Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Использование: в качестве препарата, ингибирующего ароматазу и десмолазу. Сущность изобретения: продукт общей формулы Н Ochrj-chrHCH j-CHj-CH-X- У,YR2 - . «I-&-R; . где Ri, R2, Ri и R2 - Н, СН3, С2Н5. СзН7, ОСНз, N02, СРз, CHF2, СН2 F, или галоген; R - Н или-сн,- с&-Р1,„ где Ra - Н, СНз или .. . , галоген; Ry- Н; RS - ОН или Н, или R и RS вместе образуют связь; х и у, одинаковые или разные, - связь или прямой С-нг-алкил; Z - 0-2. Реагент 1: 4(5)-имидазолальдегид. Реагехт 2: реактив Гриньяра. Реагент 3: N ОН/- (сн-снг сн сиг- - hл г R fe Реагент 4: KHSO/i.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и (3 снР -снях-(

У 21 н,ф, 1

-сн R,, (21) 4895687/04 (62) 4743449/04 (23) 29.03.90 (22) 25.06.91 (46) 23.08.93.Бюл. М 31 (31) 8907218 (32) 30.03.89 (33) Fl (71) Орион-Ихтюмя Ой (Fl) (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Рейно

Олави Пельконен, Марья Лииса Седервалл, Матти Антеро Ляхде, Ристо Арва Сакари

Ламминтауста, Арья Лена Карьялайнен,, Арья Маркетта Калапудас (Р1) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, M.: Мир, 1973, с. 246. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА ИЛИ ЕГО НЕТОКСИЧ НОЙ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ (57) Использование: в качестве препарата, ингибирующего ароматазу и десмолазу. Сущность изобретения: продукт общей формулы

Изобретение касается способа получения замещенных производных имидазола, их нетоксичных имидазола, их нетоксичных, фармацевтически приемлемых солей присо-. единения кислоты. . Производные имидаэола по настоящему изобретению имеют общую формулу (I): н

Ц! ()-CHRIS СНЮСЬ-(CH2)z-CH2-CH-g в р в которой Й1, Rz, R> и Rz, имеющие одинаковые или различные значения, представля„„Я „„1836355 А3 (я)ю С 07 0 233/64; А 61 К 31/415 где R1 Rz R> и В2 — Н, СНз, С2Н5, СзН7, ОСНз, НО2, СРз, СНР2, СН2 F, или галоген;

R — Н или-сн -ф-я„, где Вз — Н, СНз или галоген; Ry — Н; ВБ — 0H или Н, или R4 и ВБ вместе образуют связь, х и у, одинаковые или разные, — связь или прямой С>-2-алкил;

2 —. 0 — 2. Реагент 1: 4(5)-имидазолальдегид, Реагейт 2: реактив Гриньяра. Реагент 3

OH и (сн-сн -(сн1 -сн2 н — хл >

Реагент 4: KHS04. ют Н, СНз, С2НБ, СзН7; ОСНз, N02, СРз, CHFz, CHEF или галоген; R представляет Н или где йз является Н, СНз или галогеном, R4 представляет Н и ВБ представляет Н или ОН, либо элементы R4 и ВБ образуют общую связь, Х и У, имеющие одинаковые или различные значения, представляют связь, С1-2 алкил с прямой цепью, а 2 является целым числом от 0 до 2.

1836355

Было установлено, что соединения по ливхолодную воду. Тетрагидрофуран выпанастоящему изобретению в зависимости от ривали и к раствору добавляли концентризаместителей и, R2, Rt и Rz в различной рованную хлористоводородную кислоту. степени рбладают свойствами, ингибирую- Этот раствор охлаждали и путем фильтроващими ароматазу и десмолазу. Среди них 5 ния удаляли осадок, содержащий целевой имеются соединения, ингибирующие аро- продукт в виде хлористоводородной соли, матазу, которые характеризуются высокйм промывали его водой и высушивали. Выход избирательным действием в отношении 14,1 r. Температура плавления 160-168 С. ферментов, что является ценным качеством Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 при лечении болезней, вызываемых эстро- 10 роДной соли, MeOH-d<): 1,50-2,30 (m, 4Н), генами, например, рака молочной железы. 3,82 (2s, 1Н), 4,65 (t. 1Н), 5,43 (s, 2Н), 7,05Цель изобретения — получения соедине- 7,50 (m, 16Н), 8,62 (d, 1Н). ний в ряду имидазолов, обладающих выше- При использовании аналогичного метоуказанной активностью. да были получены следующие соединения, Поставленная цель достигается тем, что 15 входящие в. объем этого изобретения:

4(5)-имидазолальдегид (fl) подвергают взаи-, 1-бе нзил-5-(1-окси-4-(2-метил фен ил)-4модействию с реактивом Гриньяра (Ш), что -фенилбутил -1Н-имидазо. позволяет получить соединение формулы(1), Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводов которой Ве представляет ОН (IV). Реактивы родной соли, МеОН-d4): 1,50-2.40 (m, 4Н), Гриньяра получают путем взаимодействия 20 2,21 и 2,15 (2$, ЗН), 4,07 (t, 1Н), 4,70 (m, 1H), соответствующего галогенированного угле- 5,49 и 5,46 (2s, 2Н). 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 ,водорода со стружками магния в соответст- (s, 1Н). вии с обычным способом. Соединение (В) 1-бензил-5-(1-окси-4-(3-метилфенил)-4далее дегидратируют путем нагрева с, -фенилбутил -I Í-имидазол.

КН$04, что позволяет получить соединения 25. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводоформулы (I), в которой R4 и Rg образуют родной соли, СОС!з): 1,35 — 2,25(m,4Н),2,26 общую связь (V). (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1Н), 5,38 (s, 2Н), Ненасыщенные производные. затем 6,80 — 7,40 (m, 15H); 8,51 (s, 1H). гидрогенизируют с образованием соедине- 1-бензил-5-(1-окси-4-(4-метилфенил)-4ний формулы (I), в которой Rp u Rg представ- 30 -фенилбутилИ Н-имидазол. ляют водород. Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо 4

Это изобретение иллюстрируется сле- родной соли, СООз): 1,40 — 2,40 (m, 4Н), 2,23 дующими примерами. и 2,24 (2s, ЗН), 3,74 (t, 1Н), 4,65 (широкий t, Спектры Н ЯМР определяли при помо- 2Н), 5,38 (s, 2Н), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (3, щи аппарата Брукера WP 80DS (80 мГц). 35 1H).

Вещество, выбранное для сравнения, пред- 1-бе нз ил-5-(1-о кси-4,4-бис(4-метилфенставляло тетраметилсилан, Масс-спектры ил)бутил)-1Н-имидазол. Температура плавопределяли при помощи аппарата Кратоса ленияхлористоводороднойсоли155-158 С.

М 80PF с автоматическим пультом. 1-бензил-5-(1-окси-4,5-дифенилпентил)Пример1. 1Н-имидазол.

4-(4,4-дифе нилбутил)-1Н-и мидазол. Спектр Н ЯМР(в виде кислой сернокис1 а) .1-бензил-5-(1-окси-4,4-дифенилбу- лой соли, MeOH-dp): 1,35-1,90 (m, 4Н), 2,82 тил)-1 Н-имидазол. (широкий s, ЗН), 4,54 (t, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 2,0 r стружек магния покрывали 60 мл 6,85-7,50 (m, 16Н), 8,80 (s, 1Н). сухого тетрагидрофурана. К этой смеси за- 45 1-бензил-5-(1-окси-4-(4-метоксифенил)тем по каплям добавляли раствор 1-бром- -4-фенилбутил)-1Н-имидазол.

3,3-дифенилпропана (22,9 г) в 20 мл сухого Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 тетрагидрофурана с такой скоростью, ко- родной соли, МеОН-dp): 1,50-2,30 (m, 4Н), торая обеспечивала равномерное протека- 3,70 (s, ЗН), 3,79 (t, 1Н), 4,69 (t, 1H), 5,46 (s, ние реакции. После окончания добавления 50 2Н), 6,79(t,2Н),7 0-7 55(s, 13Н),8,85(d, 1Н). реакционную смесь нагревали с обратным 1-бен зил-5-(1-окси-4,4-бис(4-метоксихолодильником еще в течение одного часа фенил)бутил1-1Н-имидазол. и охлаждали до комнатной температуры. Спектр Н ЯМР (в виде основания, МеРеакционную смесь затем по каплям до- ОН-d4): 1,50-2,20(m,4Н),3,66(t, 1Н),3,74(з, бавляли к раствору 1-бензил-5-имидазол- 55 6Н), 4,50 (t, IН), 5,24 (s, 2Н), 6,70-7,60 (m. карбальдегида. (7 35 г) в 80 мл 15Н). тетрагидрофурана при температуре 60 С.. 1-бензил-5-(4-(2-фторфенил)-1-окси-4После окончания добавления реакционную фенилбутил)-1Н-имидазол. смесь нагревали с обратным холодильни- Температура плавления хлористоводоком в течение 2 часов, охлаждали и вылива- родной соли 160-163 С.

1836355 достижения этого сухую хлористоводород- 55 ную кислоту в сухом этилацетате. Выход составил 2,9 r. Температура плавления:

204-206 С.

Спектр Н (в виде хлористоводородной соли, МеОН-dq): 2,88-3.05 (m, 2Н), 4,08 (t.

Спектр Н ЯMP (в виде хлористоводо1 родной соли, СОС!з): 1,45-2,45 (m, 4Н), 4,17 (t, 1Н), 4,67 (с, 1 Н), 5,43 (s. 2Н). 6,80-7,50 (m, 15Н), 8,43 (s, 1Н).

1-бенэил-5-(4-(2-фторфенил) 1-окси-4фенилбутил)-1 Н-имидазол. Температура плавления хлористоводородной соли 168—

171 С.

Спектр Н RMP (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-d4): 1,50-2,30 (m, 4Н), 3,84(с, 1Н), 4,68 {t. 1Н), 5,49(s, 2Н), 6,80 — 7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1 Н).

1-бензил-5-(1-окси-5,5-дифенил пентил)

-1Н-имидаэол.

Спектр Н RMP (в виде основания, СОС!з): 1,2 — 2,2 (m, 6Н), 3,70 (t, 1Н), 4,54 (t, 1 Н). 5,46 (s, 2 Н), 6,8 — 7,3 (m, 16Н). 8,58 (s, 1 Н).

1-бензил-5-(1-окси-б,б-дифенилгексил)-1H-имидазол, Температура плавления хпористоводородной соли 147-149 С. . Спектр НТ ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-d4): 1,6-2,2 (m, 8Н), 3,85 (t, 1Н), 4,60 (t, 1H), 5,53 (s, 2Н). 7,0-7.4 (m, 15H), 7,47 (s, 1 Н); 8,90 (s, 1 Н).

1-бе н з ил-5-(4-{4-эт ил ф е н ил)-1-о кс и-4фенилбутил)-1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хпористоводо1 родной соли, MåÎÍ-d4): 1,71 (t, ÇH), 1,502,35 (m, 4Н), 2,57 (q, 2Н), 3.78 (t, 1 Н), 4,68 {с, 1Н), 5,46 (s, 2Н), 6,9-7.5 (m, 15Н), 8,82 (d, 1Н).

1-бензил-5-(4,4-бис-(4-фторфен ил)-1-оксибутил)-1Н-имидаэол.

Спектр Н RMP (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-d4): 1,50-2,00 (m, 4Н), 3,86(t, 1H), 4,70 (t, 1Н), 5,52 (s, 2Н), 6,80 — 7,50 (m, 14H), 8,89 (d, 1Н), б) 1-бензил-5-(4,4-дифенип-1-бутенил)1 Н-имидазол.

Хлоргидрат 1-бензил-5-(1-окси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидаэола (5,0 г) и 30.0 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150 С в течение 4 часов.

Эту смесь охлаждали, и по каплям добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Эту смесь затем фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема. Добавляли воду и смесь подщелачивапи с помощью гидроокиси натрия. Полученный продукт экстрагиро-вали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для

1Н), 5,29 (s, 2Н), 6,22 — 6,32 (m. 2Н), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1Н).

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:

1-6ен эил-5-(4,4-бис{Э-метилф енил)-1-бутен ил)-1 Н-им идазол.

Температура плавления хлористоводородной соли 152-156 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-d4): 2,26 {s, бН), 2,85—

3,05 (m, 2Н), 3,99 (t, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 6,21-6,31 (m, 2Н), 76,80 — 7,50 (m, 14Н), 8,86 (d 1Н)

1-бе нзил-5-(4-(3,5-диметип фен ил)-4-(Зметипфенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.

Спектр Н RMP (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-с!4): 2,22 (s, ЗН), 2,23 {s, 3H), 2,26 (S, ÇH), 2,85 — 3,05 (m, 2Н), 3,94 (t, 1Н), 5,26 {s, 2Н), 6,20-6,30 (m, 2Н), 6,75 — 7,50 (m. 1ЗН), 8,84 (d, 1Н), 1-бе нз ил-5-(4-(3,5-ди метил фен ил)-4-фенил-1-бутенил)-1Н-имидазол. Температура плавления 110 †1 С.

Спектр Н SIMP (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-d4): 2,22 (S, GH), 2,85—

3.05(m.2Н), 3,98(t, 1Н),5,26(s,2Н),7,20 — 6,30 (m. 2Н), 6,75 — 7,5 (m, 14Н), 8,87 (d, 1H).

1-бензил-5-(4-(2-метилфенил)-4-фенил1-бутенип)-1Н-имидазоп, . Спектр Н ЯМР(в виде бисульфата, МеО Х-б !): 2,19 {s, ÇH), 2,80-3,05 (m, 2 Н), 4,28 (t, 1К), 5.29 (s, 2Н),.6,0 — 6,60 (m, 2Н), 7,0 — 7,5 (m, 14Н), 7,52 (d, 1 Н), 8,85 (d, 1 Н), 1-бе н зил-5-(4-(3-метил фен ил)-4-фенил1-бутенил)-1Н-имидаэол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, 1

СОС!з): 2,27 (s, ÇH), 2,75 — 3,95 (m, 2Н), 3,93 (t, 1Н), 4,89 (s. 2Н), 5,70 — 6,10 (m, 2Н), 6,80-7,40 (m, 16Н)., 1-бензип-5-(4-(4-метипфенил)-4-фенип1-фенил-1-бутенил)-1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОС!з): 2,27 (s, ÇH), 2.70-2,95 (m, 2Н), 3,93 (t, 1Н), 2,89 (s, 2H), 5,60-6,20 (m, 2Н), 6,80-7,50 (m; 16H).

1-бензил-5-(4,4-бис(4-метипфенил)-1-бутенип)-1Н-имидазоп. Температура плавления хпоргидрата 128-132 С.

1-бензил-5-(4-(4-метоксифенип)-4-фен ил-1-бутен ил)-1Н-имидазоп.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОС! з): 2.70-2,95 (m. 2Н), 3,95 (t, 1Н), 5,16 (s, 2Н), 5,70 — 6,20 (m, 2Н), 6,70—

7,40 (m, 15Н), 8,99 (s, 1Н).

1-бена ил-5-(4,4-бис(4-мето кси фен ил)-1-бутенил)-1Н-имидазол. Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОС!з): 2,60-2,90 (m, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 3,78 (t, 1H), 4,92 (s, 2Н), 5,80-6,00 (m, 2Н), 6,65 — 7,50 (m, 15Н).

1836355

1-бензил-5-(4,5-дифенил-1-пентенил)1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, СОС!3): 2,30 — 2,55 (m, 2К), 2,88 {m, ЗН), 4,93 (s, 2 Н), 5,5 — 6,1 (m, 2Н), 6,8 — 7,5 (m, 17Н).

1-бе на ил-5-(4-(2-фторфен ил)-4-фен ил-1

-бутенил)-1 Н-имидазол.

Температура плавления хлоргидрата

195-201 С.

Спектр Н ЯМ); (в виде основания, CDCb): 2,75-3,00 (m, 2Н), 4,34 (t, 1Н), 5,97 (s, 2 К), 5,80-6,10 (m, 2 Н), 6,75-7,50 (m, 16H).

1-бензил-5-(4-(4-фторфенил)-4-фенил-1бутенил)-1Н-имидазол, Спектр Н ЯМР (в ви1 де основания, CDCia): 2,60-2,95 (m;2H), 3,96 (t, 1Н), 4,93 (s, 2Н), 5,80-6,05 (m, 2Н), 6,75—

7,50 (m, 16Н).

1-бе н э ил-5-(6,6-дифе н ил-1-ге ксенил)1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 184-1860С.

1-бе н зил-5-(4-(4-атил фен ил)-4-фен ил- 1буте н ил)-1 Н-и мида зол.

Спектр Н (в виде хлористоводородной соли, МеОН-04): 1,17 (t, ЗН), 2,56 (q, 2Н), 2,93-2,98 (m, 2Н), 4,03 (t, 1Н), 5,28 (s, 2Н), 6,20-6,34 (m, 2Н), 7,08-7,41 (m, 14Н), 7,52 (d, 1Н), 8,87 (d, 1Н).

1-бензил-5-(4,4-бис(4-фторфенил)-1-бутенил)- 1H-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, СОС!э), 2,78 — 2,94 (m, 2Н), 4,01 (t, 1Н), 5,27 (s, 2Н), 5,82-6,34 (m, 2Н), 6,83—

7,40 (m, 14H), 9,21 (d, 1Н). в) 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Нимидазол, Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-1бутенил)-1Н-имидаэола (2,0 r) растворяли в зтаноле и добавляли. каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Затем смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния.

Остаток, который представлял целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, осуществляя злюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 1,3 г. Температура плавления хлористоводороцной соли 200-202 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-бд): 1,30-1,70 (m, 2Н), 1,85-2,20 {m, 2Н), 2,61 (m, 2Н), 3,83 (t,.1H), 5,35 (s, 2Н), 7,05 — 7.50 (m, 16Н), 8 89 (s, 1Н), При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:

1-бензил-.5-(4-(2-метил фен ил)-4-фе нилбутил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 200-205 С.

35 .40

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, СОС!э): 1,30 — 1,80 (m, 2Н), 1,80—

2,15 (m, 2Н), 2,22 (s, ЗН), 2,48 (t, 2Н), 4,02 (t, 1 Н), 5,31 (s, 2 Н), 6,96 (s. 1 Н), 7,0 — 7,5 (m, 14H), 9,28 ($, 1Н).

1-бензил-5-(4-(3-метилфеиил)-4-фенилбутил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 148-158 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОСЬ): 1,30-1 80 (m, 2Н), 1,802,25 (m, 2Н), 2,30 (s, ЗН), 2,49 (t, 2 Н), 3,78 (t, 1Н), 5,29 (s, 2Н), 6,90 — 7,50 (m, 15Н). 9,24 (s, 1Н), 1-бен зил-5-(4-(4-метил фен ил)-4-фе нилбутил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидоата 164-170 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, СОСЬ): 1,25-1,75 (m, 2Н), 1,802,25 (m, 2Н). 2,29 (s, ЗН), 2,48 (t, 2Н), 3,78 (t, 1H), 5,31 (s, 2Н), 6,80 — 7,50 (m, 15H), 9,35 (s, 1Н).

1-бен зил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Нимидаэол. Температура плавления хлоргидрата 166-170" С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной-соли, МеОН-d4): 1,15 — 1,90 (m, 4Н), 2,49 (t, 2 Н), 2,81 (m, ЗН), 5,30 (s, 2Н), 6,90-7,50 (m, 16Н), 8.82 (s, 1H).

1-бензил-5-(4-(4-мето ксифенил)-4-фенилбутил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 180 — 187 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1. родной соли, МеОН-d4): 1,25 — 1,70 (m, 2Н), 1 85 — 2,20(m,2Н),2,62 (т,2Н),3,74(s,ЗН),3,78 (t, 1Н), 5,34 (s, 2Н), 6,81 (d, 2Н), 7,0 — 7,5 (m, 13H), 8,84 (d, 1Н).

1-бензил-5-(4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 185-196 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоввдо1 родной соли, МеОН-04): 1,25-1,75 (m, 2Н), 1,80 — 2,25 (m, 2 Н), 2,65 (t, 2 Н), 4,18 (t, 1 Н), 5,37 (s, ZH), 6.80 — 7,5 (m, 15Н), 8,89 (d, 1Н).

1-бе н э ил-5-(4-(4-фтор фен ил)-4-фен илбутил)-1Н-имидаэол. Температура плавления хлоргидрата 172 — 174 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-d4): 1,25-1,70 (m, 2Н).

1,80 — 2,25 (m, 2Н), 2,64 (t, 2Н), 3,85(t, 1Н), 5,37 (s, 2Н), 6,80-7,50 (m, 15Н), 8,90 (d, 1Н).

1-бе н з ил-5-(5,5-ди фен ил и е нтил)-1 Нимида зол.

Спектр Н ЯМР (в виде основания, Ме1

0Н-d4): 1,1 — 1,6 (m, 4Н), 1,8 — 2,1 (m, 2Н), 2,37 (t, 2Н), 3,72 (t, 1Н), 5,11 (s, 2Н), 6,67 (s. 1Н), 6,9 — 7,3 (m, 15Н). 7,59 (s, 1Н).

1-бен зил-5-(4-(4-атил фен ил)-4-фен илбутил)-1 Н-имидаэол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли. МеОН-d4): 1,17 (с, ЗН), 1,401836355

1,70 (m, 2 Н), 1,90-2,20 (m, 2 Н), 2,57 (q, 2 Н), 3,80 (t, 1Н), 5,34 (s, 2Н), 7,00-7,50 (m, 15Н), 8,87 (d, 1Н), 1-бензил-5-(4,4-бис(4-фторфенил)бутил)1 Н-имидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-д4): 1,30-1,70 (m, 2Н), 1,80-2,25 {m, 2 Н), 2,64 (t, 2Н), 3,87(t, 1Н), 5,40 (s, 2Н), 6,80-7,50 (m, 14Н), 8,92 (d, 1Н). д) 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.

Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (0,6 r), гидрогенизировали в смеси 20 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 80 С и использовании в качестве катализатора Pd/C (10 ). После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Полученный продукт затем экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток представлял целевой продукт в виде основания, которое превращали в хлоргидрат в этилацетате, используя для этого сухую хлористо водо родную кислоту. Выход составил 0,2 г, Температура плавления 204 — 206 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-д4): 1,40-1,90 (m, 2Н), 1,90 — 2,30 (m, 2Н), 2,75 (s, 2Н), 3,95 (t, 1Н), 7,00-7,40 (m, 11Н), 8,72 (д, 1Н).

При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:

4-(4,4-бис(3-метилфенил)бутил)-1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата

122-129 С.

Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-d4): 1,40-1,90 (m, 2Н), 1,90-2,30(m, 2Н), 2,26 (s, 6Н), 2,73 (t, 2Н), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9Н), 8,73 (d, 1Н).

4-(4-(3,5-диметил фен ил)-4-(3-метилфенил)бутил)-1 Н-имида зол.

Температура плавления хлоргидрата

75-82 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-д !): 1,40-1,90 (m, 2Н), . 1,90-2,30 (m, 2Н), 2,22 (s, ЗН); 2,23 (s, ЗН), 2,27(s, 3H), 2,74 (t, 2Н), 3,81 (t, 1Н), 6,75-7,30 (m, 8Н), 8,72 (d, 1Н).

4(4{3,5-диметил фен ил)-4-фен илбутил)1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 104 — 106 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-d4): 1,40-1,90 (m, 2Н), 1,90-2,30(m, 2 Н), 2,23 (s, 6Н), 2,74 (t, 2Н), 3,85 (t, 1Н), 6,84 (m, 3 Н), 7,22 (m, 6Н), 8,72 (d, 1Н).

4-(4-(3,4-д им ет ил фен ил)-4-фен ил бутил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 118 — 121 С.

4-(4-(2-метил фен ил)-4-фен ил бутил)-1 Нимидазол, Температура плавления хлоргидрата 151 — 154,5 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, СОС1з): 1,50-2,20 (m, 4Н), 2,22 (s, ЗН), 2,71 (t, 2Н), 4,09 (t, 1H), 6.81 {s, 1Н), 7,0 — 7,4 (m, 9Н), 9,04 (s, 1Н).

5-(4-(3-метил фен ил)-4-фен ил бутил)-1 Нимидазол. Температура плавления хлоргидрата 140-153 С, Спектр Н ЯМР (в виде хлористоаодо1 родной соли, МеОН-d4): 1,40-1,85 (m, 2Н), 1,85 — 2,25 (m, 2 Н), 2,27 (s, 3 Н), 2,74 (t, 2 Н), 3,90

{t, 1Н), 6,80-7,30 (m, 10Н), 8,69 {д, 1Н).

4-(4-(4-метилфен ил)-4-фен ил бутил)-1Нимидазол. Температура плавления хлоргидрата 173 — 1770С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоаодо1 родной соли, СОС!з + 2 капли МеОН-д4):

1,40 — 1,80 (m, 2Н), 1,80 — 2,25 (m, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,71 (t, 2 Н), 3,87 (t, 1 Н), 6,86 (d, 1 Н), 7,09 (s, 4Н), 7,21 (m, 5Н), 8,71 (d, 1 Н).

4-(4-(4-мето ксифен ил)-4-фен ил бутил)1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 156 — 159 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоаодо1 родной соли, СОС1з): 1,40 — 1,90 (m, 2Н), 1,90—

2,30 (m, 2Н), 2.71 (t, 2 Н), 3,76 (s, ЗН), 3,87 (t, 1 Н), 6,82 (d, 2Н), 6,90 (s, 1 Н), 7,13 (d, 2 Н), 7.21 (m. 5Н), 8,68 (s, 1Н).

4-(4.4-бис(4-метоксифенил)бутил)-1 Нимидазол, Температура плавления хлоргидрата 138 — 142 С.

Спектр Н RMP (в виде хлористоводо1 родной соли, СОС1з): 1,40 — 1,25 (m, 4Н), 2,71 (t. 2Н), 3,75 (s, 6Н), причем в этом случае имеет место (t, 1Н), 6,78 (d, 4Н), 6,83 (s, 1Н), 7.08 (d, 4Н), 9,02 (s, 1 Н).

4-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол.

Спектр Н RMP (в виде хлористоводо-! родной соли, СОС!з): 1,20 — 1,90 (m, 4Н), 2,57 (t, 2 Н), 2,83 (m, 3 Н), 6,71 (3, 1 Н), 6,80 — 7,40 (m.

10H), 8,84 (s, 1Н).

4-(5,5-ди фен ил п е нтил)-1 Н-и мида зол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-дя); 1,3-1,5 (m, 2Н), 1,51,7 (m, 2 Н), 1,8 — 2,3 (m, 2 Н), 2,656 (t, 2 Н), 3,746 (t, 1H). 7,06-7,2 (m, 11Н), 8,716 (d, 1К).

4-(6,6-ди енилгексил)-1 Н-имидазол, Спектр Н ЯМР (в аиде основания, СОС!з): 1,1 — 1,7 (m, 6Н), 1,8 — 2,2 (m, 2Н), 2,530 (t, 2Н), 3,847 (t, 1Н). 6,685 (s, 1Н), 7,2 (s. 10Н), 7,470(s, 1Н), 9,6(широкий s, 1Н).

4-(4,4-бис(4-метил фенил)бутил)-1 Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата f76-179 С.

1836355 12

4-(4-(4-фто р фен ил)-4-фен ил бутил)-1 Нимидазол. Температура плавления хлоргидрата 175-182 С,.

4-(4-(2-фто рфенил)-4-фенилбутил)-1 Нимидазол. Температура плавления хлоргидрата 182 — 190 С.

4-(4-(4-этил фен ил)-4-фен ил бутил)-1 Нимидазол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли МеОН-d4): 1,18 (t, ЗН), 1,40 — 1,90 (m, 2Н). 1,90 — 2,30(m, 2Н), 2,57 (q, 2Н), 2,75 (t, 2Н), 3,91 (t, 1Н), 6,95 — 7.30 (m, 10H), 8,73 (d, 1Н), 4-(4,4-бис(4-фторфенил)бутил)-1 Н-имида зол.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, МеОН-d4): 1,40-1,85 (m, 2Н), 1,90 — 2,20 (m, 2Н), 2,77 (t, 2Н), 3,98 (t, 1Н), 6,80-7,40 (m, 9Н), 8,72 (d, 1Н).

Пример 2. 4-(4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидазол.

Концентрированный водный раствор ормиата аммония (0,98 г, 15.6 ммолей) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-5-(4-(4-фторфенил)-4-фен илбутил)-1 Нимидазола (1,5 г, 3,9 ммолей) и 10% Pd/С (0,156 r) в 16 мл 50% этанола, Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали. Добавляли

2М раствор NaOH и полученный продукт после этого экстрагировали в этилацетате.

Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой. продукт. Выход составил 1,02 г, Температура плавления хлористоводородной соли (иэ этилацетата) равнялась 175182 С, Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли. МеОН-d4): 1,40-1,90 (m, 2Н), 1,90-2,30 (m, 2Н), 2,75 (t, 2Н), 3,96 (t, 1H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1Н).

В соответствии с вышеуказанной процедурой было получено следующее эамещенное производное:

4-(4-(2-фторфен ил)-4-фен ил бутил)-1Нимидазол. Температура плавления хлоргидрата 182-19 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, МеОН-d4): 1,45 — 1,95 (m, 2Н), 1,95 — 2,30 (m, 2Н), 2,77 (t, 2Н), 4,29 (t, 1Н), 6,85-7,45 (m, 10Н), 8,74 (d, 1Н).

Пример 3. 4-(4,4-дифенил-1-бутенил)1 Н-имидазол. а) 4-(1-окси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.

Концентрированный водный раствор формиата аммония (4,0 г) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-5-(1-окси4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (4,5 г) и

20

30

50

10% Pd/С (0,5 г) в 50 мл 50% этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали.

Добавляли 2М раствор NaOH и полученный продукт экстрагировали в этилацетате. Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до cyxoro состояния, что позволило получить целевой продукт, который использовали на следующей стадии 6). б) 4-(4,4-дифенил-1-6утенил)-1Н-имида-. зол.

4-(1-0 кси-4,4-дифе н ил бутил)-1 Н-им идазол (3,0 г) и 20 r безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150 С в течение 2 часов. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта, Смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и. выпаривали до сухого состояния. Целевой продукт превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлороводород в этилацетате.

Температура плавления выше 240 С.

Спектр Н ЯМР (в виде хлористоводо1 родной соли, C0Cb): 2,904 — 3,068 (m, 2Н), 4,116 (t, 1Н), 6,05 — 6,35 (m, 2Н), 6,998 (d, 1H), 7,22-7,25 (m, 10Н), 8,719 (d, 1Н).

Соединение по настоящему изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов ароматазы и поэтому успешно применяются при лечении болезней. вызываемых эстрогенами, например, рака молочной железы.

Эстрогены являются важными стероидами в физиологии и нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, эстрогены стимулируют рост злокачественных опухолей, вызываемых эстрогенами, в частности злокачественных опухолей молочной железы и матки, причем они могут увеличивать опасность развития злокачественной опухоли молочной железы при введении в виде фармацевтических доз в течение длительного периода времени, Избыточное образование эстрадиола также может вызывать другие доброкачественные нарушения в гормонозависимых органах. Важное значение эстрогенов в качестве стимуляторов и/или регуляторов роста злокачественных опухолей подчеркивается тем фактом, что антиэстрогены занимают центральное место

5 при лечении злокачественных опухолей молочной железы, имеющей многочисленные рецепторы эстрогена. Действие антиэстрогенов выражается в связывании рецепторов эстрогена, в результате чего ингибируется биологическое воздействие эстрогенов.

1836355

10

Другим подходом, направленным на блокирование действия эстрогенов. является ингибирование синтеза эстрогенов. Это было достигнуто в клинических условиях с помощью аминоглютетимида, ингибирующего синтез вредных стероидов.. Синтез эстрогенов можно блокировать путем ингибирования ароматазы фермента, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Ингибирование ароматазы имеет важное значение потому, что некоторые опухоли молочной железы синтезируют эстрадиол и эстрон в этом месте, в результате чего стимулируется постоянный рост опухоли.

Способность соединений по этому изобретению ингибировать ароматазу фермента испытывалась в лабораторных условиях.

В ходе исследования использовали фермент с ароматазой человека. Этот фермент готовили из плаценты человека, которая отличается большим содержанием этого фермента. Микросомную фракцию (100000 х г осадка) готовили центрифугированием, Ферментный препарат испольэовали без дальнейшей очистки. Испытуемые соединения добавляли вместе с 1,2 (Н)-андростенз

3,17-дионом, скорость распада которого составляла 100000 распадов вминуту,,и системой генерации NADPH. Концентрации испытуемых соединений равнялись 0,001:

0,01; 0,1 и 1,0 ммоль. Инкубацию произволили при температуре 37 С в течение 40 минут. Ароматизация 1,2 (Н)-андростенз

3,17-диона привела к образованию Н20.

Насыщенную тритием воду и насыщенный тритием субстрат легко разделяли при помощи миниколонны "ер-PAK ", в которой происходило поглощение стероида и элюирование свободной воды. Счет радиоактивности вели при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования ароматазы определяли при сравнении радиоактивности .Н20 у образцов, обработанных ингибитором, и у контрольных образцов, не содержащих ингибитора.

Значения средней концентрации ингибирования (1С-50) высчитывали в виде концентраций, ингибирующих активность фермента на 50 Эти концентрации представлены в

-таблице 2.

Активность в отношении расщепления боковой цепи холестерина (CSCC) (десмолаза) измеряли по методу Пазанена и Пелконена ("Стероиды") (43: 517-527, 1984).

Инкубацию производили в 1,5 мп пластиковых пробирках Эппендорфа с использованием в качестве единого устройства вибратора Эппендорфа, центрифуги и термостата. В 300 Мп инкубационном объеме готовили субстрат (5 ммолей) по методу Ханукоглу и Джефкоута, в который затем добавляли радиоактивный ЗН-4-холестерин, скорость распада которого составляли

100000 распадов в минуту, (чистоту этого соединения проверяли с помощью тонкослойной хроматографии) в 0,5% "Твине 20", 10 ммоль М9С12, 5 мкмолей цианокетона и

2 ммоля NADPH, Контрольные образцы содержали все вышеуказанные вещества, но ферментный препарат инактивировали до инкубации посредством добавления 900 мкл метанола. В качестве источника фермента использовали митохондриальную фракцию (1 мг белка) из плаценты человека или надпочечников коров. После инкубации в течение 30 минут при температуре 37 С реакцию завершали путем добавления

900 мкл метанола; в каждый термастат добавляли маркер, представляющий С-414 прегненолон со скоростью распада 1500 распадов в минуту, после чего пробирка интенсивно встряхивали. После достижения равновесного состояния в течение 10 минут осажденные метанолом белки отделяли путем центрифугирования (8000 х г в течение

2 минут), а всплывающий слой засасывали в

1 мл пластиковый шприц и переносили в предварительно уравновешенную (75% метанол) миниколонну. Эту колонну промывали одним мл 75 метанола, а затем 3 мл

80 этанола. Элюат80% метанола помещали в счетную пробирку и добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости. Счет радиоактивности вели с использованием программы с двумя метками в жидкостном сцинтилляционном счетчике (LKB Rack

Веса). Типичные значения активности для ферментного препарата плаценты человека и надпочечников коровы соответственно представляли 0,5-3 и 50 — 100 ммолей прегненопона, образованного на мг белка в минуту, В экспериментах по ингибированию полученное вещество(в интервале концентраций от 1 до 100 мкмолей) добавляли к инкубационной смеси в объеме 10-20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле. Такой же объем растворенного вещества добавляли в контрольную инкубационнуюю пробирку. Значения средней концентрации ингибирования (концентрация, вызывающая 50% ингибирование) определяли графически, а полученные результаты представлены в таблице 2.

Противоопухолевое действие исследовали в живом организме в отношении аденокарциномы молочной железы у крыс, вызванной ДМБА, в соответствии со следующим методом. Аденокарциному молочной

1836355

16 железы вызывали введением ДМБА у стенок крыс в возрасте 50 м дней. Лечение испытуемым соединением начинали после появления пальпируемых опухолей, Размер опухоли и количество опухолей определяли один раз в неделю. Размеры опухолей в контрольной группе, лечение в которой проводили растворителем, сравнивали с аналогичными показателями в испытуемых группах. Схема ежедневного введения лекарственного препарата была рассчитана на пять недель, после чего животных умерщвляли. Определяли изменение размеров опухолей.

Результаты определяли в виде изменений размеров опухолей и делили на три группы, а именно увеличивающиеся, стабильные и уменьшающиеся размеры опухолей. Проводили испытание противоопухолевого действия 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидаэола (соединение 9 в таблице 2), результаты которого представлены в таблице 3.

Острую токсичность, среднюю летальную дозу, определяли с использованием молодых взрослых самок мышей.вида МР1.

Введение испытуемых соединений производили перорально, Значения средней летальной дозы испытуемых соединений формулы (1) равнялись 350 мгlкги или больше, Суточная доза для больного изменяется от 20 до 200 мг при введении пероральным способом.

Это изобретение иллюстрируется следующими примерами, .Спектры Н ЯМР определяли при помо1 щи аппарата Брукера WP 80DS (80 мГц).

Вещество, выбранное для сравнения, представляло тетраметилсилан. Масс-спектры определяли при помощи аппарата Кратоса

М 80РГ с автоматическим пультом.

Ф ор мул а изобретения

Способ получения замещенного имидазола формулы (((.СНЙ CHRz-(СН11 -CHz-CH-X-® )

Ц1

N R а где R1, Rz, R1 и Rz — одинаковые или различные. Н. СНз, С2Н5, С3Н7, ОСНз, NOz, CFa, CHFz, СН2Р или галоген;

Й1 — водород или. gH

2 . 3» где Яз- Н, СНз или галоген;

Й4 — Н;

P5 — Н или ОН, или R4 и R5 вместе образуют связь;

Х и Y — одинаковые или различные, представляют связь или прямой С»-С2-алкил, Z = 0-2, или его нетоксичной фармацев5 тически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отл и ча ю щи и с я тем, что 4(5)-имидаэолальдегид формулы.

tv

1О (»(-сно

tU рt

t где . R имеет указанные значения, 15 подвввргают взаимодействию с реагенто:.»

Гриньяра общей формулы R

1 нп(носн,(сн,1,сн;сн х (с

R>

,-ф, где Й1, R2, R1. R2, Х, У и Z имеют указанные значения, 25 для получения соединения общей формулы он !

1 (i 3(ñH-сн;(снх1;сн-х-© " .1 R

30 Ni.

Y 2 2 1 где R R>, Й2, Я1, Й2., Х, Y u Z имеют указанные значения, 35 необязательно, когда Я представляет замещенную или незамещенную бензильную группу, z преобразуют данный продукт с помощью реакции переноса водорода для получения

40 соединения общей формулы

N ОН (СН-СН1-(CHz)z СНХ-CH- (!Э !

45 дегидратируют продукт, когда R — водород или замещенный или незамещенный бензил, для получения соединения общей формулы

50 () CH=CHfCHZ»z СН1 CH Х-Я

l . ц р

55 где R, Й1, Rz, Й!, Й2, Х, Y u Z имеют указанные значения, необязательно гидрируют данный продукт для получения соединения общей формулы

1836355

N R) (сн,ск,(сн,,сн,сн-х- @

R ;ф-, и необязательно, когда R представляет замещенную или незамещенную бензильную группу, гидрогенизируют данный продукт или преобразуют данный продукт с поТаблица 1

Испытанные соединения

Название

4-(4-(4-(метилфенил)-4-фен ил бутил)-1 Н-и мида зол

1-бензил-5-(4-(4-метилфенил)-4-фенилбутил)1Н-имидаэол

1-бензил-5-(4-(3-метилфенил)-4-фен илбутил)-1 Н-имидаэол

4-(4-(3-метилфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидаэол

4-(4-(2-метилфенил)4-фен илбутил)-1 Н-имидаэол

1-бензил-5-(4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил)-1Н-имидазол

1-бенэил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол

4-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол

4-(4,4-дифенилбутил)-1 Н-имида зол

1-бензил-5-(4,4,дифенилбутил)-1 Н-имидазол

4-(4+метоксифенил)-4-фенилбутил)-1Н-имидазол

4(4,4-бис)4-метоксифенил)бутил)-1 Н-имидазол

4-(4,4-бис(3-метилфенил)бутил)-1 Н-имидазол

4-(4-(3,5-диметилфенил)-4-фенилбутил)-1Н-имидаэол

4-(4-(3,4-диметилфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имида зол

4-(4-(3,5-д им етил фен ил)-4-(3-метил фен ил)бутил)-1 Н-имидазол

4-(4,4-бис(4-метилфенил)бутил)-1 Н-имидаэол

4-(5,5-дифенилпентил)-1Н-имидаэол

4-(6,6-дифенил гексил)-1 Н-имидазол

4-(4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил)-1Н-имидазол

4-(4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил)-1 Н-имидаэол

4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1 Н-имидазол

4-(4,4-бис(4-фторфенил)бутил)-1Н-имидазол

4-(4,4-бис(4-нитрофенил)бутил)-1Н-имидаэол

4-(4,4-бис(4-аминофенил)бутил)-2Н-имидаэол

4 4 4-зтил енил-4- енилб тил 1Н-ими азол

17

18

19

21

22

23

24

1

3

5

7

9

11

12

13

14

16 мощью реакции переноса водорода для получения соединения общей формулы

N й1

О-сн,сн,(сн,д,сн,сн- ©

R,+a, где R1, Rz, R), Rz, Х, Y u Z имеют указанные значения, 10

1836355

19

Таблица 2

ТаблицаЗ

Количество различных типов опухолей в контрольной группе и в группе, получавшей 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол, в состав которых входили крысы с опухолью молочной железы, вызванной введением

ДМБА.

Ингибирование ароматазы и дисмолазы в организме человека (С$СС) под действием испытуемых соединений. Средняя концентрация ингибирования (IC-50) представляет концентрацию, которая ингибирует

50 фермента.