Способ получения производных 2-амино-пиримидинона и их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов

Способ получения производных 2-амино-пиримидинона и их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в медицине, в качестве противоаллергического средства. Сущность изобретения: производные 2-аминопиримидинона формулы VN N R ТТА-Л 6 N л 3 где - AI Аз - Аз - А4 - двухвалентный радикал формулы -СН СН-СН СН-; -N CH-СН СН-; -CH CH-CH-N -; n 0; 1 ;2: В-группа NH, СН2, О или S. Реагент 1: соединение формулыR, i N Al. н гл-вЧК 1 V(CH,CN А Реагент 2: соединение формулы: . Rs-vV5 N-/WK-W, ° Условия реакции: реакционно-инертный растворитель, основание. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ социмистиче.ских

РЕСПУБЛИК госудАРстве«-«ное патентное

ВедОмстВО сссР (ГОспАтент сссР) -- И!13НЯ

i „«« = г» уИ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4742861/04 (22) 08.01,90 (31) 8900380.0 (32) 09.01.89 (33) GB (46) 30.06.93. Бюл. N. 24

P1) Жансен Фармасетика Н,В. (BE)

P2) Франс Эдуард Жанссенс, Лидо Эдмон

Жозефин Кеннис, Франсуа Мария Соммен, Лнн Кристина Йоаннес Диркс (BE) (56) Патент США М 4695575, кл. А 61 К 31/445. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО-ПИРИМИДИНОНА И ИХ

ПРИЕМЛЕМЫХ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ

ОТНОШЕНИИ КИСЛЫХ АДДУКТОВ (57) Использование: в медицине, в качестве противоаллергического средства. Сущность изобретения; производные 2-аминопиримидинона формулы

Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения производных 2-амино-пиримидинона. обладающих терапевтической активностью, и их приемлемых в фармацевтическом отношении кислых аддуктов.

Изобретение касается способа получения антигистаминных соединений, которые содержат заместитель 2-аминопиримидинон. Согласно изобретению получают соединения общей формулы!

« а, «! а

5 (; », Л л«»-нД-««, ««

6 «гн „ м я их приемлемых в фармацевтическом отнОшении кислых эддук«ов, где -А« = Az - /«з - А4 двухвалентный радикал формул««

- СН вЂ” СН вЂ” ГН - ГН - («-1), „„!Ю„, 1825364 А3 (Я)5 С 07 0 403/14//(С 07 О 403/14, 239:47, 211:26, 487;04) Ц,, Ц и « ,кк мк- Д-в-(.,„ р, О (Сн,1„N Ag где — А1 = Ар — Аз - A4 — двчхвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=-СН-; -N=CH-CH-СН-; -СН=СН вЂ” СН-¹ -; n = 0;1;2; В-группа NH, CHz, О или S. Реагент 1, соединение формулы R

Л

«++ -в-(- X «

«сн1«» к д " ь

Реагент 2: соединение формулы; а.

»«а, И» а, 0

Условия реакции: реакционно-инертный растворитель, основание. 4 табл, — N = СН вЂ” CH- СН вЂ” (а — 2), — СН = СН вЂ” СН N — (А — 3), где один или два атома углерода в радикале (а — 1) — каждый независимо друг от друга. может быть замещен на галоид, (С« — С4)-алкил или (С1 — С4)-алкилокси:

R1 — (арил) — (С1 — С4)-алкил или радикал формулы Alk-О-(С1 — С4)-алкил;

 — группа NH, СН2, О или S: и -0,1 или 2. причем Alk независимо означает С«-С4-алкандиил, нз С1 С4 алкил;

R4 водород;

Я5 водород, С1 С4 алкил, который может быть звмещвн фенилом, пиридинилом, 5-метил-2-фуранилом или (С1 — С4)-алкилоксигрупповой, а также С«-С4-алкилэминокарбонил или фениламинокарбо««ил;

Rs — C1-С4-алкил

1025364 или Rq — С1-С4-алкил и Rg и йв вместе могут образовать двухвалентный радикал формулы

-CH2-СН2- (б — 1), -СН=СН- (б — 2), -N=-СН- (б — 3) или -N=-CH — СН2- (б — 4), причем один атом водорода этих радикалов (б-1) — (б — 4) каждый независимо один от другого может быть замещен С>-С4-алкилом;

Аг-фенил, который может быть замещен галогеном, а также тиенил, пиридинил, тиазолил, фуранил, который может быть замещен C> — С4-алкилом или гидрокси-С>С4-алкилом, Указанные соединения получают тем, что N-алкилируют промежуточное соединение формулы II P1

А1 н-Йг-В-(i gi,.(, где радикал -А1=А2-Аз=-А4-, R<, В и и имеют указанные значения. с использованием алкилирующего агента формулы III

Р„, и я -<.т.- у" з н ". ьь-w я, о где Вз, Ra Rs, Вг и Alk имеют указанные значения; W) — реактйвная отщепляемая группа, в среде реакционно-инертного растворителя в присутствии основания, а затем при необходимости полученное соединение формулы la н R)

1 М !

H-н » R3 t4 А> м.„"дц;н 1-в — Д(:A< о где радикал -А1=А2 — Аз=-А4-, Ri, В, и, Alk, Кз и

Ra имеют указанные значения;

N — ацилируют с использованием ацилирующего агента в среде реакционно-инертного растворителя, и, если необходимо, превращают соединения формулы (I) в их терапевтически активные нетоксичные кислые аддукты путем обработки кислотой, или наоборот, превращают кислые аддукты в форму свободного основания щелочью, указанной отщепляемой группой, может быть, например, галоид, например, хлор, бром и подобные; или группа сульфонилокси, например, метансульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси и подобные отщепляемые группы.

N-алкилирование удобно проводить путем перемешивания реагентов, при необходимости в инертном в отношении реакционной среды растворителе. таком, как, например, вода, ароматические растворители, например. бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и подобные; С1-в-алканол, например, метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетон, например, 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные, сложный эфир, например. эти5 лацетат, )бутиролактон и подобные; простой эфир, например, 1,1 -оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и подобные; диполярный апротонный растворитель, например; N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро2(1 Н) пир и миди н он, 1,3-ди метил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол, ацетонитрил и подобные; или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат щелочного или щелочноземельного металла, гидрокарбонат, гидроксид, оксид, 20 карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, оксид кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и подобные, или органическое основание, такое как, например, третичный амин, например, N,Ì-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2йропанамин, 4-зтилморфолин, 1,4-диазабицикло(2.2,2)октан, пиридин и подобные, при необходимости можно использовать для нейтрализации кислоты, которая образуется в процессе реакции. Далее, может быть выгодно превратить промежуточное соединение формулы (I 1) сначала в подходящую их соль, такую как, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, подвергая взаимодействию формулу (II) с соответствующим основанием, как это определено выше, и последовательно ис40 пользуя упомянутую соль в реакции с алкилиру.ощим реагентом формулы (III). В некоторых случаях добавленив йодида, по предпочтительному варианту йодида щелочного металла или краун-эфира, на45 пример, 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана и подобных, может быть нужным.

Перемешивание и повышение температуры может повысить скорость реакции; более конкретно реакцию можно проводить при

50 температуре перегонки реакционной смеси.

Кроме того, может быть выгодно проводить

N-алкилирование в инертной атмосфере, такой как аргон или азотный газ. По другому варианту, упомянутое N-алкилирование г5 можно проводить путем использования известных в данной области условий реакций межфазного катализа. Упомянутые условия включают перемешивание реагентов с соответствующим основанием. и при необходимости в инертной атмосфере, как

1825364

20

30

40

50

55 определено выше, в присутствии подходящего катализатора фазового перехода, такого как, например, триалкилфенилметиламмоний, тетраалкиламмоний, тетраал килфосфоний, галогенид тетраарилфосфоний, гидроксид, гидросульфат и подобные катализаторы. Повышение температуры может повысить скорость реакции.

Кислые аддукты можно получить путем обработки основания такими кислотами, как неорганические кислоты, например.taлоидводородные кислоты, например,хлористоводородная, бромистоводородная, и подобные кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандикислота, пропандикислота, бутандикислота, (Z)-2-бутандикислота, (Е)-2-бутандикислота, 2-гидроксибутандикислота, 2,3-дигидроксибутэндикислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота. бензолсульфокислота. 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая, 2гидро ксибензойная

4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. Наоборот, соль можно превратить путем обработки щелочью в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислые аддукты и стереохимически изомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами, Более конкретно, они являются активными антигистаминными препаратами, что ясно можно продемонстрировать, например, результатами, полученными в тесте

"Защита крыс от смертности, вызываемой

Соединением 48/80", теста "Антагонизм к гистамину у морских свинок" и теста "Аллергия на аскариды у собак". Наряду с антигистаминными свойствами целевые соединения также демонстрируют периферический антагонизм к серотонину, как видно иэ результатов испытания "Поражения желудка у крыс, вызванные соединением

48/80", и смешанного испытания "Испытание апоморфина, триптамина и норепинефрина на крысах".

Соединения формулы (!), их приемлемые в фармацевтическом отношении кислые аддукты и стереохимически изомерные формы в особенности подходят из-за своих свойств, повышенных периферических серотнонинергических свойств. Из-эа антигистами нных и периферических серотонинергических свойств соединения формулы (I) и их кислые аддукты особенно полезны при лечении аллергических заболеваний таких как, например, аллергический ринит, аллергические конъюнктивиты, хроническая уртикария, аллергическэя астма и подобные.

Целевые соединения с полезными фармакологическими свойствами можно выпуЪ скать в виде различных фармацевтических форм для применения. Для того чтобы получить фармацевтические составы изобретения, эффективное количество конкретного соединения в виде основной формы или кислого аддукта, в качестве активного ингредиента, смешивают с небольшим количеством с приемлемым в фармацевтическом отношении носителем, причем носитель может быть в разных формах, в зависимости от формы приготовления для конкретного случая применения. Эти фармацевтические составы при необходимости выпускают в виде разовых дозированных форм выпуска, подходящих, по предпочтительному варианту, для перорального введения, подкожного введения или используемого путем парентерального введения. Например, при приготовлении составов для перорального введения в видедозированной формы, можно испольэовать любую фармацевтическую среду, такую кэк, например, воду, гликоли, масла. спирты и подобные в случае жидких форм для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные масла, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и подобные в случае приготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за удобства применения таблетки и капсулы представляют наиболее удобные пероральные дозированные формы выпуска, причем в этом случае используют твердые фэрмэцевтические наполнители, Для составов для перорзльного введения носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большей частью, хотя другие ингредиенты, например, для повышения растворимости, могут быть также включены.

Растворы для иньекций, например, можно получить так, чтобы в этом случае носитель включает раствор соли, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы, Суспензии для инъекций можно также получить, причем в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспемдирующие агенты и подобные. В составах, подходящих для подкожного введения, при необходимости носитель включает агент, повышающий всасывэние, и/или подходящий смэчивающий

1825364

35

50 агентУпри необходимости в смеси с подходящими добавками любой природы в небольших; пропорциях, причем эти добавки не будут оказывать какой-либо вредный эффект на кожу, причем упомянутые добавки могут способствовать введению под кожу и/или могут быть полезны при приготовлении нужных составов. Эти составы можно вводить различными путями, например, в виде накожного пластыря, в виде накладки на больное место или в виде мази. Кислые аддукты из-за их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, очевидно больше подходят для приготовления водных составов, В особенности выгодно получить вышеупомянутые фармацевтические составы в виде разовых дозированных форм для удобства применения и одинаковых величин доз, Дозированная форма, в том значении, в котором это понятие использовано здесь, в описании и пунктах формулы изобретения. относится к физически дискретным единицам, подходящим для применения в виде разовых доз, причем каждая единица содержит определенное количество активного ингредиента в количестве, достаточном для того, чтобы добиться терапевтического эффекта, вместе с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких .дозированных форм являются таблетки (включая непокрытые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошкаии, вафли, растворы для инъекций или суспензии, дозы в размере чайной ложки, столовой ложки и подобные, и все их множество.

Специалистам вданной области,,занимающимся лечением аллергических заболеваний у теплокровных животных, легко будет определить эффективное количество из результатов испытаний, представленных здесь далее. B общем предполагается. что эффективное количество будет в интервале от около 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг веса тела, и по более предпочтительному варианту приблизительно от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг веса тела, Следующие примеры иллюстрируют, а не ограничивают рамки изобретения во всех аспектах. До случаев, особо оговоренных, все части даны здесь по весу.

Пример 1. К перемешиваемой смеси из 90 частей 5-(2-гидроксиэтил)-2-меркапто6-метил-4(ЗН)-пиримидинона в 320 частях метанола добавки 90 частей метоксида натрия в виде 30;(, раствора. После перемешивания в течение 20 мин, добавили 72 части йодметана и все перемешивали и дефлегмировали в течение 3 ч Реакционную смесь выпарили под вакуумом и добавили к остатку. Осажденный продукт отфильтровали и кристаллизовали иэ этанола, что дало

78 частей (78 ь) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил2-(метилтио)-4(ЗН)-пиримидинона (промежут. саед. I).

Смесь из 160 частей промежут. соед.! и

+700 частей моноацетата метанамина дефлегмировали в течение 2 ч. После охлаждения до 50 С, барботировали в течение 1 ч через раствор азот, Реакционную смесь охладили до 10 С и все прилили к 2 000 частям ледяной воды и добавили 100 частей гидроксида аммония. Через 30 мин упомянутый продукт отфильтровали, дважды промыли 200 частями воды и дважды 80 частями ацетонитрила, и просушили, что дало 108,5 части (74;(,) 5-(2-гидроксиэтил)-6метил-2-(метиламино)-4(ЗН)-пиримидинона (промежут. соед. II).

К перемешиваемой смеси иэ 50,7 частей промежут,прод. 2, 31.8 части карбоната натрия и 376 частей N,N--диметилформамида добавили одновременно 27,75 части 1-хлор2-пропанона. Реакционную смесь перемешивали сначала в течение 2 ч при 100 С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток обработали 160 частями ацетонитрила, После охлаждения до 0 С продукт отфильтровали и сушили, что дало

32 части (48,5 7;) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метил амина)-3-(2-окси про пил}-4-(3 Н)-пиримидинона (промежут. продукт 3).

Раствор из 38,3 частей промежут. прод.

3 И 250 частей уксусной кислоты, насыщенный бромистоводородной кислотой, перемешивали в течение ночи при температуре перегонки, Растворитель выпаривали, и остаток смешали с 375 частями 48 (раствора

° бромистоводородной кислоты в воде. Все перемешивали 5 ч при температуре перегонки. После выпаривания остаток смешали с 400 частями воды и обрабатывали со 100 частями раствора гидроксида аммония.

Осажденный продукт отфильтровывали, промыли 40 частямиохлажденногоэтанола и сушили, что дало 34 части (74,8 $) 6-(2бромэтил)-1,2,7-триметил-1Н,5Н-имидазо (1,2-а)п и ри м иди н-5-о на; т, и л. 125 С (и ромежут. прод. 4).

Пример 2. К перемешиваемой смеси из 64 частей промежут. соед, 2, 80,6 части карбоната натрия и 329 частей N,N-диметилформамида добавили 54.5 частей 1бром-2-хлорэтана. Реакционную смесь нагревали в 20 ч при 100"С. После охлаждения осадок отфильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток экстрагировали 450 частями трихпорметанэ. Экстракт дважды

1825364

19,8 части 50% дисперсии гидрида натрия суспендировали дважды в 64 частях петролейного эфира, и каждый раз растворитель декантировали. 50% дисперсию гидрида натрия перемешивали в 94 частях

N, äèìåòèëô0ðìàìèäà в атмосфере азота.

Смесь из 88,2 частей промежут.соед. 12 и

282 частей N,N-диметилформамида добавили по каплям к предыдущей смеси при

<15 С. После завершения добавления перемешивание продолжали 30 мин, По каплям добавили 57 частей йодметана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 50 С. После охлаждения до 10 С осадок отфильтровали и фильтрат выпарили, Остаток прилили к

300 частям водыи 63,5 частям хлористоводородной кислоты, и все перемешивали 3 ч при температуре перегонки, Все выпарили, остаток поместили к 300 частям воды и обработали гидроксидом аммония. Осажденный продукт отфильтровали, промыли 40 частями ацетонитрила и сушили, что дало 35,7 асти (54,8%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диме40

55 ч вали в 400 настях воды. Осахтдвнниа промыли 50 частями воды, сушили, отфильтровали и выпарили, что дало 15,2 части (20,8 %) 2,3-дигидро-6-(2-гидроксиэтил)-1,7диметил-1 Н,5Н-имидазо(1,2-а)-пиримидин-5-она в виде остатка (Промежут.соед,5).

Смесь из 15,2 частей промежут. соед, 5, 32.4 частей тионилхлорида и 300 частей трихлорметана перемешивали 2 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали и остаток обработали 40 частями ацетонитрила, Продукт отфильтровали и сушили, что дало 13,2 части (69,5 %) 6-(2-хлорэтил)-2,3-ди гидро-1,7-диметил-1 Н,5Н-ими дазо (1.2-а) пиримидин-5-онмоногидрохлорида, т.пл. 220 С (промежут. саед. 6).

Пример 3. Смесь из 43 частей бензолметанамина и 77 частей промежут. соед, 1 перемешивали 5 ч на масляной бане при 150 — 160 С. После охлаждения соединенный продукт перемешивали в воде. Продукт отфильтровали, дважды промыли водой и кристаллизовали из этанола, что дало 78 частей (79 %) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2((фенилметил)амино)-4(3H)-пиримидинона; т,пл.

187,3 С, (промеж,соед.7).

К перемешиваемой суспензии из 137 частей промежут. соед. 7 в 564 частях йодметана добавили 90 частей

N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре и добавили 30 % раствор метоксида натрия (экзотермическая реакция, температура повышалась от 22"С -40 С). Реакционную смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь выпарили под пониженным давлением, и остаток обработали 1 000 частями воды. Твердый продукт отфильтровали и дважды кристаллизовали: сначала из 80 частей ацетонитрила и затем из 640 частей ацетонитрила, После охлаждения до 0 С, продукт отфильтровали и промушили, что дало 81,4 части (59,6 %) 5-(2-гидроксиэтил)3,6-диметил-2-((фенилметил)амина)-4(ЗН)пиримидинона (промежут, прод.8).

Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 8 превратили. в 5-(2-хлорэтил)-3.6-диметил-2-((фенилметил)амино)-4(ЗН)-пиримидинонмоногидрох— лорида (промежут. соед.9).

Пример 4. К перемешиваемой смеси из 67,7 частей 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-6метил-4(ЗН)-пиримидинона и 800 частей этанола добавили 80 частей 30 % раствора метоксида натрия. Реакционную смесь нагревали до температуры перегонки и по каплям добавили 62,5 части йодметана. После добавления перемешивание продолжали

4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпарили. и остаток суспендиро5

35 продукт отфильтровали, промыли 40 частями этанола и сушили, что дало 58,3 частей (79,6%) 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-3.6-диметил-4(3H)-пиримидинона (промежут. соед. 10), Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточн. соед. 10 превратили в

2-амина-5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(3 Н)пиримидинонмоногидрохлорида (йромежут.соед.11).

Пример 5. Смесь из 200 частей

2-амино-3- (2-гидроксиэтил)-3,6-диметил4(3H)-пиримидинона, 210 частей уксусной кислоты и 1 350 частей ангидрида уксусной кислоты перемешивали 5 ч при температуре перегонки, После охлаждения реакционную смесь выпарили под вакуумом, и остаток затвердевал в процессе перемешивания в ( смеси из этилацетата и 2,2 -оксибиспропана (1: 1 по объему). Твердый продукт отфильтI ровали (фильтрат оставили), промыли 2,2оксибиспропаном и просушили, что дало первую фракцию из 134 частей (45,9%) 2(а цетил а ми но)-1,2-дигидро-1,4-диметил-6оксо-5-пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Фильтрат, который был оставлен. охладили при -10 С. Осажденный продукт отфильтровали и сушили, что дало вторую фракцию из 156 частей (53,4-) 2-(ацетиламино)-1,2-дигидро-1,4-диметил-б-оксо-5-пири мидинэтанолацетата (сложный эфир). Общий выход: 190 частей (99,3%) 2-(ацетиламино)-1,2-дигидро-1,4-диметил-б-оксо-5-пиримидинэтанолацетата (сложного эфира) (промежут.соед. 12).

1825364

12 т ил-2-(метил а ми н о)-4(3 Н)-п и ри миди н о на (промежут. соед. 13).

Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежут.саед. 13 превратили в 5-(2хлорэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)4-(3H)-пиримидинонмоногидрохлорида (промежут. соед, 14), Пример 6. 80 частей моногидрата

1-метил-1Н-имидазол-2-аминмоногидрохлорида, кипятили в 600 частях фосфорилхлорида. Все охладили и фосфорилхлорид декантировали. Твердый остаток нагревали на паровой бане и добавили 49 частей метилбензола. После перемешивания в течение

30миидобавляли втечение 20 мин 78частей

3-ацетил-4,5-дигидро-2-(3Н)-фуранона. После завершения добавления перемешивание продолжали 18 ч. Смесь охладили, осторожно добавляли 200 частей воды, Смесь обработали гидроксидом аммония до рН 8, Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и дважды кристаллизовали из смеси дихлорметана, метанола и 1,1 -оксибисэтана. Продукт отфильтровали, промыли 1,1 -оксибисэтаном и просушили, что дало 90,2 части 76,2% 6-(2-хлорэтил)-1,7-диметил-1 Н,5Н-имидазо(1,2-а)-пири мидин-5она; т.пл. 198,2 С (промежут. прод, 15).

Пример 7. К перемешиваемому и охлаждаемому (на бане из 2-пропанан-COz) . количеству из 35,5 части 1 пропанамина медленно добавляли 36 частей уксусной кислоты, поддерживая температуру между

-5 С и 0 С. Далее добавили 80,2 части промежут.соед.1, и смесь дефлегмировали 2 ч.

После охлаждения реакционную смесь разбавили 300 частями воды и подкислили гидроксидом натрия, Все перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.

Продукт отфильтровали, промыли ацетонитрилом и сушили, что дало 63,4 части (75,0%)

5-(2-гидро к си этил)-6-метил-2-(и ро и иламино)-4(ЗН)пиримидинона (промежуг.соед. 16).

К перемешиваемой смеси из 63,4 частей промежут. соед. 16 и 376 частей N,N-диметилформамида добавили 51 часть раствора метоксида натрия в 30 метанола, и после перемешивания в течение 1!2 ч при комнатной температуре, 42,6 части йодметана. Перемешивание продолжали 2 ч, Продукт отфильтровали, промыли водой (2х) и ацетонитрилом и сушили, что дало 37,6 части (55,6%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2(пропиламино)-4(ЗН)-пиримидинона; т.пл.

2400 С (промежут. соед. 17), К перемешиваемой смеси из 36 частей промежут. соед, 17 и 373 частей трихлорметана добавляли медленно 48,6 части тионилхлорида. После перегонки в течение 2 ч реакционную смесь выпарили. Остаток раз5

10 бавили 300 частями воды и все обработали основанием-гидроксидом натрия, Твердый осадок отфильтровали и растворили в трихлорметане. Этот раствор сушили, отфильтровали и выпарили, и остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали при 0 С и сушили, что дало 34,8 части (89,2%) 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-(пропиламино)-4(ЗН)-пиримидинона; т.пл. 150ОC (и ромежут.соед.18), Аналогичным образом промежуточное соединение 1 превратили в 2-(бутиламино)5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(ЗН)-пиримидинон, т.пл. 115 С (промежут,соед.19); и 5-(2хло рэтил)-2-(атил амин о)-3,6-диметил-4(3H)-пиримидинон; т,пл. 160 С (промежут.соед.20).

Пример 8, Смесь из 20 частей 2-пиридинметанамина, 37 частей промежуточного соединения 1,200 частей 1,2-этандиола и

1,05 части уксусной кислоты в течение 4 ч при 160 С. После охлаждения смесь перемешивали в воде, слегка обработав гидроксидом аммония. Все экстрагировали трихлорметаном. Водный слой выпарили и остаточное масло перемешивали с некоторым количеством 2-пропанола в течение 1 ч, Продукт отфильтровали, промыли 2-пропа- нолом и сушили, что дало 21 часть (44,1%)

30 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-((2-пиридини— лметил)амино)-4(3H)-пиримидинона; т.пл.

-185 С (промежут,соед.21).

Смесь из 21 части промежут.соед,21, 6 частей гидроксида калия и 77,1 части диме35 тилсульфоксида перемешивали 1 ч при

70 С. После охлаждения до 10 С по каплям добавляли 14 частей йодметана. Перемешивание продолжали в течение ночи, и затем реакционную смесь разбавили 600 частями

40 воды при перемешивании. Твердый осадок . отфильтровали, промыли водой и растворили в трихлорметане. Этот раствор просушили, отфильтровали и выпарили и остаток кристаллизовали из смеси 4-метил-2-пентаl

45 нона и .2,2 -оксибиспропана, Продукт отфильтровали и просушили, что дало 11,5 части (52,4%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-((2-пи риди н ил метил)а мино}-4(ЗН)-и иримидинона; т.пл. 245 С (промежут.

5р прод,22).

К перемешиваемой смеси из 11 частей промежут. соед. 22 и 298 частей трихлорметана добавили по каплям 20 частей тионилхлорида. Перемешивание продолжали 1 ч

55 при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь выпарили, и остаток перемешивали в ацетонитриле при

35 С. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 11 частей (75,2%) 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-((2-пиридинилметил)амино)-4(ЗН)13

1825364

14 пиримидинондигидрохлорида (и ромежут. прод. 23), Пример 9. Смесь из 40 частей промежут, соед.1, 18,75 частей 2-этоксиэтанамина и 186 частей 2-этоксиэтанола перемешивали 5 ч при температуре перегонки в атмосфере азота (в процессе реакции высвобождается метантиол, который поглощался раствором гипохлорита натрия). Реакционную смесь выпарили и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 35,2 части (72,9%) 2-((2-этоксиэтил)амино)-5-(2-гидроксиэтил)-б-метил-4(ЗН)-пиримидинона. Маточный раствор выпарили и остаток 15 очистили с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН2С!и/СНзОН 90:10).

Элюент нужной фракции выпарили и остаток кристаллизовали иэ ацетонитрила, что дало еще 4,6 части (9,5%) 2-((2-этоксиэ" 20 тил)амина)-5-((2-гидроксиэтил)-амино)-5-(2-ги дроксиэтил)-б-метил-4(3H)-пиримидинона, Общий выход 39,8 части (82,4%); т,пл, 172,4 С (промежут. соед. 24), К суспензии из 65,6 части промежут.со- 25 ед.24 в 310 частях N,N--диметилформамида добавили 48,1 части раствора метоксида натрия в 30% метаноле. После перемешивания в течение 15 мин, 40,1 части йодметана.

Перемешивание продолжали 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровали и кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 55,5 части (79,9%) 2-((2-этоксиэтил)-амино)-5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-4(ЗЦ)-пиримидинона. 35 т.пл. 194.5 С (промежут. соед. 25).

Смесь из 19 частей промежут. саед. 25, 27,5 частей тионилхлорида и 253 частей трихлорметана перемешали 3 ч при температуре перегонки и затем выпарили. Оста- 40 ток выпарили вместе с метилбензолом и последовательно кристаллизовали иэ 2-пропанола. Продукт отфильтровали и-сушили, что дало 16,36 части (71,3 ) 5-(2-хлорэтил)2((2-этоксиэтил)амино)-3,6-диметил-4(ЗН)- 45 пиримидинонмоногидрохлорида (проме-жут, соед. 26).

Аналогичным образом также получили

3,4-дигидро-З,б-диметил-2-(((5-метил-2-фуранил)метил)амино)-4-оксо-5-пиримидин- 50 этанолметансульфонат (сложный эфир) (промежут.саед, 27).

Пример 10. Смесь из 80 частей промежут. соед. 1, 23 частей метилгидрази. на и 372 частей 2-этоксиэтанола перемеши- 55 вали 7 ч при температуре перегонки и в течение 8 ч при комнатной температуре. После охлаждения до 0 С продукт отфильтро. вали, промыли ацетонитрилом (2х) и лросушили, что дало 65 частеи (82.0 ф)5 (2гид роксиэтил)-6-метил-2-(1-метилгидразино)-4(ЗЕ)-пиримидинона; т.пл. 180 С (промежут, соед. 28), К перемешиваемой и нагреваемой смеси (40 С) из 63,4 частей промежуточного со единения 28, 38,2 частей карбоната натрия и 470 частей «N,N-диметилформамида медленно добавляли 33,3 части 1-хлорпропанона. Перемешивание продолжали 4 ч при

110 С и 8 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат выпарили, Остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтроввли, промыли ацетонитрилом (2х) и сушили, что дало 38 частей (50,3%) 1,4-дигидро-7-(2-гидроксиэтил)-1,3,8-триметил-бН-пиримидо(2, 1-с)-(1,2,4)триазин-б-она; т.пл, 140 С (промежут, прод.29).

К перемвшиваемой смеси из 2,35 части промежут. соединение 29 и 74,5 части трихлорметана добавили 4,9 части тионилхлорида, После дефлегмации в течение 2 ч реакционную смесь выпарили и остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 2,5 части (98,1%)

7-(2-хлорэтил)-1,4-дигидро-1,3,8-триметилб Н - и ири мид о(2, 1-с)-(1,2,4)т риаз ин-6-она; т,пл. 180ОC (промежут.соед, 30), Пример 11. К перемешиваемой смеси из 9.9 части промежут.саед. 28, 7,41 части триэтоксиметана и 94 части N,N-диметилформамида добавили 3 капли муравьиной кислоты. Перемешивание продолжали в течение ночи flpH 100 С и в течение 3 ч при

140 С. Реакционную смесь выпарили и остаток растирали с ацетонитрилом. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 6,8 части (65.3%) 6-(2-гидроксиэтил)-1,7-диметил1,2,4-триазоло-(4,3-в)-пиримидин-5(1Н)она; т, ил. 215 C (промежут.соед.31).

К перемешиеаеяой смеси мэ 29,7 части промежут.совд. 28, 376 честей N,Ц-диметилформамида и 5 капель муравьиной кислоты добавили 27,6 части триэтоксиэтана. Смесь перегоняли 5 ч и затем выпарили. Остаток растирали с вцетонитрилом. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 26 частей (78 $) 6-(2-гидроксиэтил)-1,3,7-триметил1,2,4-триазол о(4,3-а)пиримидин-5-1 Н-она: т,пл. 170 С (промежут.соед.32).

К перемешиввемому раствору из 25 ча-стей промежут. совд. 32 в 596 частях трихлорметвна добавляли медленно 32,4 части тионилхлорида. Смесь перегоняли 2 ч и звтем выпарили. Остаток растирали в ацетонитриле. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 12,5 части (47,2%) 6-(2-хлоэтил)1,3,7-триметил-1,2,4-триазоло(4,3-а)пиримидин-5(1Ц)-она. Фильтрат выпарили и остаток перемешивали 1 ч в смеси из 100 частей

1825364

16 воды и 27 частей гидроксида аммония, Продукт отфильтровали, промыли этанолом и

2,2 -оксибиспропаном, и сушили, что дало

9,2 части (34,7 ) 6(2-хлорэтил)1.3.7-триметил-1,2,4-триазоло-(4,3-а)пиримидин-5(1Н)-она, Общий выход 21,7 части (81,9 $): т.пл.

140 С (промежут. прод. 33).

Пример 12. Смесь из 11,9 части промежут. соед. 11; 14,5 части 1-f(4-фторфен ил)метил)-2-(4-пи пе риди нил метил)-1 Н-бензимидазола, 12,72 части карбоната натрия и 400 частей 4-метил-2-пентанона перемешивали 42 ч при температуре перегонки, После охлаждения добавили воду к смеси, и все перемешивали 20 мин. Осадок офильтровали, кристаллизовали из этанола и отфильтровали. Фильтрат смешали с

4-метил-2-пантаноновым фильтратом и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметана и метанола (95: 5 от объема) в качестве элюента, Чистые фракции собрали и элюент выпарили. Остаток дважды кристаллизовали из ацетонитрила и нескольких капель воды.

Кристаллизованный продукт .ртфильтрова-! ли, промыли 2,2 -оксибиспропаном и сушили, что дало 11,25 частей (51,27ь)

2-ами но-5-f2-(4-((1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидаэол-2-ил)-метил) -1-пиперидинил)этил)-3, б-диметил-4(ЗН)пирим иди нона; т.пл. 146,6 С (соединение 11).

Раствор из 3.66 части соединения 11 и

0,82 части изоцианатбензола в 135 частях тетрагидрофурана перемешивали 5 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпарили, и остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь из дихлорметана и метанола (90: 10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собрали и элюент выпарили. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровали и сушили, что дало 2,38 части (52,2 $) !ч-(5-(2-{4((1-{(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол

-2-ил)метил)-1-пиперидинил)-атил)-3,4-дигi идро-3,6-диметил-4-оксо-2-пиримидинил-Ц

-фенилмочевины; т.пл. 156,9 С (соединение

13).

Все другие соединения приведены в табл. 1 и 2.

Пример 13. Смесь 2.77 частей промежуточного соединения 33. 3,4 частей 1-((4фторфенил)метил)-5-метил-Ц (пиперидинил)

1Н-бензимидазол-2-амина, 2,12 частей карбоната натрия и 200 частей 4-метил-2-пентанона перемешивали 24 ч при температуре кипения реакционной массы. Затем реакционную смесь выпаривали и остаток обрабатывали водой и дихлорметаном (одновременно), Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель;

5 СН2С!2/СНзОН 90: 10). Элюент целевой фракции выпаривали и остаток превращали в соль (Е)2-бутендиоат (1: 2) в 2-пропаноле.

Продукт отфильтровывали и высушивали с полученнием 0,87 части (11,2 () 6-f2 f4-((11р ((4-фторфенил)метил)-5-метил-1Н-бензимида зол-2-ил)-амин о)-1-пип ериди н ил)-этил)-1,3,7-три метил-1,2,4-триа зол о{4,3-а)-пиримидин-5(1Н)-она (Е)-2-бутендиоата (1: 2); темп. плавления 215,5 С (соединение 90).

Пример 14. Смесь 2,91 части промежуточного соединения 30, 3,26 части 5-f(2 (4ниперидинил-метил)-ЗН-имидазо-(4,5-b)-пи— ридин-3-ил)-метил)-2-фуранметанола, 2,12 части карбоната натрия и 200 частей 4-ме20 тил-2-пентанона перемешивали 48 ч при температуре кипения реакционной смеси.

Затем ее выпаривали и остаток распределяли между водным слоем и дихлорметаном.

Органический слой высушивали, фильтрова25 ли и выпаривали. Остаток очищали на.хро матографической колонке (силикагель;

СН2С!2/СНзОН (ННз) 90: 10). Элюент целевой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила с получением

30 2,40 части (44,1 $) 1,4-дигидро-7-(2-(4-((3((5-(гидроксиметил)-2-фуранил)-метил)-ЗН-ими .-дазо-(4.5-Ь)-пиридин-2-ил)-метил)-1-пиперидинил)-этил)-1,3,8-триметил-бН-пирими— до-(2,1-с)-триазин-б-она; темп. плавления

184,2 С (соединение 73).

ll р и м е р 15. Смесь 2,8 частей промежуточного соединения 33, 3,4 частей 1-f(4фторфенил)-метил)-2-((4-и и пер иди нил)-тио)—

-1Н-бенэимидазола, 2,1 частей карбоната

40 натрия и 160 частей 4-метил-2-пентанона

° выдерживают при температуре обратного холодильника втечение ночи. Затем реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают водой. Продукт экстрагируют

45 дихлорметаном, экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель; СН2С!2/СНзОН (ИНз) 95: 5). Элюент целевой фракции выпаривают и остаток

50 кристаллиэуют иэ 2,2 -оксибиспропана. 3атем целевой продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,89 части (16,37ь) 6-{2-(4((1-((4-фторфенил)-метил)-1Нбен зимидазол-2-ил)-тио-)-1-пиперидинил)55 этил)-1,3,7-триметил-1.2,4-триазоло(4,3-а) —, пиримидин-5(1Н)-она; темп, плавления

156,7ОС (соединение 85).

Пример 16. Полезные антигистаминные свойства соединений формулы! можно продемонстирировать с помощью теста

1825364

10

20

30

50

"Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80", Величины ЭД5о испытуемых соединений формулы (I) приведены в первой колонке табл.4. Упомянутые ЭД5о величины даны в мг/кг веса тела, при которых испытуемые соединения защищают

50 испытуемых животных против смертности, вызываемой соединением 48/80.

Пример 17. Полезные антисеротонинергические свойства соединений формулы (1) можно продемонстрировать тестом "Защита крыс от повреждений желудка, вызванного соединением 48/80". Величины

ЭД5о испытуемых соединений приведены во второй колонке табл.4. Упомянутые величины ЭД5о — дозы в мг/кг веса тела, при которых совершенно отсутствовали дистензия желудка, так же как и повреждения гландулярной области желудка у половины испытуемых крыс.

П р и м е.р 18. Повышенные периферийные серотонинергические свойства испытуемых соединений формулы (I) можно продемонстрировать с помощью "Комбини-. рованного испытания на крысах апорморфина, триптамина и норэпинефрина", Упомянутое испытание дает эмпирическую оценку относительной специфичности, с которой лекарства могут действовать на конкретные нейротрансмиттеры центральной нервной системы (ЦНС), так же как и на периферические. Испытуемые соединения формулы (!) не являются в существенной степени антагонистами допамина, норэпинефрина или центрального серотонина, но оказалось, что они — эффективные антагонисты периферического серотонина, что можно видеть при подавлении гиперемии ушей у крыс, вызванной триптамином, Величины

ЭД5о испытуемых соединений приведены в колонке 3 табл.4 и представляют дозу в мг/кг веса тела, которые защищали половину испытуемых животных от феноменов, вызванных периферическим серотонином, в особенности от гиперемии ушей.

Повышенные серотонинергические свойства соединений по изобретению совершенно очевидны из сравнения с известным соедине