2,6-диметил фенил)-3-гидрокси-3- (2,6-диметилфенил)-пентил)1Н-имидазол из метилового эфира 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты и бромистого 2-(2,6-диметилфенил)этилмагния. Точка плавления хлоргидрата 67-71ОС.

Пример 5. 1-Бензил-5-|3,3-бис(4-хлорфеиил)пропен-2-ил) -1H-имидазол 4,1 r 1бенз ил-(3,3-бис(4-хлорфенил)

-3-гидроксипропил)-1Н-имидазола и 22 г безводного бисульфата калия нагревали до

150 С 4 ч. Смесь охладили, добавили 100 мл этанола для растворения продукта. Смесь затем отфильтровали и фильтрат испарили до малого объема. Добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого на45 тра. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Продукт рекристаллизовали из воды-этанола. Выход 2,3 r, Нитрат получили в воде при помощи азотной кислоты.

Н ЙМР: 3,923 (д,2Н) 5,287 (с,1Н) 6,010 (т,1Н) 6,9-7,4 (м,14 Н) 9,330 (с,1Н).

Пример 6. 4{3-(4-Влорфенил)-3-гидрокси -3-фенилп ропил)-1 Н-имидазол а) Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4хлорфен ила.

0,85 r стружек магния покрыли 20 мл сухого тетрагидрофурана, смесь нагрели до кипения и в нее добавили 6,8 r 4-бромхлорбензола е тетрагидрофуране с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция.

1819263

После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали еще 1 ч. Затем реакционную смесь охладили и по каплям добавили при комнатной температуре в раствор этилового эфира 4(5)-имидазолпропионовой кислоты (4 r) в тетрагидрофуране.

После добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем ее вылили в холодную воду и сделали кислой при помощи соляной кислоты. После этого реакционную смесь промыли хлористым метиленом, сделали щелочной при помощи едкого натра и продукт экстрагировали до хлористого метилена. Выход 2,2 r. В концентрированной соляной кислоте получили хлористоводородную соль. Т.пл. 160 вЂ” 161 С, б) 4-(3-(4-Хлорфенил)-3-гидрокси-3-фенилпропил)-1Í-имидазол.

В тетрагидрофуране получили фенилмагнийбромид из 0,51 г стружек магния и

3,3 r бромбензола. Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4-хлорфенила (2,3 r) растворили в тетрагидрофуране и по каплям в этот раствор при комнатной температуре добавили фенилмагнийбромид. После добавления реакционную смесь перемешивали при 4050 С еще 3 ч, Затем ее охладили и вылили в холодную воду. Воду сделали кислой при помощи соляной кислоты. Продукт экстрагировали в хлористом метилене, который испарили до сухости. Продукт как хлоргидрат рекристаллизовали иэ смеси вода-этанол. Выход 3,2 r.

Пример ?. 1-Бензил-4-(3,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенил и ропил)-1 Н-имидазол.

4-(3,3-Ди фен ил и ро пил)-1 Н-имида зол (2,6 r) растворили в 6 мл сухого диметилформамида, При перемешивании в течение

0,5 ч добавили при комнатной температуре

0,5 г NaH (607). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. При комнатной температуре по каплям после этого добавили 1,7 г бензилбромида и перемешивание продолжалось 4 ч. Реакционную смесь вылили в холодную воду (30 мл) и смесь экстрагировали толуолом. Экстракты толуола затем промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который представлял собой смесь продуктов, очистили и разделили для очистки изомеров колоночной хроматографией (хлористый метилен/метанол)

9,5/0,5). Н ЯМР продуктов:

Один изомер: 2,57 (м, 4Н) 3,52 (1Н), 3,877 (т,1Н) 5,362 (с,2Н) 6,531(с, 1Н) 7,05-7,40 (м, 15Н) 9,567 (с,1Н).

Другой иэомер: 2,375 (м,4Н) 3,858 {т, 1Н)

5,253 (с, 2Н) 7,01-7,36 (м, 16н) 9,441 (с,1Н).

50 (5 г) в 40 мл тетрагидрофурана при 60 С

Пример 8. 1-(4-Хлорбенэол)-4-{3,3-дифенилпропил}-1Н-имидазол и 1-{4-хлорбензол}-5-(3,3-дифенил пропил}-1 Н-имидазол.

Соединения получили аналогично соединениям в примере 7 из 4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола и 4-хлорбенэилхлорида.

Н ЯМР продуктов:

Один изомер: 2,48 (м,4Н) 3,934 (т,1Н)

4,999 (с.2Н) 6,514 (с,1 Н) 7,0-7,3 (м,14Н) 7,517 (с,1Н).

Другой изомер: 2,33 (м,4Н) 3,887 (т,1Н)

4,852 (с,2Н) 6,7-7,5 (м,16Н).

Пример 9. 4-|5-(2,6-диметилфенил)-3(2,6-диметилфенилэтил)пентил)-1Н-имидазол, 4 г хлоргидрата 1-бенэил-5-f5-(2,6-диметилфенил) -З-гидрокси-3-(2,6-диметилфенилэтил)пентил)-1Н-имидазола и 20 г бисульфата калия объединили и смесь 6 ч нагревали при 150 С. Добавили этанол

{40 мл) и смесь профильтровали. Добавили

20 мл концентрированной соляной кислоты и смесь гидрогенизировали, используя катализатор палладий на угле (10 ), пока поглощение водорода не прекратилось.

Реакционную смесь профильтровали, добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Продукт затем экстрагировали в толуоле, промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом как основанием, преобразовали в нитрат при помощи азотной кислоты в воде. Т,пл. 147 вЂ” 150 С, Пример 10. 4-(3,3-бис(3;5-диметилфенил)пропил)-1Н-имидазол. а) 1-бензил-5-(3,3-бис-{3,5-диметилфенил)3- гидроксипропил)-1Н-имидазол.

1,06 r стружек магния покрыли 30 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь после этого добавили по каплям раствор 5-бромкислоты {8,14 г) в 10 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После добавления реакционную смесь дефлегмировали 1 ч и охладили до комнатной температуры. После этого реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира

1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты

После добавления реакционную смесь дефлегмировали 2 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту. Раствор охладили, добавили такой же эфир и осадок, который содержит продукт.s виде хлористоводородной соли, удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Выход 4,1 г. Т.пл. 120-124 С.

1819263

55 б) 1-Бензил-5-f3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропен-2-ил)-1 Н-имидазол.

4 r 1-Бензил-5-f3,3-бис(3,5-диметилфенил) -3-гидроксипропил)-1Н-имидазола растворили в 30 мл этанола и добавили 2 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь затем дефлегмировали 4 ч и испарили до сухости, Остаток, который является продуктом, рекристаллизовали из этилацетата.

Выход 3,1 r. Т.пл. 170-176 С.

В соответствии с описанной в примере процедурой получили следующие замещенные производные:

1-бензил-5-(3,3-дифенилп ропе н-2-ил}1Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл, 173-175ОС;

1-бензил-5-f3,3-бис(2-метоксифенил)пропен-2-ил)-1Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл.

191-194 С;

1-бензил-5-(3,3-бис(З-метоксифенил)пропен-2-ил)-1Н-имидазол, хлоргидрат, т.пл.

132-135 С;

1-Бенэил-5-(З,З-бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил)-1Н-имидазол хлоргидрат, т.пл.

157-163ОС;

1-бензил-5-(3,3-бис(2,3-диметилфен ил) пропен-2-ил)-1 Н-имидаэол, хлоргидрат. Н ЯМР (как основание) 2,055 {с,ЗН)

2,159 (с.3H) 2,251 (с,бН) 3,467 (д,2H) 4,781 (с,1Н) 5,281 (с,2Н) 5,761 (т,1Н) 6,8 вЂ” 7,4 {м,12H}

9,97 (с, f H). . 1-бензил-5 (3.3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил)-1Н-имидазол, гидрохлорид, т.пл.

84-87 С;

1-бензил-5-(3,3-бис{3-метил фенил) пропен-2-pn)-1H-имидазол, гидрохлорид, т.пл.

115-117 С. с) 2-бензил-5-(3,3-бис(3,5-диметилфе.нил)пропил)-1Н-имидазол 1-бензил-5(3,3бис(3,5-диметилфенил)п ропен-2-ил)-1 Н-имидаэол гидрохлорид растворили в этаноле и добавили в смесь каталитическое количество PdlC (10 ). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат выпарили досуха. Остаток. который представляет собой целевой продукт, очистили с помощью испарительной хроматографии, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида с метанолом.

Таким жв способом получили:

1-бензил-5-(3,3-бис(З-метоксифенил)пропил)-1Н-имидазол гидрохлорид, т.пл.

165-167 С и 1-бенэил-5-f3,3-p ge nnpoпил)-1Н-имидазол гидрохлорид, т.пл. 160162 С.

d) 413,3-6 c(3,5-диметилфенил)пропил)1Н-имидазол

20 г 1-бензил-5-(3,3-бис(3.5-диметилфенил)пропил)-1Н-имидаэол гидрохлорида гидрировали в смеси 30 мл 2 н. соляной кислоты и.10 мл этанола при 80 С, используя Pd/Ñ в качестве катализатора (10ф,}.

-Когда поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь охладили. профильтровали и выпарили досуха. Затем добавили воду и подщелачили смесь с помощью едкого натра. Продукт затем зкстрагировали до этилацетата, который промыли водой. обезводили с помощь сульфата натрия и выпарили досуха. Остаток представлял собой целевой продукт в виде основания и его превратили в соль соляной кислоты в этилацетате, использовав безводную соляную кислоту. Выход 0,6 г, т,пл. 101 вЂ” 105 С.

Н ЯМР: 2,247 (с. 12Н) 2.2 вЂ” 3,7 (м,4Н)

3,798 (т.1H) 4,788 (с,2Н) 6,8 вЂ” 7.2 (м,бН) 7,214 (с,1Н) 8,715 {с,1Н).

Таким же способом получили следующие соединения:

4-(3,3-бис(2.3-диметилфенил) пропил)1Н-имидазол Н ЯМР (как основание); 2,097 (с,бН)

2,260 (с, 6Н) 2,3 (м,2Н) 2,6 (м,2Н) 4,389 (с,1Н)

6,0 (с,fk) 6,712 (c,f H) 7.011 (c,бН) 7,508 (c,1Н).

4-(3,3-бис(2-мето кси фен ил)п ро пил)-1 Н

-имидазол, гидрохлорид, т.пл. 194 вЂ” 196 С;

4-(3,3-бис(З-метоксифенил)пропил)-1Н

-имидазол

Н ЯМР (как основание);

2,5 (м,4Н) 3,747 (с,áH) 3,862 (т,1H) 6,6 вЂ” 7,3 (м,9Н) 7,498 (с,1Н) 8,165 (с,1H);

4-(5-{2,б-диметилфенил)-3-гидрокси-3-(2,6-диметилфенилэтил) -пентил)-1Н-имидаэол, гидрохлорид, т.пл. 178 вЂ” 180 С;

4-(З,З-бис(4-метоксифен ил) и ропил)-1Н

-имида зол.

Н ЯМР (как основание): 2,5 (м,4Н} 3,744 (с,бН) 3 815 (т,1Н) 6,1 (шир.полоса, 1H), 6,732 вЂ” 7,171 (м,9Н) 7,489 (с,1Н);

4-(3,3-бис(4-метил фен ил)п ропил)-1Н-имида зол.

Н ЯМР (как гидрохлорид): 2.260 (с,бН) 2,5 (м,4Н) 3,879 (т,1Н) 4,907 (с,2Н) 6,9 вЂ” 7,2 (м,9Н) 8,727 (c,1Н).

Пример 11. 1-Бензил-5-f3,3-бис(4-метилфенил)пропен -2-ил)-1Н-имидазол.

В сухую пробирку поместили 4,8 r (0,2 моль) NaH (промыли свободно от масла из циклогексана). На него по каплям вылили

100 мл безводного диметилсульфоксида. Реакционный сосуд нагревали при 80 С до прекращения выделения водорода, Полученный раствор метилсульфинилкарбаниона охладили на водно-ледяной бане и добавили к нему 54,1 г 3-{1-бензил-5-имидазол)-пропилтрифенилфосфобромида в 200 мл

1819263

12 диана и вырабатывающей NAGPH 30 системой. Концентрации испытцваемых соединений были 0001, 0,01, 0,1 и 1,0 мМ.

Инкубирование, проводили при 37 С 40 мин.

Введение 1,2/ЗН/-а ндростен-3,17-диона привело к восстановлению ЗН20. Насыщенные тритием воду и субстрат легко отделяли с помощью миниколонки Зор-Рей, которая адсорбирует стероиды, но щюпувкеет свободную воду. Радиоактивиость определяли с помощью жидкого сцинтилляционного счетчике. Подавлениеаыреботки врометазы оценили путем сравнения ЗН О-радиоактивности обработаиных ингибитором образцов с «онтральнымиобразцами, которые нв содержали ингибитор. ИК-.10, ИК-БО и

ИК-90 вЂ” это концентрации препаратов, которые подавляю г активность фермента на

10, 507ь и 90, соответственно. Эти «онцвнтрвции представлены в таблице.

Испытываемые соединения:

1) 4-(5-(2,6-диметилфенил)-З-гидрокси3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил)-1Н-имидазол, 2) 4-(3,3-бис(4-хлорфенил} 3-гидроксипропил)-1Н-имидазол, 3) 4-(3,3-дифенил-Ç-гидроксипропил)1Н-имида зол, 4) 4.(З,З-дифенилпропен-2-ил)-1Н-имидазол, 5) 4-(З,З-дифенилпропил)-1Н-имидазол, диметилсульфоксида. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. и добавили в нее малыми порциями 23 г 4,4 -диметилбензофенана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и дистиллировали часть диметилсульфоксида. Остаток вылили вводу,,которую подщелачивали едким натром. Продукт экстрагировали иэ толуола, промыли водой, обеэводили с помощью сульфата натрия и выпарили досуха. Остаток, который представлял собой сырой продукт в виде основания, превратили в гидрохлорид в этилацетате. Выход 32 r, т.пл. 216-220ОС. Н ЯМР: 2,289 (с,ЗН) 2,370 (c,ЗН) 3,467 (д.2Н) 4,764 (с,1Н) 5,302 (с,2Н) 6,030 (т,1Н)

6,8-7;4 (м,9Н) 8,9 (с,1Н).

Способность соединений по изобретению подавлять выработку ароматазы исследовали in vitro по известной методике.

Использовали ароматазу человека. Фермент приготовили из плаценты человека, богатой этим ферментом. С помощью . центрифугирования получили микросомальные фракции (100000 x r осадок); Препарат . испольэовали без дополнительной очистки.

Испытываемые соединения добавили вместе с 100000 бра 1,2/ÇH/-андростен-3,175

6) 4-(З,З-бис(2-метилфенил)-3-гидроксипропил)-1 Н-имидазол, 7) 4(3,3-бис(4-хлорфенил)-прап ен-2-ил)1Н-имидазол, 8) 4-(З,З-бис(2-метилфенил)пропен-2ил)-1Н-имидазол, 9) 4-(3,3-бис(2-метилфенил)пропил)-1Нимидаэол, 10) 1-бензил-5-(З,З-дифенил пропил)-1Нимидазол, 11) 4-(З,З-бис(З-метилфенил)пропил)1Н-имидазол, 12) 4-(3,3-бис(З-метилфенил)пропен-2ил)-1Н-имидазол, 13) 4-(3,3-бис(З-метоксифенил)пропил)- .

1 Н-имидазол, 14) 4-(3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил)-1Н-имидаэол, 15) 1-бенэил-5-(3,3-бис(З-метоксифенил)пропил)-1Н-имидазол, 16) 1-бенэил-5-(З,З-бис(З-метоксифенил)про пен-2-ил)-1Н-имидазол, 17) 4-(3,3-бис(3;5-диметилфенил)пропил)-1Н-имидазол, 18) 4-P,Ç-бис(4-метоксифенил)пропил)1 Н-имидазол, 19) 4-(3,3-бис(З-фторфенил)пропил)-1Нимидазол, 20) 1-бенэил-5-(3,3-дифенилпропен-2ил)-1Н-имидаэол.

В таблице приведены данные подавления выработки ароматаэы у человека с помощью испытываемых соединений. ИК-10, ИК 50 и ИК-90 представляют собой концентрации, при которых выработка фермента подавляется íà 10, 50$, и,907ь соответственно.

Суточная доза препарата одному пациенту колеблется от 20 до 200 мг.

Токсичность производных имидазола по изобретение изучали на крысах. В каждой группе бйло w Ь женских особей крыс. которым давали препарат в течение 8 дней. Препарат вводили в рот в дозе

10 мг/кг/день. Испытывали 4-(3,3-дифвнилп ропен-2-ил)-1Н-ммидаэол, 4-(З,З-дифен и л и р о и и л j--1 Н - и м и д а э о л, 4-(З,З-бис(2-метилфенил)пропил)-1Н-имидаэол, 1-бензин-5-(3.3-дифенилпропил)-1Íимидаэол и 1-бенэил-5-(3 3-дифенилпронен2-ил)-1Н-имидазол. Животных наблюдали ежедневно. Их взвесили до и после периода введения препаратов. Органы гпщвергали макроскопическому исследованию при вскрытии. Печень, матку и яичники взвесили. Никаких повреждений не было. Вес во всех группах был нормальный. В тех группах, где животные получали 4-(3,3-дифенил-пропен-2-ил)-1Н-имидазол и

1819263

N ()- сн,сн,с-ор

М р)1

Р1 д õ-н н (Й

-сн;© ь

1-бензил-5-(3,3-дифенил-пропен-2-ил)-1Нимидазол, наблюдалось незначительное поднятие покровного волоса, вероятно как результат фармакологического воздействия лекарств. Никаких. вызванных лекарствами отклонений в весе органов и макроскопической патологии не наблюдалось. Итак, все испытанные соединения были толерантны.

Известен аминоглютетимид, имеющий следующую структуру:

Было испытано его действие по ингибированию ароматаэы по той же методике, что использовалась при испытании полученных соединений; и найдено, что величина ИК-50 для аминоглютетимида составляет 300 мкмолей/л. Соединения по изобретению обычно имеют лучшие величины.ИК-50 и являются более селективными, чем аминоглютетимид.

Формула изобретения

Способ получения замещенных имидазолов общей формулы й,.... р

О-снгснй и х- 2

Y в,ф.к; гдф R1, R2, и 1 и R 2, которые могут быть

o HsK0sblMN или различными, вЂ” H, СНэ, Сгйз, ОСНз или галогеном;

l и вЂ” H или где Яз вЂ” Н. СНз или галогеном;

R4= Н; йв вЂ” H или ОН, или R4 и Rg, взятые вместе. образуют связь, и Х и У, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой связь или прямой алкил С1-2, или их нетоксичных фармацевтиче ски приемлемых аддитивных солей, о т - л и ч а ю шийся тем, что вводят в реакцию алкилевыМ эфир 4(5)-имидазолпропионовой

«ислоты формулы

i где Я имеет указанные значения;

10 R вЂ” алкил, или соответствующий амид

4(5)-имидазолпропионовой кислоты с реактивом Гриньяра формулы

20 где R1u R2 имеют укаэанные значения;

На1 вЂ” галоид, с получением соединения формулы

N ()- сн,сн,с-х-@ %(gt которое затем вводят в реакцию с другим реактивом Гриньяра формулы

35 1С.-; - - g Ha) 2 де ° 1, R г и У имеют указанные значения, полученное соединение формулы

N OH

2 ((( где R, R1, 82, R 1, R 2, Х и У имеют указанные

50 значения, дегидратируют для получения соединения формулы

Q-сн1-сн -x

Р Р2 Р1