Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизинили пролингидроксилазу активностью

Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизинили пролингидроксилазу активностью

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве ингибитора лизинили пролингидроксилазы. Сущность изобретения: продукт - R-дизамещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, где R - Ci-Gi-алкил или СгСз-алкилкарбонил, для R С(0)СНз т.пл. 136-137°С, для R-СНз т.пл. 202°С, Реагент 1: гидразид 2,4-пириди икарбоновой кислоты. Реагент2: ацетангидрид. Условия реакции: в присутствии N.N-диметиламинолиридина в среде дихлометана. ф-ла 1. Ё 00 OJ о CJ 4 о со

((9) (! !) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Я

К .ПАТЕНТУ (21) 4831767/04 (22) 21,11.90 (46):23.08.93. Бюл. М 31 (31) Р 3938805.0 (32) 23.1.1,89

- (33)ОЕ (71) Хехст АГ (DE) (72) Еккехард Баадер, Мартин Бикель и Фолькмар Гюнцлер-Пукалл {DE) (56) Заявка ФРГ ЬЬ 3432094, кл. 5 С 07 0 213/55, 1985.

Заявка ФРГ М 3703959, кл. 5 С 07 О 213/81, 1988, Заявка ФРГ hk 3703962, кл. 5 С 07 К 5/06; 1988.

Заявка ФРГ N. 3703963, . кл. С 07 0 213/78, 1988.

Заявка на патент ФРГ М P 38264714, 1988.

Заявка на патент ФРГ М Р 3828140, 6, 1988.

Заявка на патент ФРГ М P 3924093,2, 1988.

Hlrakata et al. J. Pharm. Soc, Japan, 77(1957), 219:

Haring et а1. Helv., 39 (1 954), 147, 153.

Ital et а!. В!. nation hyg. Labor, 74 (1956), 115, 117, Shlnohara et al. Chem. Hygh. Polymers.

Japan., 15 (1958), 839. .йод! Нег, С. experimental.

Предлагаются новые замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридинкарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активно. стью, (si)s С 07 D 213/56, А 61 К 31/44

2 (54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИАМИДЫ 2;4- ИЛИ

2,5-:ПИРИДИНДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ

ЛИЗИН- ИЛИ ПРОЛИНГИДРОКСИЛАЗУ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Использование: в медицине в качестве ингибито ра лизин- или пролингидроксилазы.

Сущность изобретения: продукт — R-дизамещенные диамиды 2,4- или.2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, где R — С! — С4-алкил или

С>-Сз-алкилкарбонил, для R = С(О)СНз т.пл.

136-137 С, для R-СНз т.пл. 202 С. Реагент

1: гидраэид 2,4-пириди4дикарбоновой кислоты. Реагент2: ацетангидрид, Условия реакции: в присутствии N,N-.äèìåòèëàìèíoпиридина в среде дихлометана. ф-ла 1.

Обнаружено, что замещенные диамиды

2,4- и 2,5-пиридиндикарбоновых кислот общей формулы 1 рмнмМС ф

„„ сь!нмнр

1836349

10

55 где R означает С1-С4-алкил или С1-Сз-алкилкарбонил, эффективно ингибируют действие лизин- и . пролингидроксилаз в живой модели, Соединения формулы 1 получают тем, что проводят реакцию обмена между соединением общей формулы 2

О где Y является галогеном, гидрокси- или

С1-С4-алкокси группой или вместе с карбонильной группой образует активный эфир или смешанный ангидрид, и соединением общей формулы 3 где R имеет указанные значения, Предложенные соединения наиболее просто получают способом, при котором оба компонента, а именно производное пиридина формулы 2 и амин формулы 3, смешиваются в эквимолярных количествах или до

5-кратного избытка соединения формулы 3 и между ними проводят реакцию обмена при температурах от — 30 до +150 С, предпочтительно от +20 до 100 С до окончания реакции. Оно может, например, определяться методом тонкопленочной хроматографии, Вариант этого способа заключается в том, что реакцию проводят в подходящем растворителе, каким являются диэтиловый эфир или диметоксиэтан или тетрагидрофуран,. в хлорированных углеводородах, например в метиленхлориде, хлороформе, три- или тетрахлорэтилене, бензоле, толуоле, а также в полярных раСтворителях, например в диметилформамиде. ацетоне, спиртах, таких как метанол или этанол, или в диметилсульфоксиде. Также и здесь может испольаоваться избыток амина формулы 3 (примерно 5-кратный). При этом реакционные температуры лежат в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной до 130 С.

Точно также. реакция замещения может протекать через образование смешан ного ангидрида, например через этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или через активированный эфир, например через нитрофениловый эфир (Y = C1CHz — СОО или

N02 — СвН4-0), В литературе имеются описания соответствующих методов.

В определенных случаях реакция замещения может происходить в присутствии оснований. В качестве дополнительных оснований применимы карбонаты или гидрокарбонаты, такие как карбонат натрия или калия или гидрокарбонат натрия или калия, или третичные амины, например триэтиламин, трибутиламин, этилдиизопропиламин или гетероциклические амины, такие как Nалкилморфолин, пиридин, хинолин или диалкиланилины.

Предложенные соединения общей формулы 1 обладают ценными фармакологическими своиствами, в частности действуют эффективно в качестве ингибитаров действия пролин- и лизингидроксилаз и в качестве жароподавляющих и иммунноподавляющих средств. Поэтому,, предложенные соединения годятся для лечения нарушений-обмена веществ коллагенов и коллагенподобных веществ или соответственно для лечения нарушения биосинтеза Clg.

Пример 1, Ди(метилкарбонилгидразид) 2,4-пиридиндикарбоновой кислоты (R= NH С(О)СН3)).

12,6 г гидразида 2,4-пиридиндикарбоновой кислоты суспендируют в 750 мл дихлорметана. Туда добавляют при комнатной температуре 7,9 r (N,N-диметиламинопиридина и 32,4 мл ацетангидрида).

30 При этой же температуре производят перемешивание в течение 36ч, концентрирование и 3-кратное удаление дымящих продуктов толуолом.- Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле

35 {растворитель: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 1:4), Выход 5,6 г, т.пл. 136 — 137 С.

Пример 2. Ди-N-метилгидразид25пиридиндикарбоновой кислоты (R>

40 NH-- СНз), Диметиловый эфир 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты растворяют B 100 мл метанола и добавляют 0,5 г метилгидразина.

Производят перемешивание в течение 4 ч при осуществлении обратного потока, концентрирование, перемешивание остатка с диизопропиловым эфиром и отсасывание.

Выход 0,75 r, т.пл,:.202 С.

Пример 3. Фармакологическая эф50 фективность, Для доказательства эффективности ингибирования действия пролин- и лизингидроксилаз при помощи предложенных соединений измеряли концентрации гидроксипиролина в печени и концентрации проколлаген-Ш-пептида в сыворотке необработанных крыс (контрольный вариант); крыс, которым был введен четыреххлористый углерод(контроль); крыс, которым сначала был введен CCI4 и затем предложенное

1836349

Формула изобретения

Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты. общей формулы соединение (этот метод испытания описывается Roulller, С.experimental, toxic injury of

the Liver: in the 1.iver, С. Rouiller, vol. 2, р.

335 — 476, New York Academic Press, 1964).

Эффективность ингибиторов пролингидроксилазы на индуцированный ÑÑI - фиброэ печени у крыс (8-недельная обработка) Составитель Н.Наришкова

Редактор О.Кузнецова Техред M,Mîðãåíòàë Корректор M.Êóëü

Заказ 3004 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Степень эффективности предложенных соединений определяли исходя из процесса затормаживания синтеза гидроксипролина в печени и проколлаген-Шпептида после введения лекарства через рот при сравнении с контролируемыми крысами, которым был введен только четыреххлористый углерод. Результаты приведены в таблице.

О

10 где R — С1 — С4-алкил или С1-Сз-алкилкарбонил, . обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активностью..

   

 

Похожие патенты:

Способ получения n-окиси 2-метил-5-винилпиридина // 1754715

Способ получения сульфоанилидов или их солей с основаниями // 1750428

Способ получения производных пиридинтрикарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей // 1419517

Способ получения 2,4-динитроанилида пиколиновой кислоты // 1154277

Способ получения производных пиридина или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой // 1127529

Гидрохлорид 4-адамантоиламино-3-0-адамантоил-6-метил-2-этил- пиридин, обладающий психостимулирующей активностью, повышающий физическую работоспособность и имеющий антикаталептическую активность // 1055105

Карбоксифениламиды 1-окисей никотиновой или изоникотиновой кислоты, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения // 539878

Способ получения производных пиридина // 539523

Патент 178761 // 178761

1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(3- бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью // 1833618Изобретение относится к новому производному пиперидона-4, а именно к 1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидину формулы являющемуся промежуточным соединением в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью

1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-н- бутоксипропил)-4-ацилоксипроизводных пиперидинов, обладающих местноанестезирующей или противоаритмической активностью // 1833616Изобретение относится к новому производному пиперидола-4, конкретно к 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидину формулы I являющемуся промежуточным соединением в синтезе фармакологически активных веществ, в частности гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацетоксипиперидина (II), 1-(3-н-бутоксипропил)-4-пропионилоксипи- перидина (III), 1-(3-н-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидина (IV), обладающих местно-анестезирующей и противоаритмической активностью

Гидрохлориды 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-n-пиперидино) - или (n-диэтиламино)пентанов, проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность // 1833612Изобретение относится к новым химическим соединениям гидрохлоридам 1-фенил-1-(n-нитробензоиламино)-5-(N-пиперидино)- или (N-диэтиламино)пентанов формулы HCl где R -N Iа); R N(C2H5)2 Iб), которые проявляют антиаритмическую и антифибрилляторную активность и могут быть использованы в медицине

Вещество, проявляющее антигипоксическое и антигипотермическое свойства // 1832499Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии нарушений вследствие гипоксии и переохлаждения

Средство, обладающее противоязвенной активностью // 1831338Изобретение относится к медицине и касается применения соединений - (хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола и его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида в качестве лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием

Гидрохлорид или цитрат (1,2,5-триметилпиперидил-4)- дифенилацетата, обладающие местноанестезирующим и антиаритмическим действием // 1829347Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к новым химическим соединениям гидрохлориду или цитрату (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата общей формулы обладающим местноанестезирующим и антиаритмическим действием

Дигидрохлориды n-[-(1,2,5-триметил-4-арилпиперидин-4-ил) этил]-n-алкил-n-(3,4-диметоксибензил)аминов, являющиеся ингибиторами кальций-кальмодулинзависимых процессов // 1829346Изобретение относится к органической химии, а именно к дигидрохлоридам N-[ -(1,2,5-триметил-4-арилпиперидин-4-ил)-этил)-N-алкил-N-(3,4-диметоксибензил) аминобщей формулы CH3N где R1 CH2Ph, R2 CH2CN a); R1 Ph, R2 CH2CN (б); R1 Ph, R2 CH3 (в), являющимся ингибиторами кальций-кальмодулинзависимых процессов, которые могут найти применение в медицине

Dl-3-[(4-[4- (2-пиридил)-1- пиперазинил]бутил)] -1,8,8- триметил -3-азабицикло[3,2,1] октан-2,4-диона дигидрохлорид, проявляющий противотревожную, нейролептическую и противорвотную активность // 1825501Изобретение относится к синтезу новых производных 3-азабицикло[3,2,1] октана, а именно к дигидрохлориду DL-3-{4-[4-(2-пиридил)-1-пиперазинил] бутил}-1,8,8-триметил-3-азабицикло [3,2,1] октан-2,4-диона формулы I N-(CH2)4-NN обладающему противотревожной, нейролептической и противорвотной активностью