Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей

Способ получения замещенных имидазолов или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве антагонистов од-адренорецепторов. Сущность изобретения- ПРОДУКТ общей формулы Ri ч/ CM -В Р 4УГГЧ N А, где X - СН2 или С О. Ri - Ci - s-алкил, либо бензил, который может быть замещенным или незамещенным, R2 - Н, Ci - 4-алкил, ОН или Ci-з-алкокси, Яз-Н, СНз, СН2СНз, ОСНз или Hal. RA - Н, СНз, СНа СНз, JCHs или Hal, Hal-галоген, причем, когда R2-H или Ci - з-алкил. RI не может быть водорбдом и когда R2 - ОН или Ci - з-алкокси, X не может быть С О. Реагент I: продукт общей формулы: . N ч-нО N Н где R2, Rs, R4 имеют вышеуказанные значения . Реагент II: алкил или аралкилгалогенид формулы: R Y, Ci -s-алкил, либо незамещенный бензил , Y-галоген. З табл. w V |ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)ю С 07 D 233 58

ГОСУДАРСТВЕЩЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ,,h

Ф! о

4 й5 ХСН2й > сэ

Р,1, H (21) 4742612/04 (22) 08.12.89 (46) 30.07.93. Бюл, М 28 (31) 8828831. 1 (32) 09,12.88 (3.3) GB (71) Фармос-Ихтюмя ОЙ (Fl). (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Раймо

Эйнари Виртанен, Арья Леена Карьялайнен (Fl) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. т. 5, М.: И.Л., 1954, с.167. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ

ФАРМАКОЛОГИЧ ЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Использование: в качестве антагонистов аг-адренорецепторов. Сущность изобретения пдплчкт общей формулы

t -H

Изобретение относится к новым 4 (5)-эамещенным имидаэолам или к их нетоксичным, фармакологически приемлемым солям общей формулы 1: где Х вЂ” СНг или С - О, R1- С1- 5-алкил, либо бензил, который может быть замещенными

„„5U, „1831479 А3 где Х - СНг или С = О. Я1- С1- Б-алкил, либо бензил, который может быть эамещенным или незамещенным, R2 — H; С1- 4-алкил, ОН или С1-з-алкокси, Яз-Н, СНз, СН2СНЗ, ОСНз или Hal, R4- Н, СНЗ, СНгСНз, JCHa или Hal, На!-галоген, причем, когда R2-Н или

С1- з-алкил. Я1 не может быть водородом и когда R2 - ОН или С1- з-алкокси, X не может быть С - О. Реагент I: продукт общей формулы: где Яг, Яз, R4 имеют вышеуказанные значения. Реагент II: алкил или аралкилгалогенид формулы: R Y, С1- Б-алкил, либо незамещен1 ный бензил, Y-галоген. 3 табл. или незамещенным, R2 - Н, С1- 4-алкил ОН или C1 - з-алкокси, Яз - Н, СНЗ, СНгСНЗ, Оснз, или На!, R4- Н, Снз, СН2СНз, ОСНз, или Hal. Hal-галоген, причем, когда Яг - Н или C1 - з алкил, R1 не может быть водородом, и когда R2 - ОН или C1 - з-алкокси, х не может быть С = О, которые являются эффективными и долгодействующими антагонистами а -адренорецепторов.

Цель изобретения — синтез новых высокоселективных и долгодвйствующих антагонистов а -адренорецепторов, которые могут

1831479 быть особенно полезны при лечении диабетов, с помощью широко известного способа алкилирования имидазолов, Поставленная цель достигается предложенным способом получения соединений 1, заключающимся в И-алкилировании соедиК х сН-Вт

) 2, i)

Н где х, Вг, Кз, R4 — имеют вышеуказанные значения, алкилом или аралкилгалогенидом формулы: R Y, где R - C> - в алкил либо

1 1 замещенный, либо незамещенный бензил, Y — галоген.

Пример 1. 4-(2-Этил-2,3-дигидро-1инден-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол 1,0 r 4-{2атил-2,3-ди гидро-1 Н-инден-2-ил)-1 Н- имидазола, 4 мл 48 NaOH 10 мл толуола и 0,075 г тетрабутиламмоний бромида смешивают при перемешивании. Затем прибавляют

1,15 г йодистого метила в 3 мл толуола. После прибавления смесь нагревают до 40 С, перемешивают 1 ч и затем дают охладиться,К смеси добавляют воды и экстрагируют продукт толуолом. Толуольный раствор промывают водой, упаривают и получают 1 г (94 ) продукта.

Продукт очищают флеш-хроматографией (элюент метиленхлоридметанол 95:5).

Гидрохлорид (масло) был получен в этилацетате.

Масс-спектр 226 (27, M), 211 (10, МСНз), 197(M-СНг- СНз), HCI-ñоль, 1Н ЯМР(80 мГц, меОн-d4): д 0,82 рн, T, J - 7,4 Гц, СНг-СНз), 1,92 (2Н, кв. J - 7,4 Гц, СНгСНз), 3,18 и 3,25 4, АВ кв., Здв -16,5 ц, инденовое кольцо Нг и Нгз), 3,87 (ÇH, с„йСНз), 7,057,30 (4Н, м, аром.), 7.39 (1Н, д, J - 1.5 Гц, им-5), 8,85 {1Н, д, J = 1,5 Гц, им-2). HCI-соль, 1ЗС-ЯМР(20 МГц, МеОН-04); д 9,34 (OFR кв), 33,33 (т), 36,27 (кв); 44,63 (2т), 43,47 (с), 121,18 (д), 125,45 (2Д), 127,75 (2д), 136,74 (д), 141,80

{с), 142,04 (2с).

Пример 2. 2-Этил-4- и 5-(2-атил-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имиазол.

Алкилирование 4-(2-атил-2,3-дигидро-1инден-2+1Н-имидазола проводится согласно примеру 1, с той разницей, что используется этилйодид. Выход неочищейного продукта составляет 0,91 . Разделение изоме ров осуществляется флеш-хроматографией. Гидрохлорид продукта получают в атил ацетате.

1-Этил-4=(2-атил-2,3-дигидро-1Н-инден

-2-ил)-1Н имидазол. т.пл. гидрохлорида 2062080 С.

Масс-спектр 240 (30, м), 225 (12, М-СНз), 211 (100, М-СНгСН, 129 (10), 115 (21) HCIсоль, 1Н ЯМР(80 МГц), MeOH-dq: д 0,81 (ЗН, т, J = 7,5 Гц, СНгСНз), 1,49 {3H, т, J = 7,4 Гц, > йСНгСНз), 1,91 (2Н, кв, J = 7,5 Гц, СНгСНз), 3,16 и 3,27 (4Н, Ан, кв, .1да = 16,6 Гц, пидановое кольцо Нг и Нг ), 4,20 (2Н, кв, J = 7,4

Гц, >ЙСНгСНз), 7,05-7,30 {4Н, м, аром.), 7,49 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,91 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, 10 им-2). 1-Этил-5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил}1Н-имидазол.

Масс-спектр: 240 {34, M+), 225 (14, МСНз), 211 (100, М-СНгСНз), 182 (17, 211СНгСНз), 181 (10), 170 (10), 156 (10), 154 (12), 15 125 (25), 128 (29), 127 (20), 115 (40), 91 (12), 77 (14), HCI-соль, 1Н ЯМР (80 Гц, МеОН-04);д .0,75(ЗН, т, 7,4 Гн, СНгСНз), 1,63 (ЗН, т, J =

7,2 Гц, йСНгСНз), 1,88 (2Н, кв, J = 7,4 Гц, 20 СНрСНз середина АЗв квартета З,З мд (4Н, Нг и Нг инденового кольца), 4,39 (2Н, кв, J

7,2 Гц, МСНгСНз), 7,05-7;30 (4Н, м, аром.), 7,41 (1Н, д, J - 1,7 Гц, им-4). 9,00 (1Н, д, J1,7 Гц, им-2).

Пример 3. 4(2-Этил-2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)-1-н-пропил-1Н-имидаэол, Алкилирование 4-(2-этил-2,3-дигидро1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола проводится аналогично примеру 1, с той разницей, что

30 используют н-пропилйодид, Выход составляет 86, Главный иэомер выделяют при помощи флеш-хроматографии и получают гидрохлорид в этилацетате, т,пл, гидрохлорида 213-220 С.

Масс-спектр 254 (26, м+), 239 (11, МСНз), 225 (100, М-СНгСНз), 183 (18), 172 (10), 136 (16), 129 (12), 128 (13), 127 {10), 115 (21).

HCI-соль 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-б4): д 60,81

{ЗН, т, СНгСНз), 0,91 (3, т, СНгСНгСНз), 1,6840 2,13 (4Н, м, СНгСНз и СНгСНгСНз), 3,18 и

3,27 (4Н, АВ кв. JAc = 16,5 Гц, инденовое кольцо Нг и Нг), 4,13 (2Н, J ™ 7,1 Гц, МСНгСНг-), 7,05-7,3С (4Н, м. аром. 7.48 (1 Н, д, J 1,5 Гц, им-5), 8,92 (1Н, д, J - 1,5 Гц, 45 им 2)

Пример 4. 1-Бензил-4-(2-этил-2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)-1 Н-имидазол, Бензилирование 4-(2-этил-2,3-дигидро1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола проводится

50 аналогично примеру 1 при помощи бензилхлорида, Выход составляет 1007,. Гидрохлорид был получен в этилацетате.

Т.пл. гидрохлорида 158-161 С.

Масс-спектр 302 (37, м ), 287 (8, М-СНз), 273 (83, М-СНгСНз), 182 (23, М-CHzPh), 128 (10), 115 (10), 91 {1 00, СтНт ).

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): д 0,78 (ÇH, т, J - 7,4 Гц, СНз), 1,89 (2Н, кв. J

7,4 Гц, СНгСНз). 3,16 и 3,24 {4Н, АВ кв. Лдя

1831479

5 6

= 16,4 Гц инденовое кольцо Нг Нгз), 5,36 (д), 129,32 (л), 130,35 (2д), 131.23 (2д), 134,02 (2Н, с, СНгРЬ), 7.04-7,28 (4Н, м, ароматиче- (с), 135.,38 (с), 136,14 (с), 136,71(c), 137,16(д), ские протоны инденового кольца), 7,38 (5Н, 137.26 (д), 153,63 (с), 205,73 (с). с, протоны бенэольного кольца), 7,44 (1Н, д, Пример 7. 2-{1-Метил-1 Н-имидазол-4J = 1,5 Гц, им-5), 9,00 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-2). 5 и 5-ил-)2-н-пропил-1-инденон.

Пример 5. 2-Этил-2-(1-метил-1Н-ими- 2(1Н-имидазол-4-ил)2-н-пропил-1-индедазол-4- и 5-ил-)1-инденон 20 мл толуола, 8 нон (полученный, согласно ЕР 183492) и мл 48 NaOH, 0,1 гтетрабутиламмоний бро- йодистый метил вводят в реакцию как опимида и 1,5 г 2-этил-2-(1H-имидазол-4-ил)-1- . сано в примере 5. Выход составляет 807, инденона полученного согласно КР 183492 10 Изомеры разделяют флеш-хроматографией, помещают в колбу. Смесь. нагревают до элюент метиленхларид - метанол 95:5.

40 С и при.перемешивании прибавляют по Солянокислые соли получают в этилацекаплям 1,4 г метилйодида, продолжают пе- тате; ремешивание 1 ч при 40 С. Затем реакцион- 2-(1-.Метил-1-имидазол-4-ил)2-н-пропную смесь охлаждают и прибавляют воды. 15 ил-1-инденон гидрохлорид представляет соПродукт экстрагируют толулом, толуольный бой масло. раствор промывают водой и упаривают, НСI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, Ме0Н-d4):

Продукт выделяют и очищают, флеш-хрома- д 0,89 (ЗН, искаженный т, -CHzCHl), 1,02тографией (элюент метиленхлорид-метанол 1,44. (2Н, м, СНгСНгСНз). 1,68-2,28 (2Н, м;

95:5). 20 СНгСНгСНз), 3,57 (2Н, широк, с, инденовое

Гидрохлорид (масло) получают в этила- кольцо, СНг), 3.93 (ЗМ, с ИСНз), 7,37-7,37 цетате. (5Н, м, аром, и им-5), 8,93 (1 Н, широк. с мм-.2).

2-Зтил-2-(1-метил-1-имидазол-4-ил)-1- НС1-соль, 13С ЯМР (20 МГц, ÌåOÍ-d4); инденон. д 14,38 (OFR кв), 18,95(т), 36,51 (кв.), 38.90(т}, Масс-спектр 240 (32. М ), 225 (15, М- 25 41,32 (т), 52,80 (с), 121,45 (д), 125,27 (д), СНз), 211(100. М-СНгСНэ), 115(13). 127,87 (д), 129,20 (д), 135,17 (с), 136,04 (с), HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): 137,10(д), 137,38(л), 153,4(с), 205,58(с). д0,85 (ЗН, искаженный т, СНгСНз), 1,71-2,28 2-(1-Метил-1Н-имидазол-5-ил)-2-н-про(2Н, м, СНг-СНз), 3,57 (2Н, середина А квар- пил-1-инденон. тета, инденовое кольцо СНг), 3,95 (ЗН, с. 30 Масс-спектр; 254 (32, M ), 225 (48, М ЙСНз), 7,37-7,88 (5Н, м. аром. и им-5), 8;97 СНгСНз), 211 (100 М-СНгСНгСНэ), 183 (10}, (1Н, широк, с, им-2).. 115 (14), 98 (11) 42 (19).

2-Метил-2(1-метил-1Н-имидазол-5-ил) . Пример 8. 2-(1-Этил-1Н-имидазол-4-1-инденон. и 5-ил-)2-и-пропил-1-и нденон.

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): 35 2-(1Н-имидазол-4-ил)-2-на-пропил-1-инд 080 (3Н, искаженный т, СНгСНз), 1,8-2,3 денон (полученный согласно ЕР 183492) и (2Н, м, СНгСНз), 3,6(2Н,.м, инденовое коль- этилйодид вводят в реакцию как описано в цо СНг). 3,77 (ЗН, с,rМСНэ), 7.4-7,9 (5H, м, примере5. Выходсоставляет98 ; Ивомеры аром, и. им-5). 8,9 (1Н, широк, с им-2). разделяют флеш-хроматографией, злюент

fl р и м е р 6. 2-Этил-2-(1-(4-хлорбенэил)- 40 метиленхлорид - метанол 95;5. Солянокис1Н-имидазол-4-ил)-1-инденон. лые соли изомеров получают в этилацетате.

2-Этил-2-(1 Н-имидазол-4-ил)-1-инденон 2-(1-Этил-1 Н-и мидазол-4-ил)-2-н-пропи 4-хлорбензилхлорид реагируют при 60 С ил-1-инденон. Т.пл. гидрохлорида 180о как описано в примере 5, Выход составляет 194 С.

74;6; Гидрохлорид получен в этилацетате, 45 . HCI-соль, 1Н ЯМР (30 МГц, МеОН-d4). т,пл. 150-154 С. д 0,90 (ЗН, искаженный т, СНгСНгСНз), 1,0Масс-спектр350и352(26и9,M },321 и 1,4 (2H, м, СНгСНгСНз), 1,52 (ЗН, т, J =7,4

323 (51 и 17 M-СНгСНз). 225 (Э, M- Гц, .ИСНгСНэ) 1,68-2,28 (2Н, м, СНгС6С4СI), 196 (10, 321 СНгСеН4С1); 125 и СНгСНгСНэ), 3,54 и 3,61 (2Н, АВ кв, JAa127 (100 и 35, СНгС6Н4С!); 91 (16), 89 (12), 50 17,3 Гц, инденовое кольцо СНг), 4,26(2Н, кв., HO-соль, 1Н ЯМР(МеОН-d4): д 0,82 (ЗН, J 7,4 Гц)МСНгСНз), 7,37-7,87 (5Н, м, аром. искаженный, т, MHz), 1.78-2,26 (2Н, м, - и ин-5), 8;98(1Н,д, J -1,5 Гц, им-2).

СНгСНз), 3, 50 и 3,57 (2Н, АВ кв, JAB 18,0 НСI-соль, 13С ЯМР (20 МГц, МеОН-d4):

Гц, инденовое кольцо Нг), 5,42 (2Н, с, д 14,41(ОЕВкв),15,56(кв),19,07(т),38,87(т), .МСНг), 7,31-7,91 9Н, м, аром и им-5), 9,09 SS 41,44 (т). 45,98(т), 52,98(с), 120,00(д), 125,42 (1Н, д, J - 1,5 Гц). (д), 127.96 (д), 129,32 (д), 135,35 (с), 136,47 (д

HCI-соль, 130 ЯМР (МеОН-d4): д 9-23 и с), 137,23 (д), 133,66 (с). 205,76 (с). (0FR кв.), 32,42 (т), 38,45 (т), 53,22 (т или с), 2.-(1-Этил-1Н-имидаэол-5-ил)2-í-проп53,23 (с или тэ), 120, 45 (д), 125,42 (д), 127,93 ил-1-инденсон.

1831479

Масс-спектр: 268 (2Н, М ), 239 (36, MCHzCHa), 225 (100, М-CHzCHzCHa), 197 (16).

Пример 9. 4-(2,3-Дигидро-2-метоксиметил-1Н-инден-2-ил)-1-метил 1Н-имидаэол. а), (2,.3-Дигидро-2-1-имидазол-4-ил)1 Ни нден-2-ил) метанол, 2,8 г литийалюмогидрида вносят в 75 мл сухого ТГФ в атмосфере азота, 15 0 r этил

2,3-дигидро-2-1 Н-.имидазол-4-ил-1Н-инден-2-карбоксилата (полученного согласно ЕР

247764) растворяют в 150 мл сухого ТГФ и медленно по каплям прибавляют при комнатной температуре. После прибавления смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем еще 2 ч при 40 С. Избыток литийалюмогидрида разлагают медленным прибавлением этилацетата и затем смесь выливают в разбавленную соляную кислоту. Водный раствор промывают хлористым метиленом и подщелачивают гидроксидом натрия, Продукт экстрагируют этилацетатом. Осадок образующийся в процессе экстракции фильтруют и промывают несколько раз этилацетатом и хлористым метиленом. Органические растворы объединяют, сушат и упаривают. Гидрохлорид продукта получают в этилацетате, т,пл, 181-184 С.

Масс-спектр 214 (18, M ), 196 (10, МН20), 195 (14). 183 (100, М-СН2ОН), 175 (19), 162 (46), 145 (10), 133 (13), 129 (13), 128 (10), 121 (14), 120 (18), 115 (24), 91 (27), 77 (16).

НО-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, NaOH-d4): д 3,24 и 3,28 (-4И, АР кв, Здв - 16,2 Гц, инденовое кольцо Hz и Н2з), 3,68 (2Н, с, СН2СН), 7,08-7,32 (4Н, м, аром.), 7,40 (1Н, д, J = 1.4 Гц, им-5/4). 8,81 (1Н, д, J = 1.4 Гц, им-2). б). (2,3-Дигидро-2-(1-метил-1-имидазол4-ил)-1Н-инден-2-ил)-метанол, Тетрабутиламмоний бромид (0,51 г) и

4g раствор NaOH:Ä6 мл) смешивают, прибавляют 68 мл толуола и 6,8 г 2,3-дигидро-2(1 Н-имитдазолил-4-(1Н-инден-2-ил)метанола как основания и нагревают до 40 С, 6,4 г йодистого метила прибавляют по каплям и перемешивают смесь 3 ч при 40 С.

После охлаждения реакционной смеси прибавляют воды, отделяют толуольный слой, а водный экстрагируют толуолом. Обьединенные толуольные растворы промывают soдой, сушат и упаривают, Продукт (основание) кристаллизуют иэ ацетона, т,пл.

103-106ЯC. Гидрохлорид получают в смеси иэопропанолэтилацетат, т.пл. 224-2200С.

Масс-спектр: 228 (17, М ), 197 (100, MCHzOH), 115 (13), 98 (16).

HCI-соль, 1Н ЯМР (30 МГц, МеОН-d4), д 3,22 и 3,27 (4Н, АВ кв, Лдв - 16,4 Гц, 5 инденовое кольцо Н2 и Hzз), 3,67 (2Н, с, СН2СН), 3,89 (ЗН, с, СНз), 7,07-7,33 (4Н, м, аром.), 7,43(1H, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,79 (1Н, д, J - 1,5 Гц, им-2). в). 4-(2,3-Дигидро-2-метоксиметил-1 Н10 инден-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол.

Гидрид натрия (0,89 r 50 (суспензии в минеральном масле промытые пентаном) и

10 мл сухого ТГФ помещают в колбу и атмос. фере азота. Суспензию нагревают до 4515 50 С и при этой температуре прибавляют

1,38 г (2,3-дигидро-2-(1-метил-1Н-имидазол4-ил)-1Н-индол-2-ил)метанола,в 4 мл ТГФ и

-1,42 г йодистого метила по каплям. После. прибавления смесь перемешивают 40 мин

25 ютэтилацетатом. Выход1,24г(857,). Гидро. хлорид получают в смеси изопропанол-этилацетат, т,пл. 177-180"С.

55 при 45 С, Затем смесь охлаждают и очень осторожно прибавляют эолу. ТГФ упаривают и подкисляют смесь концентрированной

HCI при охлаждении, промывают эфиром, водный слой подщелачивают и экстрагируМасс-спектр: 242 (14, М ), 211 (10, МОСНз), 197 (100, M-СН2ОСНз), t15 (14).

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, MeOH-dy); д 3,26 (4Н, с, инденовое кольцо Hz и Hz ), 3,33 (ЗН, с, ОСНз), 3,54 (2Н, с. -CHzO-), 3,88 (ЗН, c > NCHg), 7.07-7.32 (4Н, м, аром.), 7,42 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,80 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, им-2), HCI-соль, t3 С ЯМР (20 МГц, МеОН-dq):

36,24 (OFR кв.) 42,26 (2т), 48,07 (о), 59,52 (кв), 78,68 (т, 120,91 (д), 125,66 (2), 127,96 (2Д), 136,50 (д), 140,74 (с), 141,52 (2c).

Пример 10. а). (2-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2.3-ди гидро-1 Н-и нде н-2-ил) метанол.

0,0237 r тетрабутиламмоний бромида. 1 мл 48ф NaOH, 5 ил толуола, 0,58 г (2,3-дигидро-2-(1 W-им идазол-4-ил)-1 Н-и нден-2-ил)метанол гидрохлорида, приготовленного согласно примеру 9а и 0.30 г бензилхлорида смешивают и перемешивают 2 ч при 6070 С, Затем смесь охлаждают и разбавляют водой, толоул упаривают, а водный раствор подкислвют при охлаждении. Кислый раствор промывают эфиром и отделяют продукт в виде маслообразного слоя. Продукт экстрагируется в хлористый метилен как гидрохлорид.

1831479

НО-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, Ме1ОН-бД: д 3,23 (4Н, с, инденовое кольцо Нг и Нг ), 3,65 (2Н, с, -СНгО-), 5,38 (2Н, с, CHzPh), 6,997,30 (4Н, м, инденовое кольцо Н-4, Н-5, Н-6 и Н-7), 7,41 (5Н, с, СНгСвНв). 7,49(1Н, д, J = 5

1,5 Гц, им-5), 8,96 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-2). б). 1-Бенэил-4-2,3-дигидро-2-метоксиметил-1Н-инден-2-ил-1Н-имидазол.

Реакция проводится согласно примеру

9с с использованием 1,66 г (2-(1-бензил-1- 10 имидазол-4-ил)-2,4-дигидро-1Н-инден-2-ил) метанол (основание), и 1,42 г йодистого метила в качестве исходных, гидрида натрия

{0,84 г 50% суспензии в минеральном масле) как реагента в сухом ТГФ как растворителе. 15

После завершения реакции, смесь осторожно выливают в воду, ТГФ упаривают и экстрагируют продукт этилацетатом.

Выход 897. Гидрохлорид получают в этилацетате, т.пл. 159-163 С, 20

Масс-спектр: 318 (18, М ), 287 (10, МОСНз), 273 (87. M СНгОСНз), 132 (12, 273CHzPh) 91 (100, С7Н7 )

HCI-соль, 18 ЯМР (80 МГц, МеОН-ду): д 3,24 (4Н, с, инденовое кольцо Нг и Нг"), 25

3,31 (ЗН, с, СНз), 3,50 (2Н, с, -СКгО-), 5,37 (2Н, с, CHzPh), 7,18 (4, с, инденовое кольцо

Н-4, Н-5, Н-6 и Н-7), 7,40 (5Н, с, СНгСБН5), 7,47 (1 Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,93 {1H, д. J1,5 Гц, им-2). 30

Пример 11, 4-(2,З-Дигидро-2-н-пропил-1 Н-инден-2-ил)-2-метил-1-имидазол.

N-метилирован ие 4-(2,3-дигидро-2-ни ро пил-1 Н-инде н-2-ил)-1 Н-имида зол а (получение описано в 2167408) проводится 35 согласно примеру 1, Продукт очищают флеш-хроматографией, элюент хлористый метилен-метанол 95:5.

Т.пл. гидрохлорида 84-86 С, Масс-спектр 240 (28, М ), 211 (18, M- 40

СНгСНз), 197 (100, М-СНгСНгСНз), 115 (16), 98 (22), HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-бф д 0,75-1,36 (5Н, м, СНгСНз), 1,78-2,01(2Н, м, СНгСНгСНз), 3,22 (4Н, АВ кв. инденовое 45 кольцо Нг и Нгз), 3,85 (ЗН, с. йСНз)г?,047,29 (4Н, м. аром.), 7,35 (1Н, д, J = 1,5 Гц, им-5), 8,80 (1Н, широк, с им-2).

Пример 12, 1-Этил-4- и 5-(2,3-дигидро-2-н-пропил-1Н-инден-2-ил)1 Н-имидазол. 50

N-этилирование 4-(2,3-дигидро-2-н-пропил-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола проводится согласно примеру 1. Температура реакции 40-60 С, Выход неочищенного продукта 94, 55

1-Э тил-4-(2,3-ди гидро-2-н-и роп ил-1 Нинден-2-ил)-1Н-имидазол.

Т.пл, гидрохлорида 205-207 С.

Масс-спектр: 254 (25, М ), 225 (16, МСНгСНз). 211 (100, M-СНгСНгСНз), 115 (10), НС!-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): д 0,79-1,44 (5Н, м, СНгСНгСНз). 1,49 (ÇH, т.

J - 7,4 Гц, NCHz-СНз), 1,77-2,00 (2Н, м, СНгСНгСНз), 3,18 и 3,27 (4Н, АВ кв, J = 16,0

Гц, инденовое кольцо Нг и Hzз),4,21(2Н, кв, J =7,4 Гц МСНгСКз), 7,04-7,29(4Н, м, аром,), Y,4В(1Н, д, J -1,5 Гц, им-5), 8,92(1H, широк. с им-2).

1-Этил-5-(2,5-дигидро-2Н-пропил-1 Н-инден-2-ил)-1 Н-имидазол.

Масс-спектр: 254 (32, М ), 211 (100, МСНгСНгСНз), 115 (13).

Пример 13. 2-Этил-2(1-этил-1Н-имидазол-4- и 5-ил-)1-инданон.

N-этилирование 2-этил-2-(1H-имидазол4-ил)-1-инденона проводится согласно примеру 5, с той разницей, что используется йодистый этил. Темпераутра реакции 60 С, время реакции 2 ч. Общий выход продукта (смеси изомеров) составляет 98%. Кристаллизация смеси изомеров из петролейного эфира дает чистый 2-этил-2-(1-этил-1-имидазол-4-ил)-1-инденон, 1,5-иэомер выделяют флеш-хроматографией, элюент метиленхлорид-метанол 95:5.

2-Этил-2-{1-этил-2-и мида зол-4-ил)-1-индено.

T.ïë. основания 85-88 С.

Масс-спектр: 254 (28, М ), 239 (16, МСНз), 225 (100. М-СНгСНз).

Основание: 1Н ЯМР (300 МГц, СДС!з): д 0,85 (ЗН, т, J = 7,5 Гц, СНгСНз), 1,41 (ÇH, т, J 7,4 Гц,:МСНгСНз), 2;02 (2H, кв, J =7,5 Гц, СНгСНз), 3,29 и 3,90 (2Н, АВ кв, Лдв = 17,6

Гц, инденовое кольцо Hz), 3,90 (2Н, кв, J =

7,4 Гц, ИСНгСНз), 6,94 (1В, д, J = I.Ç Гц, им-5), 7,36 (1Н, д, J = 1,3 Гц, им-5), 7,32-7,77 (4Н, м, аром.), 2-Этил-2-(1-атил-1 Н-и мидазол-5-ил}-1инденон.

Масс-спектр: 254 (23, М+), 225 (100, МСН СН), 197 (17), 115 (11).

Пример 14. 1-Этил-4-(2,3-дигидро-2метоксиметил-1-инден-2-i.л)-18-имидон. а). (2-(1-Этил-1 Н-имидазол-4-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метанол.

N-зтилирование (2-дигидро-2-)1Н-имидазол-4-ил)-1Н-инден-2-ил)метанола проводится согласно примеру 9б, с той разницей, что используется этилйодид, Температура реакции 40-60 С. Продукт очищают флешхроматографией, элюент метиленхларид— метанол 95:5, выход составляет 93 . Гидрохлорид получен в этилентате, т.пл. 102165 С.

Масс-спектр: 242 (25, М ), 211 (100, MСНгОН). 182 (12, 2Н-СНгСН), 129 (10), 128 (10), 127 (10), 115 (21).

1831479

HCI-соль, 1Н ЯМР (80 МГц, МеОН-dn): д 1;52 (ÇH, т, J = 7,4 Гц, СНз), 3,12 и 3,27 (4Н

AB кв, Jae 16,4 Гц, инденовое кольцо Нг и H2з), 3;67 (2H, с, -CH20-), 4,24 (2Н, кв, J

7,4 Гц, -СН СН), 7,08-7,32 (4В, м, аром,), 7,54 5 (1Н, д, J 1,6 Гц, им-5), 8,89 (1 Н, д, J - 1,6 Гц, им-2).

HCl-соль, 13С ЯМР (20 МГц. МеОН-dq): д 15,56 (OFR кв.), 41,75 (2т), 45,77 (т), 49,28 (с), 68,11 (т), 119,49 (д), .125,69 (2д), 127.,90 10 (2д), 135,44 (д), 141,07 (с), 141,71 (2с). б). 1-Этйл-4-(2;3-дигидро-2-метоксиметил)-1-инден-2-ил-1Н=имидазол.

1-Этил-4-(2,3-ди гидро-2-метокси метил

-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол .получают со- 15 гласно примеру 9с. Выход 83ф„Гидрохлорид получен в этилацетате, т.пл. 172-174 С.

Масс-спектр: 256 (16, М+), 225 (10, МОСНз), 211 (100, М-СН2-0СНз), 115 (14).

НС1-cоль, 18 ЯМР (80 МГц, МеОН-d4): 20 д 1,51(ЗН, т, J 7;4 Гц СН2СНз), 3,27(4H, с, инденовое кольцо Н и Н2з), 3.,33 (ЗН, с;

ОН ОСНз), 3,53 (2Н, с, СНрОСНз), 4,23 (2Н, кв, J =.. 7,4 Гц, СНгСНз), 7,06-7;32 {4Н, м, аром.),7,53(1H, д., J =1,5 Гц, им-5), 8,88(1Н,. 25 д, 3 = 1,5 Гц, им-2).

Изобретение состоит в обнаружении. группы соединений, которые проявляют се-. лективный и длительный антагонизм к с©адренорецепторам.. Эта группа соединений ЗО способна, например, повышать выделение инсулина.

Были испытаны соединения изобретения приведенные в табл. 1.

Фармакологическая активность соеди- 35 нений данного изобретения определялась. следующим. образом:

1. щ-адреноцепторный антагонизм.

Известно, что у крыс с©-агонисты вызывают расширение зрачков (мидризе 7), этот 40 эффект передается через постсиноптйческие с -рецепторы. Анестезированной крысе вводили внутривенно стандартную дозу детомидино, и затем в также внутривенно увеличивающиеся дозы изучаемого антаго- 45 ниста. За этим. следовало образование вызванного детемидйном мидривзе. Были определены значения БД50, то есть доза антагониста, вызывающая ЗО обращение.

Примеры и результаты этого теста представ- 50 лены в табл. 2.

Продолжительность с©-блокирующего действия соединений была определена следующим образом, антагонисты вводились орально группе из 4 крыс за 1,2,4,7 и16чдо 55 анестезии и кумулятивного внутривенного введения детомидина. При вычислении ® антагонизма и мидриэтическому эффекту

0,1 мг/кг детомидина для каждой группы было установлено соотношение. время-эффект. Это позволило определить время, необходимое для снижение эффекта наполовину. Результаты представлены в табл. 2, 2. а1-адреноцепторный антагонизм.

Чтобы получить информацию также и о селективности антагониста между а1 и а2 рецепторами, их способность ингибировать àt-рецепторы была. определена на изолированной мышце крысы. Соединениями сравнения были фенилзфрин, известный aiагонист и празопин, известный à2-антагонист. Чтобы определить ét-антагонизм, при помощи фенил эфрина вызывали мышечное сокращение и определяли значение рАр изучаемого соединения, Примеры и результаты этого теста также представлены в табл. 2.

3, Возможность выделения инсулина иэ изолированной.

Следующей моделью для изучения способности соединений данного изобретения блокировать постсинептические а -адреноцепторы и более того, показать возможность их применения в антидиэбетической терапии, было измерено выделение инсулина из изолированной крысы. Была выделена у крыс Sprsgue-0awley при анестезией и перфуэирована In vItro через свою собственную артериальную систему с физиологическим раствором, содержащим глюкозу в концентрации (11 MM) подходящей для вызова умеренной секреции.инсулина.

Образцы для определения концентрации инсулина в перфузате отбирались до и в течение 30 мин после прибавления изучаемого соединения + глюкоза. Инсулин анализировался при помощи RIA-KIt (Novo), Примеры и результаты этого теста представлены в табл. 3.

Соединения данного изобретения реагируют с органическими и неорганическими кислотами с образованием множества фармэцевтически полезных солей, как например, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонэты, формиаты, тартраты, малеэты, цитраты, бензоаты, селицилаты, аскорбаты и т.A. Эти соли имеют такую же терапевтическую активность как и основания.

Эти соединения и их нетоксичные фэрмакологически приемлемые соли могут вводиться орально, пэрентерально или внутривенно. При лечении диабетов предпочтительно вводить соединения орально в дневной дозе 0,1-10 мг/кг, предпочтительно

1-2 мг/кг.

1831479 йз — Н, СНз, СН2СНз, ОСНз или На(;

R4 — Н, СНз, СН2СНз, ОСНз или Hal;

Hal — галоген, 15 и

Н

1

К1 си;

Таблица1

Номер

Название

1 4- (2-этил-2, 3-дигидро- Ill-инжен-.2-ил) -1-метил-111-wgaaoa

2 I-Этил-4-(2-этил-2,3-дигидро" 1II-инден-2-ил)-1И"имидазол

3 4"(2-этил-2,3-дигидро-1И-инден-2-ил)-1-н-пропил"1И-имидазол

4 1-бенэил-4-(2"этил-2,3-дигидро-1И-инден-2-ил)-1И-имидазол

5 2Нэтил-2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-инданон

7 4"(2,3-дигидро-2-метоксиметил-1И-инден-2-ил)-1-метил-1И-имидазол

8 1-этил-4-(2,3-дигидро 2-н-пропил-1II-инден-2-ил)-1Н-имидазол

9 4-(2,3-дигидро-2-н-пропил-1п-инден-2-ил)-1-метил-11l-имидазол

10 (2)-1-этил-lН-имидазол-4-ил(-2,3-дигидро-1ll-инден-2-ил)метанол

11 1-этил-4-(2,3"дигидро-2-метоксиметил-1И-инден-2-ил)-1И-имидазол

l2 2-этил-2-(1"этил-1Н-имидазол"4-ил)-1-инданон

Фармацевтические носители, которые обычно применялись с соединениями данного изобретения могут быть твердыми или жидкими и в общем выбираются в зависимости от планируемого способа введения, Острая токсичность.

Определяли LD50 на крысах при оральном применении значения 1 05о для соединений настоящего изобретения находится в диапазоне 100-200 мг/кг, Формула изобретения

Способ получения замещенных имидазолов общей формулы где Х вЂ” СН или С=О;

Ri — С1-Сg-алкил либо бенэил, который может быть эамещенным или незамещенным, Rz — Н, С1-С4-алкил, ОН или С1-Сэ-алкок5 причем. когда R2 — Н или С1-Сз-алкил, R1не водород, и когда Р— ОН или С -Сз-алкокси. Х вЂ” не С = О. или их нетоксичных фармакологически приемлемых солей, отл и ч а ю щи и с ятем, 10 что проводят ¹àëêèëèðoâàíèå соединения общей формулы

R5 х cH2R2 М где Х, Rz, йз, R4 имеют указанные значения, алкилом или аралкилгалогенидом общей

20 формулы в, где R — С -Сб-алкил, либо замещенный, либо неэамещенный бенэил, 25 Y — галоген.

1831479

Таблица 2

Таблица 3

Составитель Г.Жукова

Редактор С.Кулакова Техред М.Моргентал "Корректор С.Пекарь

Заказ 2540 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, Ю