Способ получения производных изоксазол- @ -карболина

Способ получения производных изоксазол- @ -карболина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных изоксазол-/ -карболина, в частности получения соединений общей ф-лы I: R, ,.. Ri N. i -oRd а «с Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных/ -карболина , замещенных в положении 3 производными изоксазолина или изоксазола, которые обладают действием на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине для лечения людей. Целью изобретения является получение новых замещенных в положении 3 произгде Ra- Н, Ci-4-алкил, Ci-4-алкоксикарбонил; Rb - Н, Ci-4-алкил, Cs-7-циклоалкил, Ci-4-алкокси, гидрокси-С1-4-алкил, Ci-4-алкокси- Ci-4-алкил, Ci-4-алкоксикарбонил или фенил; Rc - Н, Ci-4-алкил; Rd - Н, или Rc и Rj вместе - простая связь; RI - Н, Ci-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил; R2 (в 5-м или 6-м положении)-С1-4-алкил, Ci-4-алкокси, хлорфенокси, бензилокси, пиразинилокси, бромпиридинилокси, или R2 - 6-Вг, влияющих на центральную нервйую систему, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией нитрооксида ф-лы II с соединением R2 ,1 © ArON-O CO С RaRcC CRbRd. Новые соединения более эффективны , чем известные, при замещении Н -флунитрозама для рецепторов бензодиазепина и имеют очень низкую токсичность. 1 табл. водных ft -карболина, обладающих более высокой эффективностью действия при пониженной токсичности. Эта цель достигается предлагаемым, основанным на известной в органическом синтезе реакции получения производных иэоксазолина циклизацией нитрилоксида с алкеновым соединением способом получения производных изоксазол-/ -карболина формулы 00 00 о ы о Ю СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О+ О

C==N — О

Rs

Rb а ñ (21) 4356349/04 (22) 26.08.88 (46) 23.08.93. Бюл. М 31 (31) 4498/87; Р 3730667.7 (32) 28.08.87; 09.09.87 (33) DK, 0Е (71) Шеринг АГ (DE) (72) Андреас Хут, Дитер Ратц, Ральф Роде, Ральф Шмихен, Дитер Зайдельманн, Херберт Ханс Шнайдер (DE), Давид Норман

Штефенс (GB), Джон Бондо Хансен, Могенс

Энгельштофт и Пребен Олсен (DK) (56) Европейский патент М 0054507, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1982.

К,Е.Larsen and К,В,G, Torssell. An

Improved Procedure for the Preparation of

2-Isoxazolines Tetrahedron, v. 40, М 15, 1984, р. 2985-8. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХХ ИЗОКСАЗОЛ Р-КАРБОЛИНА (57) Изобретение касается производных изоксазол-P-карболина, в частности получения соединений общей ф-лы 1: 2 1 1 1 О

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производныхр-карболина, замещенных в положении

3 производными изоксазолина или изоксазола, которые обладают действием на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине для лечения людей.

Целью изобретения является получение новых замещенных в положении 3 проиэ. Ж,» 1836369 А3 (51)5 С 07 0 471/04//А61 К 31/435 где R>- Н, С1-4-алкил, С1-4-алкоксикарбонил;

Иь — Н, С1-4-алкил, Cs-7-циклоалкил, С1-4-алкокси, гидрокси-С1-4-алкил, С1-4-алкоксиС1-4-алкил, С1-4-алкоксикарбонил или фенил; R — Н, С1-4-алкил; Ra — H, или R и Rg вместе — простая связь; В1 — Н, С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил; Rz (в 5-м или 6-м положении)-С1-4-алкил, С1-4-алкокси, хлорфенокси, бензилокси, пиразинилокси, бромпиридинилокси, или Rz — 6-Br, влияющих на центральную нервную систему, чтоможет быть использовано в медицине, Цель — создание новых более активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут циклизацией нитрооксида ф-лы II с соединением ф-лы

ЯайсС=CRbRd. Новые соединения более эффективны, чем известные, при замещении

Н -флунитрозама для рецепторов бензодиазепина и имеют очень низкую токсичность.

1 табл. водных Р -харболина, обладающих более высокой эффективностью действия при пониженной токсичности.

Эта цель достигается предлагаемым, основанным на известной в органическом синтезе реакции получения производных иэоксазолина циклиэацией нитрилоксида с алкеновым соединением способом получения производных иэоксазол- В-карболина формулы

1836369

Rb

Rg Rc где Ra — водород, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксикарбонил;

Rb — водород, С1-С4-алкил, Сь-С7-циклоалкил, С1-С4-алкокси, гидрокси-С -С4-алкил, С1-С4-алкокси-С>-С4-ал кил, Ñ -С4-алкоксикарбонил или фенил;

Rc — водород или С1-С4-алкил;

Rd - водород или R< и Rd вместе образуют простую связь;

R1 — водород, С -С4-алкил или С1-С4-ankowce-С1-С4-ал кил;

Rz находится в 5- или 6-положении бензольного кольца и означает С1-С4-алкил, С1С4-алкокси, хлорфенокси, бензилокси, пиразинилокси или бромпиридинилокси, или R2 находится в 6-положении бензольного кольца и означает бром, заключающийся в том, что нитрилоксид формулы

ГЪ

C== 4-0

Н где R1 и Rz имеют указанные значения, циклизуют с соединением формулы а d с=с ..-„ где Ra. Rb, Rc u Rg имеют указанные значения.

Циклизацию обычно осуществляют при

0 — 40 С в апротонном растворителе и заканчивают, как правило, за 4 — 20 ч. В качестве апротонного растворителя пригодны алифатические и циклические эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорэтан, метиленхлорид, хлороформ, углеводороды, такие как гексан, пентан и диметилформамид, диметилсульфоксид и пр.

Если исходные соединения являются газообразными, как, например, ацетилен, то предпочтительно использовать в реакции соответствующие жидкие соединения, которые имеют непосредственно легко отщепляющиеся группы, В качестве легко отщепляющихся групп можно назвать, например, триалкилсилильную группу.

Отщепление осуществляют перед обработкой реакционной смеси, например, добавлением оснований при комнатной температуре. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды и алкоголяты щелочных металлов, такие как гидроксиды

5 натрия или калия, метилат или этилат натрия или калия, или фториды, такие как фторид цезия или тетра(н-бутил)аммонийфторид.

При желании в реакции можно исполь"0 зсвать также замещенные в положении 9 защитной группой, например тоэильной группой,Р-карболины. Эта защитная группа отщепляется при обработке реакционной смеси или непосредственно в результате обработки алкоголятами щелочных металлов, Нижеприведенные примеры поясняют .способ в соответствии с изобретением.

Получение исходных соединений. 6-Бенэилокси-4-метоксиметил Ркарболин-3-карбал ьдегид.

К суспензии 24,3 г (60 ммоль) 6-бенэилокси-4-метокси метил-Р-ка рболи н-3-ка рбоновой кислоты изопропилового эфира в

25 250 мл сухого толуола добавляют 15 мл хлор-триметилсилана и 48 мл триэтиламина. Реакционную смесь нагревают 1 ч до 500С и затем испаряют до -78 С, в атмосфере азота добавляют в течение 30 мин 100 мл 1 IBAH

1М раствор в толуоле и перемешивают еще

30 мин при -78 С. Затем смешивают с 10 мл этанола, нагревают до комнатной температуры, добавляют 200 мл 0,5 М раствора гидрокс.ида натрия и 200 мл этанола и перемешивают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и без дополнительной очистки используют в последующей стадии реакции.

Аналогично получают 8-карболин-3-кар40 бал ьдегид.

6-Бензилокси-4-метоксиметил Р-карболин-3-карбальдегид-оксим 13,5 г 6бенэилокси-4-метоксиметил-P-карболин3-карбальдегида растворяют в 150 мл сухо45 го диметилформамида и добавляют 6 г гидроксиламин гидрохлорида и раствор 6 г гидроксида калия в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и остаток

50 промь(вают дважды порциями по 20 мл диметилформамида, К фракции диметилформамида добавляют 200 мл воды со льдом, Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, выход 9,6 г.

Аналогично получают:

6-(2-пи рази нилокси)-4-метокси метил-/3карболин-3-карбальдегидоксим, 6-(4-хл о рфе но к си)-4-мето к с и метил-/3- к арболин-З-карбальдегидоксим, 1836369

6-(2-и и ри дило кс и)-4-метокси метил-)3карболин-Э-карбальдегидоксим, 6-метил-4-мето кси метил-Р-ка рболин-3-карбальдегидоксим, 6-(5-б ром и и рид-2-ил)-4-мето кси метил-P

-карболин-3-карбальдегидоксим, 6- бе н з ил о кси-4-метил-P-ка рболин-З-карбальдегидоксим.

5-Бензилокси-4-метоксиметил-9-тозилР-карболин-3-карбальдегидоксим.

500 мг 5-бензилокси-4-метоксиметил-9тозил Р-карболин-3-карбальдегида нагревают в 15 мл этанола до 70 С, смешивают с 84 мг гидрохлорида гидроксиламина в 10 мл этанола и нагревают 1,5 ч до 70 С. Непосредственно после этого испаряют до 5 мл, разбавляют до 40 мл водой и отсасывают.

Остаток (450 мг) после высушивания беэ дальнейшей очистки используют в последующей стадии, Аналогично получают;

5-изоп ропо кси-4-метил-9-тозил-P-карболин-Э-карбальдегидоксим, 5-(4-хлорфе нокси)-4-метоксиметил-9тозил-P-карболин-3-карбальдегидоксим, 5-(2-пи рази н илокси)-4-метокси метил-9тозил- Р-карболин-3-карбальдегидоксим, 5-(5-бром-2-пир иди нило кси)-4-метоксим етил-9-тозил Р-карболин-3-карбальдегидоксим, Пример 1. 6-Бензилокси-3-(3-изоксазолил)-4-метоксиметил-P-карболин.

0,55 г (1,5 ммоль) 6-бензилокси-4-метоксиметил Р-карболин-Э-карбальдегидоксима растворяют в 30 мл сухого диметилформамида и смешивают с 0,3 г (1,7 ммоль) бромсукцинимида (растворенными в 5 мл диметилформамида). Реакционную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и затем добавляют 1,5 экв. триметилсилилацетилена и 1 мл триэтиламина.

Через 4 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют 5 мл 1М раствора гидроксида натрия и непосредственно после этого перемешивают еще 1 ч. Раствор выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и растворитель отгоняют. Полученный продукт очищают с помощью колончатой хроматографии на силикагеле этлацетатом в качестве элюирующего средства. Температура плавления

123 — 126ОС.

Пример 2, 6-Бензилокси-3-(5-этокси3-изоксазолил)-4-мето кси метился-ка рболин.

1,1 г (3,0 ммоль) 6-бензилокси-4-метокси метил-P-кар боли н-Э-кар бальдегидоксима растворяют в 40 мл сухого диметилформамида и смешивают с 0,56 г (3,1 ммоль) M5

15 бромсукцинимида (растворенных в 5 мл диметилформамида). Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре и затем смешивают с 1.5 экв, зтоксиацетилена и 2 мл триэтиламина.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, непосредственно после этого выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом, Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют, отгоняют растворитель и остаток очищают с помощью колончатой. хроматографии на силикагеле этилвцетатом. Температура плавления 1391400 С.

Аналогично получают:

6-бензилокси-3-(5-гидроксиметил-3-изоксазолил}-4-метоксиметилф-карболин с гид20 роксиметил-ацетиленом, т,пл. 220-221ЯС;

6-бензилокси-3-(5-метоксиметил-Э-изо ксазолил)-4-метоксиметил Р-карболин с метоксиметил-ацетиленом, т.пл. 89-90 С; с этиловым эфиром пропаргиловой кис25 лоты с помощью колончатой хроматографии

6-бензилокси-3-(5-карбзтокси-3-изоксазолил}-4-метоксиметил-Р -карболин с т.пл.

202-203 С;

6-бензилокси-3-(4-карбэтокси-3-изокса

30 залил)-4-метоксиметил-)3-карболин с т,пл, - 145 — 146 С;

6-бензилокси-3-(4-карбэтокси-4,5-дигидро-3-изоксазолил)-4-метоксиметил 3-карбол ин с этиловым эфиром акриловой кислоты, т.пл.

35 183о<-, б-бензилокси-3-(4-карбэтокси-4,5-ди гидро-4-метил-3-изоксазолил)-4-метоксиметил-р

-карболин с этиловым эфиром метакриловой кислоты, t,ïë. 187-189 С;

6-бензилокси-3-(5-это кси-4,5-ди гидро3-изоксазолил)4-метоксиметил Р-карболин с винилэтиловым эфиром, т.пл. 149-150 С;

6-бензилокси-3-(5-метил-3-изоксазолил)-4-метоксиметил р-карболин, т.пл. 16045 162оС

6-(2-пиразинилокси)-3-(5-метоксиметил-3-изоксазолил)-4-метоксиметилф-карболин, т.пл. 184 С;

6-метил-3-(5-метил-3-изокса зол ил)4-ме50 токсиметилф-карболин, т.пл, 178оС

6-метил-3-(5-метоксиметил-3-изоксазолил)-4-метоксиметил ф-к а р б о л и н, т. и л .

160ОС;

6-(5-бромпирид-2-ил)-окси-4-метокси метил-3-(3-изоксазолил)ф- к а р б о л и н, т. и л.

203 С;

6-(5-бромпирид-2-ил)-окси-3-(5-метил-Эизоксаэолил)-4-метоксиметил- 3-кар болин, т,пл. 197-198 С;

1836369

6-(5-бромпирид-2-ил)-окси-3-(5-метоксиметил-3-изоксазолил)-4-метоксиметил-Pкарболин, т.пл. 164 С.

Пример 3, 6-Бром-3-(3-изоксазолил)Р-карболин.

1,05 г(5 ммоль) В-карболин-3-карбальдегидоксима суспендируют в 50 мл сухого тетрагидрофурана и смешивают при ООС с 1,8 r

N-бромсукцинимида в 20 мл сухого тетра10 гидрофурана. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, продолжают перемешивать 95 ч и смешивают с 1,5 экв. триметилсилилацетилена и 2 мл триэтиламина. Смесь продолжают перемешивать в

15 течение ночи, выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют. Оставшееся масло растворяют в 10 мл диметилформамида и смешивают с 10 мл 1М раствора гидро- 20 рафируют через силикагель элюирующей смесью толуол:этилацетат 1:1.

Пример 5. 5-Бензилокси-4-метокси- 50 метил-3-(5-метоксиметил-3-изо кса зол ил)-Р карболин.

К 155 мг 5-бензилокси-4-метоксиметил9-тозил-Р-карболин-3-карбальдоксимгидрохлорида в 6 мл абсолютного тет55 рагидрофурана по каплям добавляют 1,4 мл раствора натрийгипохлорита при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Перемешивают до тех пор, пока не ксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией этилацетатом в качестве 25 элюирующего средства. Т.пл. 292-293 С.

Пример 4. 5-Бензилокси-4-метоксиметил-3-(3-изоксазолил) Р-карболин, 103 мг 5-бензилокси-4-метоксиметил-9тозил р-карболин-3-карбальдегиджоксима 30 смешивают в 5 мл метиленхлорида с 22 мг

N-хлорсукцинимида и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого добавляют 0,13 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной 35 температуре 2 ч. Непосредственно после . этого смешивают с 1 мл 1N едким натром и перемешиваю 1 ч при комнатной температуре, выливают в 25 мл воды, экстрагируют

25 мл метиленхлорида и органическую фазу 40 высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток кипятят в 15 мл метанола с 54 мг метилата натрия в течение 1,5 ч при температуре кипения флегмы. После испарения вносят в

25 мл воды и экстрагируют этилацетатом, 45

После высушивания и фильтрации органическую фазу испаряют и остаток хроматогисчезнет оксим (контроль с помощью тонк слойной хроматографии) в течение 1 ч при комнатной температуре, затем по каплям добавляют 210 мг метилпропаргилового эфира и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя смешивают со смесью этилацетат — вода и органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и испаряют. Остаток растворяют в 8 мл метанола, смешивают с 54 мг Метилата натрия и нагревают 1 ч до температуры кипения флегмы. После испарения и соединения со смесью этилацетат — концентрированный раствор поваренной соли органическую фазу высушивают, фильтруют и испаряют. Остаток хроматографируют через силикагель элюирующей смесью толуол:этилацетат =

-1:1. Соответствующие фракции объединяют и кристаллизуют из этилацетата, Получают 70 мг целевого продукта с т.пл, 133-135 С (этилацетат).

Аналогично получают:

5-(4-хлорфе нокси)-4-метокси метил-3-(5метоксиметил-3-изоксазолил)-ф-карболин с т.пл, 176-177 С (изопропанол);

6-бе н з ил окси-4-мета кси метил-3-(5-и зопропил-3-изоксазолил) Р-ка р бол и н, т, пл.

125 — 126 С (изопропанол);

6-бензолокси-4-метоксиметил-3-(5-ци клопентил-3-изоксазолил)-,В-карболин, т. пл, 128-129 С (изопропанол-гексан);

6-бензилокси-4-метоксиметил-3-(5-фе нил-3-изоксазолил)Р-карболин, т.пл. 173—

175ОС;

5-изопропокси-4-метил-3-(5-мето ксиме тил-3-изоксазолил)Р-карболин, т.пл, 159160 С.

Новые соединения общей формулы I являются фармакологически активными соединениями, которые отличаются, среди прочего, действием на центральную нервную систему и пригодны, в частности, в качестве психофармацевтических средств для лечения эпилепсии и чувства страха у людей. . Биологическую активность соединений изучали по сродству к бензодиазепиновым рецепторам а именно по интенсивности замещения Н -флунитразепама для рецепторов бензодиазепина.

Активность замещения соединений согласно изобретению указана в таблице как значения! С5о и Е05о. Значение ICso указывает концентрацию, которая вызывает 50 вытеснение удельной связи ЗН-флунитразепама (1,0 нМ, 0 С) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны, например, крыс, 1836369

Активность замещения определяли в тесте In vIvo следующим образом: 0,5 мл суспензии необработанного головного мозга: крысы инкубировали в 25 мМ KHzPQ4 при .

pH = 7,1 (5 — 10 мг ткани на пробу) в течение 5

40-60 мин при 0 С с Н -флунитразепамом (удельная активность 87 С1/моль, 1,0 нМ).

После инкубации суспензию фильтровали через фильтровал ьную перегородку из спекшихся частиц стекла, остатки дважды про- 10 мывали холодным буферным раствором и радиоактивность измеряли при помощи специального сцинтилляционного счетчика.

После этого испытание повторяли, причем таким образом. что перед добавкой радио- 15 активно-меченого бензодиазепина добавляли определенное количество или избыточное количество соединения, активность замещения которого нужно определить. На основании полученных данных 20 вычисляли значение 1Сьо.

Значение Е0ьо представляет собой дозу исследуемого вещества, которое вызывает снижение удельной связи флунитразепама на бензодиазепин-рецепторе в живом мозгу 25 до 50% контрольного значения, Тест In vivo проводили следующим образом: группам мышей вводили subcutan— исследуемое вещество различными дозами.

Через 15 мин мышам вводили внутривенно 30

Н -флунитраэепам, Через следующие

20 мин мыши были умерщвлены после чего с переднего мозга была удалена оболочка и ее радиоактивность была эамерена вышеназванным прибором, Значение ЕОы опре- 35 делили при помощи кривой доза/действие.

Как видно из приведенных в таблице данных, в противоположность известному соединению новые производные изоксаэола демонстрируют значительно более ин- 40 тенсивное замещение Н -флунитразанами для рецепторов бензодиазепина. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением обладают не только высоким специфическим сродством к бензодиазепи; 45 новым рецепторам, но и очень низкой ток" сичностью.

Соединения в соответствии с изобретением можно применять при одноразовой дозировке от 0,05 до 100 мг активного веще- 50 ства в. физиологически совместимом ноСителе, Дневная доза может составлять

0,1 — 300 мг, предпочтительно 0,1-20 мг.

Формула изобретения

Способ получения производных изокса- 55 зол-P-карболина общей формулы я, нго

Rg

Rb н R Rñ где f4 — водород. С1-С4-алкил или С>-С4-алкоксикарбонил;

Rb — водород, С1-С4-алкил, Сь-С -циклоалкил, Ñ1-С4-алкокси, гидрокси-Ñ1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-С>-С4-ал кил, С>-С4-алкоксикарбонил или фенил;

Rc водород или С>-Ñ4-алкил;

Rd — водород, или Rc u Rg вместе образуют простую связь;

R> водород, С>-С4-алкил или С1-С4-алкокси-Ci-С4-алкил;

Rz находится в 5- или 6-положении бензольного кольца и означает С1-С4-алкил, С С4-алкокси, хлорфенокси, бензилокси, пиразинилокси или бромпиридинилокси или R2 находится в 6-положении бензольного кольца и означает бром, отличающийся тем, что нитрилоксид общей формулы где R1 и Rg имеют указанные значения, циклиэуют с соединением. общей формулы где R>, Rb, R< и Rg имеют указанные значения, t

Приоритет по признакам:

28.08.87 при R — водород или С>-С4-алкоксикарбонил;

Rb — водород, С>-С4-алкокси, гидроксиÑI-С4-алкил, С -С4-алкокси-С -С4-алкил или

С1-С4-алкоксикарбонил; R<, Rg и R> имеют указанные в формуле изобретения значения; R2 находится в 5- или 6-положении бензольного кольца и означает С -С4-алкокси, бензилокси или пиразинилокси или Rz находится в 6-положении бензольного кольца и означает бром.

09.09.87 при R® — водород, С>-С4-алкил или С>-С4-алкоксикарбонил; Rt — водород, С>-С4-алкил, С>-С4-àëêîêñè или С -С -алкоксикарбонил; Rci йа, Й1и Р2 имеют указанные в формуле изобретения значения, 26.08,88 при Rb — С6-Cт-циклоалкил или фенил; Йа Вс Rd, R1и К имеют укаэанные в формуле изобретения значения.

1836369