Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве препаратов, ингибирующих ароматазу и десмолззу. Сущность изобретения: продукт общей формулы ЈН-(СН2 1 1 где RI, R2. RI и Ra , одинаковые или разные - Н, СНз. C2Hs. СзН, ОСНз. ОН, СНаОН, N02, NH, CN, CF3. CHF2, CH2F или галоген; R - Н йли . t . 1 -CH,-//«: -D rfleRs-H, СНз или «I галоген; Ri-H, Rs-H или Ita и Rs вместе обрачзуют йвязь; у 0-4. Реагент 1: бензоил-имидазол формулы где R имеет указанные значения; Ri1 и R2 , одинаковые или разные и представляют Н, СНз, С2Н5, СзН, ОСНз, N02, CF3, CHF2, CH2F или галоген. Реагент 2: альдегид формулы О НС-(СН2)у ( / Кгде RI и R2. одинаковые или разные, - Н, СНз, С2Н5, СзН7. ОСН, ОН, СН2,ОН, N02.NH2, CN, СРз, CHF2, CH2F или галоген; у имеет указанное значение. Реагент 3: соединение формулы V сл с (СНг)9 -if где R , Ri . R2 . Ri, R2 имеют указанные значения. Реагент 4: соединение формулы 1 Ra 00 СО О Сл) СЛ $ Сл) Ri, R2 имеют указанные

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ о ()- с й1

1 ф 1 (-с=сн(сн )„

{, 2

I ц!

СО (А) (А) (Л Д, г ()- сн — сн (снр -(ф и 2. (21) 4895673/04 (62) 4743449/04 (23) 29.03.90 (22) 25.06.91 (46) 23,08.93. Бюл, N. 31 (31) 8907218; 8907309 (32) 30.03.89; 31.03.89 (33) GB (71) Фармос-Ихтюмя Ой (Е!) (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Рейно

Олави Пельконен, Марья Лийса Седервалл, Матти Антеро Ляхде, Ристо Арво Сакари

Ламминтауста, Арья Лена Карьялайнен и

Арья Маркетта Калапудас (Fl) (56) Бюлер К., Пирсок Д. Органические синтезы, ч. 1, М.; Мир, 1973, с. 496. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО

ИМИДАЗОЛА ИЛИ ЕГО НЕТОКСИЧНОЙ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВ НОЙ СОЛИ (57) Использование: в качестве препаратов, ингибирующих ароматазу и десмолазу.

Сущность изобретения: продукт общей формулы

Р,1 Р

N R11 ( (P с-сн-(сн )„-©

Rq R5

ql где R>, R2, Я1 и R2 одинаковые или разные- H. СНз. С2Н5, СзНТ, ОСНз, ОН, СН20Н, NOz, ИН2, CN, СГз, СНЕГ, CHEF или галоген;

R — Н или где нз — H,СНз или

2 R31 галоген; R4-Н, ЙБ-Н или М4 и Rs вместе образуют связь; у = 0-4, Реагент 1: бензоил-имидазол формулы

„„59„„1836354 АЗ

pl где R имеет указанные значения; R> и Rz, одинаковые или разные и представляют

Н, СНз. С2Н5, СзНТ, ОСНз, N02, CFg, CHFg, СНЕГ или галоген.

Реагент 2: альдегид формулы ъ Я нс-(сн) (3> у"

2 где R< и Rz, одинаковые или разные, — Н, СНз, С2Н5, СЗНТ, ОСН, ОН, CH2,0Í, NO2,NH2, CN, СРз, СНР2, СН2Р или галоген; у имеет указанное значение.

Реагент 3: соединение формулы где R, R1 . Вг . R), йг имеют указанные значения.

Реагент 4: соединение формулы

Н где R R> R2 R), R2 имеют указанные значения, 2 табл.

1836354

-сн -(о!-я

45 о нС-!сн, !-ф ;

Изобретение относится к способу получения нового замещенного имидазола или его нетоксичной, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Производные имидазола по настоящему изобретению имеют общую формулу (l) (с-rA-(сн, „(ф

R Rs ц!

1 где R1, R2, R1, R2, имеющие одинаковые 15 или различные значения, представляют Н, СНЗ, С2Н5, СЗН7, ОСНЗ, ОН, СН20Н, N02, NH2, CN, GF3, CHF2, GH2F или галоген; R представляют Н или

20 где RÇ представляет собой Н, СНЗили галоген; R4 представляет Н или ОН, и R5 пред- 25 ставляет Н, либо R4 и R5 образуют общую связь, а у является целым числом от 0 до 4 и обладают свойствами, ингибирующими ароматазу и десмолазу.

Цель изобретения — синтез новых сое- 30 динений в ряду имидазолов, обладающих вышеуказанными свойствами, не характерными для данного ряда соединений.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, основанным на инвест- З5 ной реакции гидролиза и заключающимся в восстановительном сочетании бензоилимидазола (П) и соответствующего альдегида формулы (Н 1) в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, в при- 55 сутствии низковольтного титанового реактива в инертной атмосфере. например, в азоте или в аргоне, в результате чего получают соединения формулы (!), в которой В4 и й5образуют общую связь (IY).!. ()-с=сн(сн, „-® 2, и далее его гидрируют для получения соединения !1!ормулы, Rj й2

О. сн-сн (снд -®

N Я2 !! в которь|х R, R1, R2, R1, R2 и у имеют указанные выше значения.

Если R представляет замещенный или незамещенный бензил, то эту группу также можно удалить путем гидрогениэации. В этом случае гидрогенизацию осуществляют в кислой среде, такой как смесь хлористоводородной кислоты и этанола, при повышенной температуре, !

Другим способом удаления бензильной

R группы является реакция переноса водорода, при осуществлении которой исходное соединение (Ylll) нагревают с обратным холодильником вместе с формиатом аммония и 10% Pd/С в соответствующем спирте, таком как метанол или этанол, либо в его водном растворе. Соединения (! Х) также можно получить непосредственно из соединений (lY) в результате осуществления реакции переноса водорода при использовании формиата аммония или путем одновременной гидрогениэации двойной связи и защитной бензильной группы, для получения соединения формулы: р!, .Nâ1 а . я1 (- H-сн,!сн, ф 2.

Пример1

1-.6 ензил-5(1-)4-фторфенил)-3-фен ил-1

-пропенил)-1Н-имидазол.

Четыреххлористый титан (0,03 ммоля) по каплям добавляли к перемешанной суспензии порошкообразного цинка (0,06 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) при темйературе -10 С в атмосфере сухого азота.

Эту смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 1 часа.

Этот раствор охлаждали до 0 С, после чего в эт смесь добавляли 1-бензил-5-(1-)4-фторфенил)-1-оксометил)-1Н-имидазол (0,005

1836354 моля) в тетрагидрофуране (10 мл) и фенилацетальдегид (0,006 моля) в тетрагидрофуране. Эту смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа. Темную смесь выливали в воду 5 (60 (60 мл), тетрагидрофуран выпаривали, а смесь экстрагировали метиленхлоридом (2x100 мл), раствор метиленхлорида промывали 1н. раствором гидрокиси натрия и водой, высушивали с помощью сульфата 10 натрия и выпаривали до сухого состояния.

Остаток очищали при помощи испарительной хроматографии.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОС13): 15

3,35 и 3,45 (2d, 28). 4,62 и 4,65 (2S, 2Н), 6,03 и 6,20 (2t, 1H), 6,8-7,3 (m, 16Н), 7,50 и

7,64 (2$, 1Н).

П риме р2.

4-(1,3-бис(4-нитрофенил)пропил)-1Н-и- 20 мидазол.

1,8 г (14,8 ммоля) нитрата мочевины добавляли небольшими порциями к смеси

2,7 г (7,3 моля) 4-(1,3-дифенилпропил)-1Нимидазола в 6,4 мл концентрированной 25 серной кислоты при температуре 10 С, Реакционную смесь перемешивали в течение

2 часов при комнатной температуре. Эту смесь подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия и целевой продукт очищали 30 при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола (95:5) в качестве элюента.

Пример 3.

4-(1-(4-фторфенил)-5-фенилпентил)-1Н- 35 имидазол.

Хлоргидрат 4-(1-(4-фторфенил)-5-фенил1-пентенил)-1Н-имидаэола (2,0 r) растворяли в этаноле и добавляли каталитическое количество 10 Pd/Ñ. реакционную смесь ин- 40 тенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Эту смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, 45 представлявший деловой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, производят элюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил

82 оь 50

Спектр Н ЯМР (в виде основания, 1

СРС1®

1,1-2,7 (m, 8Н), 3,84 (t, 1Н), 8,71 (широкий S, 1Н) 7,80 — 7,38 (m, 9Н), 7,47 (широкий

S, 1Н). 9,22 (широкий S, 1Н). 55

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем настоящего изобретения:

4(1 (4-фторфенил)-5 3-метилфенип)пентил}-1Н-имидаэоп.

Масс-спектр: 322(20, M j, 189(28), 176(38), 175(72), 149(100), 125(20), 121(14), 109(42), 105()6). 97(21).

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-с® 1,1 — 2,7 (m, 8Н). 2,27 (S, ЗН), 4,06, (t, 1Н), 6,7 — 7,5 (m,8Н), 7,37 (d,1Н), 8,77 (d, 1Н).

4-(1-(4-фторфенил)-5-(4-метил фенил /пе нтил)-1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-dg;

1,1 — 2,7 (m, 8Н), 2,26 (S, ЗН), 4,05 (t, 1 Н), 6,8 — 7,6 (m, 9Н), 8,78 (d, 1Н).

4-(1-(4-фторфен ил)-5-(2-метил фен ил(пентил)-1Н-имидазол.

Масс-спектр: 322 (53, M ), 189(30), 176(55), 175(100), 148(18), 121(12), 105(42).

101(11), 79(1 ), 77(13).

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-б4: 1,1 — 2,7 (m, 8Н), 2,24 (S, 3 Н), 4,11 (с, 1 Н), 6,9 — 7,5 (01, 9Н), 8,79 (d, 1 Н).

4-(5-(3,5-ди метил фен ил)1-(4-фто рфенил)пентил)-1 Н-имидаэоп.

Масс-спектр; 336 (47, М+), 189(90), 176(87), 175(100), 166(13). 148(16), 121(12), 119(16), 91(1ф, Спектр ЯМР (в виде хлористоводородной соли, Ме0Н-04):

1,1 — 2 6 (m, 8Н), 2 22 (S, 6Н), 4 09 (с, 1Н), 6,6 — 7,4 (m, 7Н), 7,40 (широкий S, 1Н), 8,80 (широкий S, 1Н).

4-(1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил) пентип)-1 Н-имизаэоп.

4-(5-(3,5-димето кс ифе н ил)-1-(4-фто рфенил)пентил)-1 Н-имидаэол.

П риме р4

4-(1,3-ди фен ил п р о и ил)-1 Н-и мида зол.

1-бе н з ил-5-(1,3-ди-ф е н ил и р о п ил)-1 К-и мидаэол гидрогенизировали в смеси 2 н. раствора хпористоводородной кислоты и этанопа при температуре 60 С и использовании 10 Pd/С в качестве катализатора.

После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.

Добавляли воду и смесь подщепачивапи гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировапи в метипенхлориде, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состоянии. Остаток очищали при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола (9,5:0,5) в качестве эпю1ента. Выход составил 737;.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, CD Ñ13):

2,1 — 2,7 (m, 4Н), 3,88 (t, 1Н), 6,71 (широкий S, 1Н), 7,01 — 7,26 (m, 10H), 7,30 (с1, 1H), 10,5 (широкий S, 1Н).

1836354

При использовании аналогичного метода было получено следующее соединение;

4-(1,5-ди 5енил пентил)-1 Н-имидазол, Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-04):

1,2 — 2,3 (m, 6Н), 2,57 (искаженный 1, 2Н), 4,05 (t, 1Н), 7,05 — 7,40 (m, 1Н), 8,73 (d, 1H).

Прмер5

1-бензил-4-(1,3-дифенил пропил)-1 Н-и мидазол

2,0 r бензилбромида в 5 мл толуола по каплям добавляли к смеси 4-(1,3-дифенилпропил)-1Р-имидазола (2,6 r), 48 аОН (10 мл), толуола (20 мл) и бромида тетрабутиламмония (0,2 г) при комнатной температуре. После окончания добавления зту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду и отделяли слой толуола, Фазу толуола промывали водой и выпаривали до .сухого состояния. Остаток содержал изомеры 1бензил-4-(1,3-дифенил пропил)-1 Н-имидазо ла и 1-бензил-5-(1,5-дифенилпропил)-1Нимидазола. Первый изомер отделяли и очищали при помощи испарительной хроматографии (смесь метиленхлорида и метанола, 9.5:0,5).

П риме рб.

4-(1,4-.бис(4-фто рфе нил) бутил))-1 Н-и мидазол, 1-бензил-5-(1,4-бис(4-фторфенил)-1-бутенил)-1Н-имидазол (0.2 r) в виде гидрохлоридной соли гидрировался, как описано в примере 2, Н ЯМР (в виде основания, СОС!3):

1,4 — 1,88 (m, 2Н), 1,8-1,95 (M,1 Н), 2,052,2 (m, 1Н), 2,5-2,65 (m, 2М), 3.87 (t, 1H), 6,7 (с, 1 Н), 6,8 — 7,2 (m, 8Н), 7,5 (с, 1Н).

Пример7

4-(1,4-бис)4-фторфенил(бутил)-1 Н-имида зол.

Концентрированный водный раствор формата аммония (0,16 г в 2 мл воды) добавлялся по каплям к кипящей смеси 1-бензил5-(1,4-бис(4-фторфенил)-1-бутенил)-1Н-эмидазола (0,21 r) и 10"-,ь палладия на угле (0,02 r) в

20 мл этанола и воды (3;1). Смесь нагревалась с.обратным холодильником в течение 2 часов, Катализатор отфильтровывался и растворитель выпаривался, Добавлялся

2М NaOH и продукт зкстрагировался в метиленхлорид. Метиленхлоридная фаза сушилась и выпаривалась досуха, давая продукт, Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезным в качест.ве ингибиторов ароматазы и поэтому успешно применяются при лечении болезней вызываемых экстрогенами, например, рака молочной желеаы.

20

30

35 ческом синтезе экстрогенов, Ингибирова40 .постоянный ростопухоли(АланЛиптон ядр

5

Экстрогены являются важными стероидами в физиологии и нормальном развитии молочной железа и половых органов у женщин, С другой стороны, экстрогена стимулируют рост злокачественных опухолей, вызываемых экстрогенами. в частности злокачественных опухолей молочной железы и матки, причем они могут увеличивать опасность развития злокачественной опухоли молочной железы при введении в виде фармацевтических доз в течение длительного периода времени. Избыточное образование экстрадиола также может вызывать другие доброкачественные нарушения в гормонозависимых органах, Важное значение экстрогенов в качестве стимуляторов и/ил, регуляторов роста злокачественных опухолей подчеркивается тем фактом, что антиэкстрогены занимают центральное место при лечении злокачественных опухолей молочной железы, имеющей многочисленные рецепторы экстрогена. Действие антиэкстрогенов выражается в связывании рецепторов эстрогана, в результате чего ингибируется биологическое воздействие экстрогенов. Другим подходом. направленным на блокирование действия экстрогенов, является ингибирование синтеза экстрогенов.

Это было достигнуто в клинических условиях с помощью аминоглютемида, ингибирующего синтез вредных стероидов. Синтез экстрогенов можно блокировать путем ингибирования ароматазы фермента, которая является ключевым ферментом в биохиминие.ароматазы имеет важное значение потому, что некоторые опухоли молочной железы синтезируют эстрадиол и эстрон в этом месте, в результате чего стимулируется

"Са се" 69:779-782, 1987 r.).

Способность соединений по этому изобретению ингибировать ароматазу фермента испытывалась в лабораторных условиях по методу M.Ïàcàíåíà ("BlologIcaI Research

In Pregnancy", т. 6, М 2, 1985 r., стр. 94-99).

В ходе исследования испольэовали фермент с ароматазой человека, Этот фермент готовили из плаценты человека, которая отличается большим содержанием этого фермента. Микросомную фракцию (100000 х г осадка) готовили центрифугировамием.

Ферментный препарат использовали без дальнейшей очистки. Испытуемые соединения добавляли вместе с 1,2/"Н/-андростен3,17-дионом, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту, и системой генерации А PH. Концентрации испытуемых соединений равнялись 0,001;

0,01; 0,1 и 1,0 ммоль, Инкубацию произво1836354

i0 дили при температуре 37 С в течение 40 о минут. Ароматизация 1,2/3Н/-адрцдтен3,17-диона привела к образованию "Н20.

Насыщенную тритием воду и насыщенный тритием субстрат легко разделяли при помощи миниколонны "Sep-Рак", в которой происходило поглощение стероида и элюирование свободной воды. Счет радиоактивности вели при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика, Степень инги- 10 бирования ароматазы опоеделяли при сравнении радиоактивности Н20 у образцов, обработанных ингибитором, и у контрольных образцов, не содержащих ингибиторов.

Значения средней концентрации ингибиро- 15 вания (1С-50) высчитывали в виде концентраций, ингибирующих активность фермента на 50 . Эти концентрации представлены в таблице 2.

Активность в отношении расщепления 20 боковой цепи холестерина (CSCC) десмолаза) измеряли по методу Пазанена и Пелконена ("Стероиды") 43:517-527, 1984).

Инкубацию производили в 1,5 мл пластиковых пробирках Эппендорфа с использова- 25 нием в качестве единого устройства вибратора Эппандорфа, центрифуги и термостата. В 300 мл инкубированном объеме готовили субстрат (5 ммолей) по методу Ханукоглу и Джефкоута (i. Chromatogr. 190:256- 30

262, 1980), в ко оры1й затем добавляли радиоактивный Н-4-холестерин, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту (чистоту этого соединения проверяли с помощью тонкослойной 35 хроматографии) в 0,5% "Твине 20", 10 ммол

MoCI2, 5 мкмолей цианокетона и 2 ссоля А

РН, Контрольные образцы содержали все вышеуказанные вещества, но ферментный препарат инактивировали до инкубации по- 40 средством добавления 900 мкл метанола. В качестве источника фермента использовали митохондриальную фракцию (1 мг белка) из планцеты человека или надпочечников коров. После инкубации в течение 30 минут 45 при температуре 37 С реакцию завершали . путем добавления 900 мкл метанола; в каждый термостат добавляЛи маркер, представляющий 14С-4-прегненолон со скоростью распада 1500 распадов в минуту, после чего 50 пробирки интенсивно встряхивали, После достижения равновесного состояния в течение 10 минут осажденные метанолом белки отделяли путем центрифугирования (8000 х r в течение 2 мин), а всплывающий слой заса- 55 сывали в 1 мл пластиковый шприц и переносили в предварительно уравновешенную (75 метанол) миниколонну. Эту колонну промывали одним мл 75 метанола, а затем

3 мл 80% этанола. Элюат 80 метанола помещали в счетную пробирку и добавляли

10 мл сцинтилляционной жидкости, Счет радиоактивности вели с использованием программы с двумя метками в жидкостном сцинтилляционном счетчике(КВ RackBeta).

Типичные значения активности для ферментного препарата плаценты человека и надпочечников коровы соответственно представляли 0,5 — 3 и 50 — 100 ммолей прегненолона, образованного на мг белка в минуту.

В экспериментах по ингибированию полученное вещество (в интервале концентраций от 1 до 100 мкмолей) добавляли к инкубационной смеси в объеме 110 — 20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле, Такой же обьем растворенного вещества добавляли в контрольную инкубационную пробирку. Значения средней концентрации ингибирования (концентрация, вызывающая 50 ингибирование) определяли графически, и полученные результаты представлены в таблице 2, В таблице 1 указаны соединения, которые были испытаны.

Острую токсичность, среднюю летальную дозу, определяли с использованием молодых взрослых самок мышей вида МР1.

Введение испытуемых соединений производили перорально. Значения средней летальной дозы испытуемых соединений формулы (1) равнялись — 400 мг/кг или больше.

Суточная доза для больного изменяется от примерно 20 до 200 мг при введении пероральным способом.

Это изобретение иллюстрируется следующими примерами, Спектры Н ЯМР определяли при помощи аппарата Брукера WP

80 (80 мгц). Вещество, выбранное для сравнения, представляло тетраметилсилан.

Масс-спектры определяли при помощи аппарата Кратоса М 80РГ с автоматическим пультом.

Формула изобретения

Способ получения замещенного имидазола общей формулы . я (P с — н-1сн1 „я

-йц Rg

Р! или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли где R1, R2, R1 и R2 — одинаковые или разные, Н, СН3. С2Н5. С3,Н7, СОН3, ОН, СН2ОН, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2. CH2F или галоген;

R -Н или

1836354

О й1 нс-(сн11 б-Ф бб, Таблица 1

Испытание соединений где г(з — Н. СНз или галоген;

R4 — Н; 5

R5 — Н, или R4 и R5 вместе образуют связь, Y 0-4, о тл и ч а ю щи и с я тем, что бензоилимидазол общей формулы . 10

1 где R имеет указанное значение, йб и R2 — одинаковые или разные, Н, СНз, С2Н5, СзН7, ОСНз, ИО2, CFa. СНГ2, CH2F или галоген, . 20 подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы где и б и R2- одинаковые или разные, Н, СНз, С2Н5, Сзн7, Оснз, ОН, СН20Н, Й02, ЙН2, . CN, СРз. СНР2, СН2Е или галоген; Y имеет 30 укаэанное значение, в присутствии титанового реагента с низкой валентностью для получения соединения общей формулы ! 35

N (с=сн(снД„Щ„ I

40 ц! и необязательно гидрируютданный продукт для получения соединения общей формулы:

45 цб б (P сн-сн,(сн,1„ р" б 2 и необязательно, когда R - замещенная или незамещенная бензильная группа, его подвергают реакции гидрогенизации или реакции переноса водорода для получения соединения общей формулы я 2 (P н-сн,(сн,1ц- @

I. 2 гидрируют данный продукт или преобразуют данный продукт с помощью реакции переноса водорода для получения соединения общей формулы 2 ()-сн-сн (сн, „-(ф г

Н

Приоритет по признакам:

30.03.89 при R>, R2, R>, Я2 — одинаковые или различные, Н, СНз, С2Н5, СзН7, ОСНз, ОН, СН20Н, N02, NH2, CM или галоген

R -.Í или . где йз — Н, СНз или

2 .Ъ | галоген, R4 — Н и R5 — Н, Y - 0-2;

31.03.89 при Яз и R5 вместе образуют связь, Y =3-4; б

29.03.90 при йб, R2, Вб и R2 — CFa, CHF2, CH2F.

1836354

Продолжение табл.1

Таблица 2

Ингибирование ароматэзы и диомолазы в организме человека (С СС) под действием испытуемых соединений. Средняя концентрация ингибирования (1С-50) представляет концентрацию, которая ингибирует

50$ фермента

Составитель Г.Жукова

Редактор Т.Иванова Техред М.Моргентал Корректор О.Густи

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3004 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5