Способ получения производных n-акрилоилпиперазина

Способ получения производных n-акрилоилпиперазина

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт-производные N-акрилоилпиперазина ф-лы I, где R₁ и R₂ -одинаковы или различны и означают: фенил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы галоида, C₁-C₄ -алкила, C - C-алкокси, трифторметила или цианогруппы, или нафтил или тиенилрадикал; n-целое число 2 или 3; R₃-C₁-C₄ -алкокси или один из R₃-C₁-C₄ -алкокси или один из R₃ -гидрокси, остальные C₁-C₄ -алкокси. Реагент 1: (R₁R₂)C=CH-C(O)-Z₁ , где Z₁ -нуклеофильная удаляемая группа. Реагент 2: соединение ф-лы III, где Z₂ -группа ф-лы IV или наоборот. Соединения обладают антагонистической активностью к PAF. Структура соединений I, II и III. 8 табл.

Изобретение относится к получению новых производных N-акрилоилпиперазина, обладающих антагонистической активностью к РАF и полезным для лечения различных заболеваний и расстройств у млекопитающих (например, человека), связанных с дисбалансом в системе РАF.

Сокращение "РАF", используемое в описании изобретения, означает "фактор активации тромбоцитов".

Натуральный РАF, по крайней мере, выделенный из тканей млекопитающих, является смесью от 2 до 5 фосфолипидов, число которых зависит от природы исходной ткани. Формулы основных компонентов РАF являются хорошо известными. Натуральный РАF является левовращающим и его различные компоненты могут быть идентифицированы, например, как l-C_16:0= PAF, где алкоксигруппа у I-положения РАF является гексадецилоксигруппой; l-C_18:0 = РАF, где алкоксигруппа у I-положения РАF является октадецилоксигруппой; или l-С_18:1 = =РАF, где алкоксигруппа в I-положения РАF является 9-(z)-октадеценилоксигруппой. В указанных выше идентификациях компонентов сначала указывается вращение (в вышеприведенных примерах - l), затем число атомов углерода в 1-алкоксигруппе, и наконец, число двойных связей.

РАF обладает большой способностью к активации и агрегации тромбоцитов, в результате чего и получил свое название. Однако в последнее время было обнаружено, что он является потенциально критическим медиатором в ряде патологических процессов. Так, например, он обладает гипотенсивным действием и способствует увеличению сосудопроницаемости; он также является активным агентом в стимулировании шоковых состояний (таких, как эндотоксин-индуцированный шок или анафилактический шок) и действует как медиатор воспалительных заболеваний. Обнаружено, что указанный фактор играет значительную роль в стимулировании нефритов, инфаркта миокарда, стенокардии, астмы, сердечной или системной анафилаксии, язв желудочно-кишечного тракта, псориаза и иммунных и почечных расстройств. Кроме того, антагонисты к РАF могут быть использованы в целях профилактики отторжения при трансплантации органов.

В связи с этим в целях получения новых средств для лечения указанных патологий, в последнее время не прекращаются поиски новых антагонистов к РАF, обладающих антишоковым и противовоспалительным действием. В соответствии с этим, в попытках найти такие новые средства исследовались различные соединения, известные как РАF-антагонисты. И хотя химические структуры РАF-антагонистов широко варьируются и трудно проследить какой-либо общий фактор, объединяющий все эти структуры, но, в основном, все соединения, обладающие РАF-антагонистической активностью, могут быть классифицированы как соединения с химической структурой РАF-типа и соединения, химическая структура которых не относится к РАF-типу. Соединения настоящего изобретения имеют химическую структуру, не относящуюся к РАF-типу, и в частности, являются соединениями, содержащими N-акрилоилпиперазиновую или N-акрилоилгомопиперазиновую систему.

Среди соединений, обладающих структурами и типами активностей, аналогичными структурам и активностям соединений настоящего изобретения, являются такие соединения, как: - пентадиениламино-соединения, inter alia [3]; - алкенил-, алкеноил- или триалкеноил-амидо-соединения [2]; - полициклоалкилкарбонил-пиперазиновые или -гомопиперазиновые соединения, раскрытые, inter alia [1].

Известны также производные N-никотиноилпиперазина l, описанные в патентной заявке Японии Кокаi N. Sho. 60-193966, однако в указанной заявке рассматриваются только их сосудорасширяющее и гипотенсивное действие и нет никаких предположений относительно того, являются ли указанные соединения РАF-антагонистами.

Указанные выше соединения имеют структуру, отличающуюся от структуры соединений настоящего изобретения, хотя в некоторых случаях указанные соединения могут иметь элементы, аналогичные элементам структуры соединений настоящего изобретения. В частности, ни одно из вышеуказанных соединений прототипов не является N-акрилоилиперазиновым или N-акрилоилгомопиперазиновым соединением.

Изобретение относится к ряду новых производных N-акрилоилпиперазина и N-акрилоилгомопиперазина, обладающих высокой РАF-антагонистической активностью, и в целом, неожиданной и высокой стабильностью, даже при их пероральном введении. Активности многих из соединений изобретения имеют значительно более высокие показатели, чем известные соединения со структурой, аналогичной структуре соединений настоящего изобретения, включая и указанные выше соединения прототипов.

Целью изобретения является получение ряда новых производных N-акрилоилпиперазина.

Целью изобретения является получение производных N-акрилоилпиперазина, обладающих улучшенной антагонистической активностью к РАF и, предпочтительно, стабильностью при пероральном введении млекопитающим.

Получены новые акрилоилпиперазиновые и акрилоилгомопиперазиновые соединения, имеющие формулу (I) где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой группу, имеющую формулу -R₅, где R₅ предста- вляет фенильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающих атомы галогена, С_1-4алкиль- ные, С_1-4 алкокси, трифторметильные, циано группы, или R₅представляет нафтильную, тиенильную группу; R₃ - атом водорода; Х является атомом кислорода; А - 1,4-пиперазин-1,4-диильную группу или гексагидро-1,4-диазепиновую группу; В - карбонильную группу; R₄ - фенильную группу, незамещенную или замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидроксигрупп и С_1-4 алкокси групп и их фармацевтически приемлемые соли.

В соединениях настоящего изобретения R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой группу формулы -R₅.

R₅ является фенильной группой, которая может быть замещенной 1-2 заместителями или незамещенной, или нафтильной, тиенильной группой. Если указанная группа является замещенной, то ее заместителями являются заместители, определенные выше. Примерами незамещенных групп является фенильная и нафтильная (1- или 2-нафтильная) группы, предпочтительно фенильная группа.

Наиболее предпочтительными являются те соединения, в которых одна из групп, представленных R₅, является замещенной фенильной группой, а другая группа является незамещенной фенильной группой или замещенной фенильной группой. Еще более предпочтительно, если в группе R₅, представленной или включенной в группу, представляющую R₁, имеется электродонорный заместитель (например, метоксигруппа) или электроноакцепторный заместитель (например, атом хлора); а в группе R₅, представляющей или включенной в группу, представляющую R₂, нет заместителей, или имеется алкильный заместитель или электронакцепторный заместитель.

R₂ представляет собой замещенную фенильную группу, которая является предпочтительно замещенной, по крайней мере в мета-положении.

Примерами групп и атомов, которые могут быть включенными в число заместителей фенильной группы, являются: С₁-С₄-алкильные группы, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил; С₁-С₄-алкоксигруппы, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, т-бутокси; трифторметильные группы; атомы галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод, а предпочтительно, атомы фтора, хлора и брома; и цианогруппы.

R₃ может быть представлен атомом водорода; Х - атомом кислорода.

В может представлять собой карбонильную группу; R₄ - фенильную группу, которая может быть незамещенной или иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей гидрокси и С_1-4-алкокси группы.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются те соединения, в которых R₄ является фенильной группой, имеющей по крайней мере один С_1-3-алкокси, более предпочтительно, метокси-заместитель; и самыми предпочтительными являются те соединения, в которых R₄ является 3,4-диметоксифенильной, 3-метоксифенильной, 4-метоксифенильной или 3,4,5-триметоксифенильной группой.

Соединения настоящего изобретения могут содержать несколько асимметричных атомов углерода и таким образом могут образовывать оптические изомеры, имеющие (R)-конфигурацию или (S)-конфигурацию. Вследствие углерод-углеродной двойной связи указанные соединения могут также существовать в виде геометрических изомеров, т.е. (z)-изомера или (Е)-изомера. Хотя все рассматриваемые соединения представлены одной молекулярной формулой, однако входят также отдельные изомеры и смеси, включая их рацематы. При помощи стереоспецифического синтеза отдельные изомеры могут быть получены непосредственно; с другой стороны, при получении смеси изомеров отдельные изомеры могут быть получены методом разделения.

Примеры конкретных соединений представлены ниже в формулах (1 - 1) - (1 - 3), в которых заместители определены в соответствующих табл. 1 - 3 (т.е. табл. 1 соответствует формуле (1-1), табл. 2 - формуле (1-2) и т.п. В указанных таблицах используются следующие обозначения: Bu бутил iBu изобутил SBu втор-бутил Et этил Нх гексил Ме метил Np нафтил Ph фенил Pn пентил Pr пропил Pyr пиродил Quin хинолил Tfm трифторметил Thi тиенил C=CHNN-B-H₃ (I-1) C=CHNN-CO-R₄ (I-2) C=CHNN-CO-R₄ (I-3) Соединения, номера которых перечислены ниже, являются предпочтительными соединениями: 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-14, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-25, 1-26, 1-28, 1-29, 1-30, 1-41, 1-45, 1-46, 1-53, 1-76, 1-83, 1-91, 1-116, 1-117, 1-118, 1-120, 1-129, 1-130, 1-133, 1-134, 1-141, 1-154, 1-155, 1-207, 1-220, 1-298, 1-300, 1-313, 1-325, 1-327, 1-342, 1-343, 1-388, 1-411, 1-412, 1-419, 1-420, 1-424, 1-425, 1-426, 1-431, 1-433, 1-441, 1-445, 1-452, 1-453, 1-454, 1-455, 1-456, 1-457, 1-458, 1-459, 1-460, 1-461, 1-462, 1-466, 1,467, 1-468, 1-469, 1-470, 1-471, 1-472, 1-473, 1-474, 1-475, 1-476, 1-477, 1-478, 1-479, 1-480, 1-481, 1-482, 1-483, 1-484, 1-485, 1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-496, 1-498, 1-501, 1-505, 1-507, 1-510, 1-511, 1-512, 1-513, 1-514, 1-515, 1-516, 1-517, 1-518, 1-519, 1-520, 1-521, 1-522, 1-523, 1-524, 1-525, 1-528, 1-529, 1-530, 1-531, 1-536, 1-537, 1-539, 1-541, 1-546, 1-551, 1-552, 1-553, 1-556, 1-557, 1-558, 1-559, 1-560, 1-561, 1-562, 1-563, 1-564, 1-565, 1-566, 1-567, 1-568, 1-569, 1-570, 1-571, 1-572, 1-573, 1-574, 1-580, 1-581, 1-582, 1-583, 1-584, 1-585, 1-586, 1-587, 1-588, 1-589, 1-590, 1-591, 1-592, 1-593, 1-594, 1-595, 1-596, 1-598, 1-601, 1-602, 1-603, 1-604, 1-605, 1-606, 1-607, 1-608, 1-609, 1-610, 1-611, 1-612, 1-616, 1-621, 1-622, 1-623, 1-624, 1-625, 1-626, 1-627, 1-628, 1-629, 1-630, 1-631, 1-632, 1-633, 1-634, 1-635, 1-636, 1-637, 1-638, 1-639, 1-640, 1-641, 1-642, 1-643, 1-644, 1-645, 1-646, 1-647, 1-649, 1-650, 1-651, 1-652, 1-655, 1-659, 1-660, 1-661, 1-662, 1-663, 1-664, 1-665, 1-666, 1-667, 1-668, 1-669, 1-670, 1-671, 1-672, 1-673, 1-674, 1-675, 1-676, 1-677, 1-678, 1-679, 1-680, 1-681, 1-682, 1-683, 1-684, 1-685, 1-686, 1-687, 1-688, 1-689, 1-690, 1-691, 1-692, 1-693, 1-694, 1-695, 1-696, 1-697, 1-698, 1-699, 1-700, 1-701, 1-702, 1-703, 1-704, 1-705, 1-706, 1-707, 1-708, 1-709, 1-710, 1-711, 1-712, 1-713, 1-714, 1-715, 1-716, 1-717, 1-718, 1-719, 1-720, 1-721, 1-722, 1-723, 1-724, 1-725, 1-726, 1-727, 1-728.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: 1-28. 1-[3-(3,4-Диметоксифенил)-3 -фенилакрилоил]-4- (3,4,5-триметоксибензол)пиперазин; 1-419. 1-[3,3-бис(3-хлорфенил)акрилоил] -4 -(3,4,5-триметоксибензоил) пиперазин; 1-424. 1-[3,3-бис(3-метилфенил)акрилоил] -4- (3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин; 1-426. 1-[3,3-бис(3 -трифторометилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-453. 1-[3-(2-хлорофенил)-3-(3 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-454. 1-[3-(2-хлорофенил)-3-(4 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-455. 1-[3-(2-хлорофенил)-3-(3 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-467. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-468. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(4 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-469. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-470. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(4 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-482. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3,4 -диметоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-483 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(4-метокси-3 -пропоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-484. 1-[3-(3-хлорофенил)-3-(3,4 -дипропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-513. 1-[3-(3,4-дихлорофенил)-3-(4 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-515. 1-[3-(3,4-дихлорофенил)-3-(4 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-557. 1-[3-(3-трифторометилфенил)-3-(3 -метоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-559. 1-[3-(3-трифторметилфенил)-3-(3 -пропоксифенил)акрилоил] -4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-574. 1-[3-(3-трифторометилфенил)-3-(3,4 -диметоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-590. 1-[3-(3-метилфенил)-3-(3,4 -диметоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-594. 1-[3-(3-метилфенил)-3-(4 -пропоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-603. 1-[3-(3-метокси-4-пропоксифенил) -3-фенилакрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-606. 1-[3-(3,4-дипропоксифенил)-3 -фенилакрилоил] -4-(3,4,5-триметокси)пиперазин; 1-622. 1-[3-(4-этокси-3-метоксифенил)-3 -фенилакрилоил]-4-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин; 1-627. 1-[3-(4-бутокси-3-метоксифенил)-3 -фенилакрилоил]-4-(3,4,5-триметокси)пиперазин; 1-685. 1-[3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3-(3 -трифторометилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-710. 1-[3-(3-метокси-4-пропоксифенил)-3-(3 -метилфенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-740. 1-[3-(3-хлорфенил)-3-(3-метокси-4 -пропоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-743. 1-[3-хлорфенил)-3-(4-этокси-3 -метоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин; 1-799. 1-[3-(3,5-Дихлорфенил)-3-(4 -этоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин.

1-803. 1-/3-(2,5-Дихлорфенил)-3/(4 -метоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин.

1-805. 1-/3-(2,5-Дихлорфенил)-3-(4 -этоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин.

1-858. 1-/3-(3,5-Дихлорфенил)-3-(4 -метоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин.

1-859. 1/3-(3,5-Дифторфенил-3-(4 -этоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксифенил)пиперазин.

1-872. 1-/3-(3-фторфенил)-3-(4 -этоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксифенил)пиперазин.

1-873. 1-/3-(3-Дианофенил)-3-(4 -метоксифенил)акрилоил/-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин.

1-874. 1-/3-(3-Цианофенил)-3-(4 -этоксифенил)-акрилоил)-4-(3,4,5 -триметоксибанзоил)пиперазин.

1-877. 1-3/-(3-Хлор-5-метолфенил)-3-(4 -метоксифенил)акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин.

1-878. 1-3[-(3-Хлор-5-метилфенил)-3-(4 -этоксифенил)-акрилоил]-4-(3,4,5 -триметоксибензоил)пиперазин.

Производные N-акрилоилпиперазина согласно настоящему изобретению получают при помощи взаимодействия соединения формулы II: C=CZ₁ с соединением формулы III: Z² - B - R₄ где один из Z¹ и Z² представляет собой группу Y, а другой группу формулы -А-Н; "Y" является нуклеофильной удаляемой группой, а R₁, R₂, R₃, R₄, X, A и В имеют значения, определенные выше.

Примерами нуклеофильных удаляемых групп, представленных Y, могут служить: атомы галогена, такие как атомы хлора, брома или йода; азидные группы, низшие алкоксикарбонилоксильные группы, в которых алкокси-часть имеет 1-4, предпочтительно, 1-2 атомов углерода; такие как метоксикарбонилокси- и этоксикарбонилоксигруппы.

Примерами предпочтительных способов получения соединений являются описанные ниже способы А и В.

Способ А: C=COH - -C=CY - C=CA-B-R₄ В указанных формулах R₁, R₂, R₃, R₄, X, A, B и Y имеют значения, определенные выше.

На стадии А-1 производное карбоновой кислоты формулы (IV) превращается в ее активированное производное формулы (V).

Данное активирование может быть осуществлено стандартными способами, выбор которого конечно зависит от природы получаемого активного производного формулы (V). Например, если необходимо получить ацилгалогенидное соединение, оно может быть получено при помощи реакции хлорида фосфора (такого как пентахлорид фосфора или трихлорид фосфора) или производного серной кислоты (такого как тионилхлорид) с карбоновой кислотой формулы (IV). Если необходимо получить ацилазидное соединение, то используют реагент азидирования, такой как дифенилфосфорилазид (ДРРА) вместе с органическим основанием. Если необходимо получить низшее алкоксикарбонилоксильное соединение, то используют низший алкилгалоидкарбоксилат, такой как хлорформат, вместе с органическим основанием.

В описанных выше реакциях может быть использовано любое органическое основание, которое обычно используется в реакциях такого типа. Примерами таких органических оснований могут служить: триалкиламины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; и циклические амины, такие как N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, N,N-диметиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2] (октан и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундеи-7-ен (ДВИ).

На стадии А-2 соединение формулы (1) получают при помощи взаимодействия активированного производного карбоновой кислоты с соединением формулы (VI). Эта реакция может осуществляться в присутствии или в отсутствие основания, предпочтительно, в растворителе.

Если активированным производным карбоновой кислоты формулы (V) является ацилгалогенид, то предпочтительно использовать основание. В этой реакции может быть использовано любое основание, которое обычно используется в реакциях такого типа. Если используется неорганическое основание, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; или гидроокись щелочного металла, такая как гидроокись натрия, калия или бария, предпочтительным растворителем является: простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; нитрил, такой как ацетонитрил; вода или смесь воды с любым одним или несколькими органическими растворителями, упомянутыми выше. Если используется органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N, N-диметиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан или 1,8-диазабиоцикло[5,4.0]ундеи-7-ен (ДВИ), предпочтительным растворителем является: ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрфуран, диоксан или диметоксиэтан; или галоидированный углеводород, в частности галоидированный алифатический углеводород, такой как метиленхлорид или хлороформ.

Если активированным производным карбоновой кислоты формулы (V) является ацилазидное соединение или низшее алкокси-карбонилоксисоединение, то использование указанного выше органического основания является необязательным, поскольку реакция будет протекать даже при отсутствии основания. Однако, по желанию, основание может быть использовано. В указанных реакциях может быть использован любой стандартный растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или реагенты. Примерами подходящих растворителей являются: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, или ксилол; галоидированные углеводороды, в частности галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и нитрилы, такие как ацетонитрил.

Указанная реакция может проводиться в широком диапазоне температур, так как температура реакции не является критической. В основном, реакция может проводиться при 0-50^оС, предпочтительно при комнатной температуре. Время проведения реакции может также широко варьировать и зависит от многих пpичин, а именно от температуры реакции и природы реагентов. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то время проведения реакции составляет от 15 мин до 1 дня.

Некоторые соединения формулы (VI), используемые в стадии А-2, являются известными [(например, 1-(3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин, L.Toloy et al. , Acta. Chim. Acad.Sci.Hung., 49(3), 265-285 (1966), и 1-[3,4,5-триметокси(тиобензоил)] пиперазин, С.Farina et al., bur Med.Chem. Chimica Therapeutica, 14. (1) 27-31 (1979)]. В противном случае, эти соединения могут быть получены при помощи реакции соединения формулы (VII) с соединением формулы (IX), которые будут описаны в способе В.

Способ В: (V) C=CA-H (VIII) C= CA-B-R₄ (I) где R₁, R₂, R₃, R₄, Y, X, A и В определены выше.

На стадии В-1 соединение формулы (VII) получают: сначала путем взаимодействия активированного производного карбоновой кислоты формулы (V) (полученного в соответствии с описанием стадии А-1) с соединением формулы (VII); а затем удаления формильной группы, которая является заместителем у атома азота пиперазинового или гомопиперазинового кольца "А". Реакция в первой части указанной стадии является, в основном, такой же и может быть выполнена при тех же условиях, что и реакция стадии А-2, при использовании тех же реагентов, как описана здесь.

Удаление формильной группы во второй части указанной стадии может быть осуществлено путем обработки формильного соединения, полученного в первой части стадии, основанием в присутствии растворителя. При этом могут быть использованы любые основания независимо от их природы при условии, если они не воздействуют на другую часть соединений в реакционной смеси. Реакцию проводят, предпочтительно, с основанием: алкоксидом металла, таким как метоксид натрия; карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия или калия; гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись натрия или калия; водным аммиаком или концентрированным метанольным аммиаком. При этом природа используемого растворителя не является критической и может быть использован любой подходящий растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты и если он обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере, до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей могут служить любые из обычно используемых в гидролитических реакциях растворители, а именно органические растворители, такие как спирт, например, метанол, этанол, или пропанол; или простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан; а также вода или смесь воды с одним или несколькими органическими растворителями, упомянутыми выше.

Указанная реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции настоящего изобретения не является критической. В основном, во избежание побочных реакций, подходящей является температура в пределах от 0 до 150^оС, предпочтительно, комнатная температура, хотя предпочтительная температура будет зависеть от исходных материалов, основания и растворителя. Время проведения реакции может также широко варьировать и зависит от многих причин, а именно, от температуры реакции и природы реагентов. Однако, в большинстве случаев, этот период составляет от 1 до 24 ч.

На стадии В-2, соединения формулы (I) получают путем взаимодействия соединения (VIII) с соединением формулы (IX) в присутствии основания и растворителя.

Если В не является низшей алкиленовой группой, то реакция по существу является аналогичной и проводится в аналогичных условиях, что и реакция, описанная на стадии А-2. Если В является низшей алкиленовой группой, то предпочтительным основанием является гидрид щелочного металла, такой, как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия. При этом природа используемого растворителя не является критической, и может быть использован любой растворитель, при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты, и если он обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере, до некоторой степени. Предпочтительными растворителями являются: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид.

После завершения любой из вышеупомянутых реакций целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси стандартными способами. Например, это может быть осуществлено путем добавления к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя с последующим промыванием водой и отгонкой растворителя. Полученное таким образом соединение, при необходимости, может очищаться стандартными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение и хроматография, например колоночная хроматография.

Производное карбоновой кислоты (IV), в котором Х является атомом кислорода, т. е. , другими словами, соединение формулы (ХIII), которое является одним из исходных материалов, может быть получено в соответствии со способом С.

Способ С: CO C В приведенных выше формулах R₁, R₂ и R₃ определены выше, R₆является С₁-С₆-алкильной группой, а R₇ является С₁-С₆-алкильной группой или арильной группой, которые могут быть необязательно замещенными, как указано выше в отношении R₅.

На стадии С-1 соединение формулы (ХII) получают при помощи реакции кетонного соединения формулы (Х) с реагентом Хорнера, соединением формулы (ХI). Этот реагент может быть получен, например, при помощи хорошо известной реакции Арбузова. Указанная реакция стадии С-1 протекает в присутствии основания и растворителя.

Нет каких-либо ограничений в отношении характера применяемого основания, при условии, что оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части молекулы. Примерами подходящих оснований являются: неорганические основания, такие как гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, натрия или калия) и гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, калия или бария); органические основания, такие как 1,5-диазабицикло [4.3.0] нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан и 1,8-диазабицикло [5.4.0]унден-7-ен (ДВИ); и органические металлические соединения, такие как бутиллитий и литийдиизопропиламид.

При этом природа используемого растворителя не является критической, может быть использован любой растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты и если он обладает способностью к растворению реагентов, по крайней мере, до некоторой степени. Предпочтительными растворителями являются: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие как демитилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид.

На стадии С-2, исходный материал формулы (XIII), используемый в настоящем изобретении, получают путем удаления группы R₆, которая является карбокси-защитной группой в соединении формулы (ХII).

Удаление защитной группы может осуществляться с помощью любой известной реакции удаления защитных групп этого типа, например, путем обработки кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются соляная, серная, фосфорная или бромистоводородная кислота. В указанной реакции может быть использовано любое основание при условии, что оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части соединений в реакционной смеси, однако предпочтительно использовать: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия; или концентрированный метанольный аммиак. При этом природа используемого растворителя не является критической, в реакции может быть использован любой растворитель, если только он не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты и если он обладает способностью к растворению реагентов по крайней мере до некоторой степени. Примерами растворителей являются: вода и смеси воды с органическими растворителями, такими как спирты метанол, этанол или пропанол; или простой эфир (тетрагидрофуран или диоксан).

Указанная реакция может быть проведена в широком диапазоне температур и точная температура реакции не является критической, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от исходных материалов и используемого основания. В основном подходящей является температура в пределах от 0 до 150^оС. Время проведения реакции может также широко варьировать и зависит от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы реагентов. Однако в большинстве случаев этот период составляет 1-10 ч.

Если заместители R₁ и R₂ являются различными, то продукт получают в виде смеси геометрических изомеров. На каждой из стадий С-1 и С-2 формы (Е) и (Z) могут быть разделены с помощью хроматографии или других аналогичных известных приемов.

Соединения формулы (Х), которые являются исходным материалами в этой реакции, хорошо известны. В противном случае, они могут быть получены, например, при помощи реакции соединения формулы R₁-СНО (в котором R₁ определено выше) с соединением формулы R₂-MgZ (в котором R₂определено выше, а Z является атомом галогена) или с соединением формулы R₂-Li (в котором R₂ определен выше), или с помощью реакции соединения формулы R₂-СНО (в котором R₂ определен выше) с соединением формулы R₁-MgZ (в котором R₁ и Z определены выше) или с соединением формулы R₁-Li (в котором R₁ определен выше) с последующим окислением спиртового соединения, полученного таким образом в его соответствующее карбонильное соединение с использованием стандартных методов.

Кроме того, с использованием известной реакции Фриделя-Крафтса указанные соединения формулы (Х) можно также получить путем взаимодействия соединения формулы R₁H (в которой R₁ определен выше) с соединением формулы R₂-COZ (в которой R₂ и Z определены выше) или путем взаимодействия соединения формулы R₂Н (в которой R₂ определен выше) с соединением формулы R₁-СОZ (в которой R₁ и Z определены выше).

Описанный ниже способ D является альтернативным способом получения соединения формулы (XIII), в котором R₃ не является атомом водорода, т.е. другими словами, соединения формулы (XVI).

Способ D: H R₂- C В указанных выше формулах: R₁, R₂ и R₆ определены выше; R₃ является любой из групп определенных для R₃, кроме атома водорода; и R₁ является карбоксизащитной группой, которая может быть или может не быть такой же, как группа, представленная R₆.

В этой реакционной схеме, исходное соединение формулы (ХVI) настоящего изобретения получают путем обработки соединения формулы (ХVI) основанием в присутствии растворителя при -78 - 0^оС с получением аниона формулы (ХIV') (стадия D-1), который затем подвергается реакции на стадии D-2 с соединением формулы (Х) (см. способ С), а затем обрабатывается на стадии D-3 дегидрирующим агентом, таким как кислота или оксихлорид фосфора, в присутствии или отсутствии растворителя, после чего группу сложного эфира гидролизуют с помощью стандартной техники.

На стадиях D - 1 и D -2 нет каких-либо ограничений относительно природы применяемого растворителя при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или используемые реагенты. Примерами таких подходящих растворителей могут служить: алифатические углеводороды, такие как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и гексаэтилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид и сульфолан.

На стадии D-1 может быть использовано любое основание, обычно используемое в такого типа реакциях. Примерами подходящих оснований являются: неорганические основания, такие как гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, гидрид натрия или калия); органические основания, такие как 1,5-диазабицикло [4,3,0]нона-5-ен, 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан или 1,8-диазабицикло [5,4,0] унден-7-ен (ДВИ) и органические металлические основания, такие как бутиллитий и диизопропиламид лития.

На стадии D-2, которую предпочтительно проводить без промежуточного выделения аниона формулы (ХIV'), полученного на стадии D-1, указанный анион взаимодействует с соединением формулы (Х) с образованием соединения формулы (ХI). Эту реакцию предпочтительно проводить в той же реакционной среде и при тех же реакционных условиях, что и реакцию на стадии D-1.

Стадия D-3 состоит из реакции полученного соединения формулы (ХV) с дегидратирующим агентом с образованием целевого соединения формулы (ХVI). Эта реакция может проходить в присутствии или отсутствие растворителя. При этом природа используемого растворителя не является решающей, в указанной реакции может быть использован любой растворитель при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить: алифатические углеводороды, такие, как гексан и гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, в частности галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензолы; сложные эфиры, такие как этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, т-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и метилцеллосольв; кетоны; такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, такие как нитроэтан и нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфорный триамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан.

В этой реакции природа используемой кислоты не имеет критического значения и ею могут быть любые кислоты, обычно используемые в качестве протонного донора и классифицируемые как кислоты Бренстеда. Примерами подходя