Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль

Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль

Реферат

 

Сущность изобретения: соединение цефема общей ф-лы 1, где R¹ - амино- или защищенная аминогруппа; Z-атом азота или группа CH, R² - низший алкил, низший алкенил, карбокси(низший)алкил, R -группа ф-лы 2, где R³ и R⁴ каждый представляет собой низший алкил или взятые вместе, образуют C₃-C₆ -алкилен; А-низший алкилен, R⁵ -гидроксильная группа или группа ф-лы 3, где R⁶ -низший алкил; Y-группа CH или атом азота; или его фармацевтически приемлемая соль. 5 з.п. ф-лы, 1 табл. Структура ф-л 1, 2:

Изобретение относится к новым цефемовым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. Более конкретно оно касается новых цефемовых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, имеющих антимикробную активность.

Таким образом, целью изобретения является создание цефемовых соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладали бы высокой активностью против многих патогенных микроорганизмов.

Цефемовые соединения в соответствии с изобретением являются новыми соединениями и могут быть представлены следующей общей формулой R где R¹-амино- или защищенная аминогруппа, Z-N или СН, R² - неорганическая группа и R - группа формулы A R⁵ где R³ и R⁴ каждый - низший алкил или R³ и R⁴ связаны вместе и образуют С₃-С₆ алкилен, А - низший алкилен и R⁵ - гидроксильная и защищенная гидроксильная группа или группа формулы N CO R⁸ где R⁶ - низший алкил, R⁷ и R⁸ каждый - гидроксильная или защищенная гидроксильная группа и Y-N или CH.

Цефемовое соединение (1) в соответствии с изобретением может быть получено способами, показанными ниже.

Способ 1 R Способ 2 Способ 3 Способ 4 или его реакционноспособное производное по аминогруппе или его соль Способ 5 или его реакционноспособное производное по иминогруппе или его соль Способ 6 NCOOH где R, R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, Z и Y - каждая в соответствии с данным выше определением, Х - кислотный остаток, R^а - соединение формулы NAR⁵ где R³, R⁴, R⁵ и А - каждая в соответствии с данным выше определением или соединение формулы RNNCOR⁸ где R⁶, R⁷, R⁸ и Y - каждая в соответствии с данным выше определением, R¹_а - защитная аминогруппа, R²_а - защищенный карбокси/низший/алкил, R²_b - карбокси/низший/алкил и R⁸_а - защищенная гидроксильная группа.

Некоторые из исходных соединений являются новыми соединениями и могут быть получены способами, показанными ниже.

Способ A W- N Способ B Способ C RNA Способ D CH R Способ E CH₂-R Способ F ____ RNR⁸ Способ G RNNCOR⁸_a RN Способ H RNNR¹⁰ (XIII) где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁸_a, A, X, Y, Z, R и R^а - каждый имеет значения определенные выше, W - кислотный остаток, R⁵_a - защищенная гидроксильная группа, R⁹ - амино- или защищенная аминогруппа, R⁹_а - защищенная аминогруппа, и R¹⁰ - имино-защитная группа.

В отношении соединений /I/, /Ia/-/Ig/, /II/, /V/, /VI/ и /XIV/ следует понимать, что эти соединения включают син-изомер, анти-изомер и их смесь.

Например, что касается соединений /I/ в соответствии с настоящим изобретением, то под син-изомером подразумевается один геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой: R где R¹, R² и Z каждый имеет значения, определенные выше, а под анти-изомером - другой геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную формулой R где R¹, R² и Z каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, и все такие геометрические изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

В данном описании и в формуле изобретения частичная структура этих геометрических изомеров и их смеси представлена для удобства следующей формулой: R где R¹, R² и Z каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением.

Далее, в отношении соединений /I/, /Ia/-/Ig/, /III/, /IIIe/, /IIIf/, /IIIg/, /IV/, /IVa/, /IVb/ и /VII/ должно быть понятно, что эти соединения включают таутомерные изомеры. Например, что касается целевого соединения /I/, то в случае, когда символ "R" в соединении /I/ означает группу, представленную следующей формулой: N CO R⁸ или N CO где R⁶ и R⁸ - каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, упомянутая группа может тоже существовать в таутомерной форме, и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой: Оба упомянутых таутомера включены в объем настоящего изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие в себя группу таких таутомеров, представлены для удобства одним выражением группы формулы (А).

Кроме того, в отношении соединений /I/, /Ia/-/Id/, /III/, /IIIa/, /IIIb/, /IIIc/, /IIId/, /IV/, /IVa/, /IVb/, /IX/ и /X/ следует понимать, что эти соединения включают таутомеры. Например, что касается целевого соединения /I/, то в случае, когда символ "R" в соединении /I/ означает группу, представленную следующей формулой: где R³, R⁴, R⁵ и А - каждый имеет значения в соответствии с данным выше определением, упомянутая группа может также существовать в таутомерной форме, и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой: Оба упомянутых таутомера включены в объем изобретения. В данном описании и в формуле изобретения соединения, включающие группу таких таутомеров, представлены для удобства одним выражением группы формулы /A/.

В предыдущей и в последующей частях описания даны подходящие примеры и иллюстрация различных определений, включенных в объем изобретения, подробное объяснение которых дано ниже.

Термин "низший" означает 1-6 атомов углерода, если не указано иное.

Подходящая "защищенная аминогруппа" может включать ациламино- или аминогруппу, замещенную традиционной защитной группой, такой как ар/низший/алкил, который может иметь подходящий/ие/заместитель/и/, например бензил, тритил и т.д. или т.п.

Подходящий "ацильный фрагмент" ациламиновой группы может включать карбамоил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматический или гетероциклический цикл. А подходящими примерами упомянутого ацила могут быть низший алканоил /например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил, пивалоил и т. д. /; низший алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, третичный бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т. д. /; низший алкансульфонил /например, метилсульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, тозил и т.д./; ароил /например, бензоил, толуолил, ксилоил, нафтоил, фталоил, инданкарбонил и т.д./; ар/низший алканоил /например, фенилацетил, фенилпропионил и т.д./; ар/низший/алкоксикарбонил /например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил и т.д./ и тому подобное. Указанный выше ацильный фрагмент может иметь подходящий/ие/ заместитель/и/, такой как галоген /например, хлор, бром, иод или фтор/ или тому подобное.

Подходящая "органическая группа" может включать низший алкил /например, метил, этил, пропил, иопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-бутил, гексил и т.д./; моно/или ди- или три-/гало/низший/алкил /например, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторэтил, трифторэтил и т. д. /, низший алкенил /например, винил, 1-пропенил, аллил, 1-метил-аллил, 1 или 2, или 3-бутенил, 1 или 2, или 3, или 4-пентенил, 1 или 2, или 3, или 4, или 5 - гексенил и т.д./, низший алкинил /например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1 или 2, или 3-бутинил, 1 или 2, или 3, или 4-пентинил, 1 или 2, или 3, или 4, или 5-гексинил и т.д./, арил /например, фенил, нафтил и т. д. /, ар/низший/алкил, такой как фенил/низший/алкил /например, бензил, фенэтил, фенилпропил и т.д./, карбокси/низший/алкил, в котором фрагментом "низший алкил" может быть один из перечисленных выше в качестве примера низших алкилов, защищенный карбокси/низший/алкил, в котором фрагментом "низший алкил" может быть один из перечисленных выше в качестве примера низших алкилов, а защищенным карбоксильным фрагментом может быть один из перечисленных ниже в качестве примера.

Подходящим "защищенным карбоксильным фрагментом" в защищенном карбокси/низшем/алкиле может быть этерифецированный карбоксил и тому подобное. А подходящими примерами упомянутого сложного эфира могут быть такие сложные эфиры, как низший алкиловый /например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, пентиловый, трет-пентиловый, гексиловый, 1-циклопропилэтиловый и т.д./; низший алкиленовый /например, виниловый, аллиловый и т. д./; низший алкиниловый /например, этиниловый, пропиниловый и т.д./; низший алкоксиалкиловый /например, метоксиметиловый, этоксиметиловый, изопропоксиметиловый, 1-метоксиэтиловый, 1-этоксиэтиловый и т.д./; низший алкилтиоалкиловый /например, метилтиометиловый, этилтиометиловый, этилтиоэтиловый, изопропилтиометиловый и т.д./; моно- или ди-, или три- /гало/низший/алкиловый /например, 2-иодэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый и т. д. /; низший алканоилокси /низший/алкиловый /например, ацетоксиметиловый, пропионилоксиметиловый, бутирилоксиметиловый, валерилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, гексаноилоксиметиловый, 2-ацетоксиэтиловый, 2-пропионилоксиэтиловый и т. д./; низший алкансульфонил /низший/алкиловый /например, мезилметиловый, 2-мезилэтиловый и т.д./; ар/низший/алкиловый, например, фенил/низший/алкиловый сложный эфир, который может иметь один или несколько подходящих заместителей /например, бензиловый, 4-метоксибензиловый, 4-нитробензиловый, фенэтиловый, тритиловый, бенэгидриловый, бис/метоксифенил/ метиловый, 3,4-диметоксибензиловый, 4-гидрокси-3,5-дитрет-бутилбензиловый и т.д./; ариловый, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой как замещенный или незамещенный фениловый сложный эфир /например, фениловый, толиловый, трет-бутилфениловый, ксилиловый, мезитиловый, кумениловый, 4-хлорфениловый, 4-метоксифениловый и др./; три/низший/алкилсилиловый; низший алкилтиоэфир /например, метилтиоэфир, этилтиоэфир и др./ и тому подобное.

Подходящим "низшим алкилом" может быть один из перечисленных в качестве примера.

Подходящий "С₃-С₆ алкилен" может представлять собой триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

Подходящий "низший алкилен" может представлять собой метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.д.

Подходящая "защитная группа" в "защищенной гидроксигруппе" может представлять собой ацил, как упомянуто выше, тетрагидропиранил и т.п.

Подходящий "кислотный остаток" может представлять собой галоген /например, хлор, бром, иод и т. д./, ацилокси, такой как сульфонилокси /например, бензолсульфонилокси, тозилокси, мезилокси и т.д./, низший алканоилокси /например, ацетилокси, пропионилокси и т.д./ или тому подобное.

Подходящая "имино-защитная группа" может представлять собой низший алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д./ и т.п.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевого соединения /1/ в соответствии с настоящим изобретением являются обычными нетоксичными солями и включают в себя соль металла, такую, как соль щелочного металла /например, соль натрия, соль калия и др./ и соль щелочноземельного металла /например, соль кальция, соль магния и т.д./, соль аммония, соль органического основания /например, соль триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, дициклогексиламино, N, N¹ - дибензилэтилендиамина и т.д./, соль органической кислоты /например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д./, соль неорганической кислоты /например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т. д. /, соль аминокислоты /например, соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и др./ и т.д.

Предпочтительными представителями соединения /1/ являются следующие: R¹ - амино- или ациламиногруппа /более предпочтительной низшая алканоиламиногруппа/, Z-N или СН, R² - низший алкил, низший алкенил, карбокси/низший/алкил или защищенный карбокси/низший/алкил /более предпочтительно этерифицированный карбокси/низ-ший/алкил, а наиболее предпочтительно низший алкоксикарбонил/низший/алкил/, R³ и R⁴ каждая - низший алкил, или R³ и R⁴ связаны вместе и образуют С₃-С₆ алкилен, А - низший алкилен /более предпочтительно С₁-С₃ алкилен/, R⁵ - гидроксил, R⁶ - низший алкил, R⁷ - гидроксильная группа или ацилоксигруппа /более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа/, R⁸ - гидроксильная группа или ацилоксигруппа /более предпочтительно низшая алканоилоксигруппа/, и Y-N или СН.

Ниже дано подробное описание способов получение целевых и исходных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Способ 1.

Соединение /1/ или его соль могут быть получены путем осуществления химического взаимодействия соединения /II/ или его соли с соединением /III/ или его солью.

Подходящими солями соединений /II/ и /III/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Данная реакция может быть осуществлена в растворителе, таком как вода, фосфатный буферный раствор, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, метиленхлорид, этиленхлорид, формамид, N, N¹ - диметилформамид, метанол, этанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или какой-либо другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные могут быть использованы в смеси с водой. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют с охлаждением при температуре окружающей среды или с нагревом.

Способ 2.

Соединение /Ib/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции отщепления амино-защитной группы от соединения /1а/ или его соли.

Подходящими солями соединений /1а/ и /1b/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /1/.

Эту реакцию осуществляют в соответствии с традиционными методами, такими как гидролиз, восстановление или тому подобное.

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, представляющей собой кислоту Льюиса. Подходящие основания могут включать неорганические и органические основания, такие как щелочной металл /например, натрий, калий и т.д./, щелочно-земельный металл /например, магний, кальция и т.д./, их гидроксид, карбонат или бикарбонат, триалкиламин /например, триметиламин, триэтиламин и т.д./, пиколин, 1,5-диазабицикло /4.3.0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2.2.2/октан, 1,8-диазабицикло/5,4,0/ ундец-7-ен или т.п.

Подходящей кислотой могут быть органическая кислота /например, муравьиная, уксусная, пропионовая, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д./ и неорганическая кислота /например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлористый водород, бромистый водород и т.д./. Отщепление с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалоидуксусная кислота /например, трихлоруксусная, трифторуксусная и т.д./ или тому подобное, предпочтительно осуществляют в присутствии катионоулавливающих веществ /например, анизола, фенола и т.д./.

Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т. д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или какой-нибудь другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Методы восстановления, применяемые для реакции отщепления, могут включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящими восстановителями, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, являются сочетания металла /например, олова, цинка, железа и др./ или соединения металла /например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д./ и органической или неорганической кислоты /например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толуолсульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и т.д./.

Подходящими катализаторами для использования при каталитическом восстановлении являются традиционные катализаторы, такие как платиновые катализаторы /например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д./, палладиевые катализаторы /например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д./, никелевые катализаторы /например, восстановленный никель, никелевый скелетный катализатор Ренея и т.д./, кобальтовые катализаторы /например, восстановленный кобальт, кобальтовый скелетный катализатор Ренея и т.д./, железные катализаторы /например, восстановленное железо, железный катализатор Ренея и т.д./, медные катализаторы /например, восстановленная медь, катализатор Ренея, катализатор Ульямана и т.д. и т.п./.

Восстановление обычно осуществляют в традиционном растворителе, не оказывающем вредного влияния на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, этанол, пропанол, N, N - диметилформамид или их смесь. Кроме того, если упомянутые кислоты, используемые в химическом восстановлении, жидкие, то они тоже могут быть использованы в качестве растворителя, а подходящим растворителем для использования в каталитическом восстановлении может быть упомянутый растворитель или другой традиционный растворитель, такой как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, спирт /например, метанол, этанол и т.д./ и т. д. или их смесь.

Температуру реакции при этом восстановлении не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Cпособ 3.

Соединение /Id/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /Ic/ или его соль реакции отщепления карбокси-защитной группы.

Подходящими солями соединений /Ic/ и /Id/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ 4.

Соединение /I/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /IVb/ или его реакционноспособным производным по аминогруппе или их солью и соединением /V/ или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе или их солью.

Подходящими реакционноспособными производными по аминогруппе соединения /IVb/ могут быть типа основания Шиффа иминовый или его таутомерный енаминовый изомер, образованный при взаимодействии соединения /IVb/ с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон или т.п.; силильное производное, образованное при взаимодействии соединения /IVb/ с силильным соединением, таким как бис/триметилсилил/ацетамид, моно/триметилсилил/ацетамид (например, N-/триметилсилил/ацетамид), бис/триметил- силил/мочевина или т.п.; производное, образованное при взаимодействии соединения /IVb/ с трихлоридом фосфора или фосгеном, и т.п.

Подходящими солями соединения /IVb/ и его реакционноспособного производного могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения /V/ может представлять собой галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты в смеси с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота /например, диалкилфосфорная, фенилфосфорная, дифенилфосфорная, дибензилфосфорная, галоидзамещенная фосфорная и т.д./, диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфокислота /например, метансульфокислота и т. д./, алифатическая карбоновая кислота /например, уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная, триметилуксусная, пентановая, изопентановая, 2-этилмасляная, трихлоруксусная и т.д./ или ароматическая карбоновая кислота /например, бензойная и т.д./; симметричный ангидрид кислоты; амид, активированный имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир /например, цианометиловый, метоксиметиловый, диметилиминометиловый [(CH₃)₂] ⁺N= CH-/, виниловый, пропаргиловый, пара-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлор- фениловый, мезилфениловый, фенилазофениловый, фенилтиоэфир, пара-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый, пиридиловый, пиперидиловый, 8-хинолилтиоэфир и т.д./, или сложный эфир с N-гидроксисоединением /например, N,N-диметил- гидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридоном, N-гидроксисукцинидом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси- 1Н- бензо- триазолом и т.д./ и тому подобное. Реакционноспособное производное может быть произвольно выбрано из вышеперечисленных в соответствии с используемым видом соединения /V/.

В качестве подходящих солей соединения /V/ и его реакционноспособного производного могут быть упомянуты соединения, перечисленные в качестве примера для соединения /I/.

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

При использовании соединения /V/ в виде свободной кислоты или в виде его соли указанную реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего вещества, такого как N, N^l-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N -морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N^l -/4-диэтиламиноцикло- гексил/карбодиимид; N,N^l -диэтилкарбодиимид; N, N^l-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N^l -/3-диметиламинопропил/ карбо- диимид; N,N^l -карбонилбис-/2-метилимидазол/; пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетeн- N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; хлороксид фосфора /фосфорилхлорид/; трихлорид фосфора; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоформиат /например, этилхлорформиат, изопpопилхлорформиат и т.д./; трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевая соль; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-/мета-сульфофенил/изоксазолия; 1-/пара-хлорбензолсульфонилокси/-6-хлор-1Н -бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный в результате взаимодействия N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, и т.д.; и тому подобное.

Реакция может быть осуществлена в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три/низший/алкиламин, пиридин, N-/низший/-алкилморфолин, N,N-ди/низший/алкилбензиламин или т.п.

Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ 5.

Соединение /Ie/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VI/ или его реакционноспособным производным по иминогруппе или их солью и соединением /VII/ или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.

Подходящими реакционноспособными производными по иминогруппе соединения /VI/ могут быть силильное производное, образованное при взаимодействии соединения /VI/ с силильным соединением /например, N,O-бис/триметилсилил/ацетамидом, N -триметилсилилацетатамидом и т.д.), и тому подобное.

Подходящими солями соединений /VI/ и /VII/ могут быть соли, перечисленные в качестве примера для соединения /I/.

Подходящее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения /VII/ может представлять собой галоидангидрид, ангидрид, кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п.

Эта реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 4 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть таким же, как в способе 4.

Способ 6.

Соединение /Ig/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /If/ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы.

Подходящими солями соединений /If/ и /Ig/ могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера для соединения /I/.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ А.

Соединение /IIIa/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VIII/ или его солью и соединением /IX/ или его солью.

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящими основаниями могут быть те, что перечислены в качестве примера в способе 2.

Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ В.

Соединение /IIIb/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /VIII/ или его солью и соединением /X/ или его солью.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии или отсутствии растворителя, такого как вода, спирт /например, метанол, этанол и т.д./, метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или любой другой растворитель, не оказывающий вредного влияния на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществляют в интервале между охлаждением и нагревом.

Способ С.

Соединение /IIId/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IIIc/ или его соль реакции отщепления гидроксизащищенной группы.

Реакция отщепления может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ D.

Соединение /IV/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /XI/ или его солью и соединением /III/ или его солью.

Реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 1.

Способ Е.

Соединение /IVb/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IVa/ или его соль реакции отщепления амино-защитной группы.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Способ F.

Соединение /IIIe/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /XII/ или его реакционноспособным производным по иминогруппе или их солью и соединением /VII/ или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или их солью.

Подходящими реакционноспособными производными по иминогруппе соединения /XII/ могут быть те же самые, что перечислены в качестве примера для соединения /VI/ в способе 5.

Данная реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 4 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 4.

Способ G.

Соединение /IIIg/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /IIIf/ или его соль реакции отщепления гидроксизащитной группы.

Эта реакция отщепления может быть осуществлена по способу, аналогичному описанному в вышеупомянутом способе 2, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д. / могут быть такими же, как в способе 2.

Способ Н - /1/.

Соединение /XIV/ или его соль могут быть получены путем осуществления реакции между соединением /II/ или его солью и соединением /XIII/.

Данная реакция может быть осуществлена аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 1.

Способ H - /2/.

Соединение /VI/ или его соль можно получить, подвергнув соединение /XIV/ или его соль реакции отщепления имино-защитной группы.

Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в вышеупомянутом способе 2 образом, и, следовательно, используемые реагенты и условия реакции /например, растворитель, температура реакции и т.д./ могут быть такими же, как в способе 2.

Соединение /I/ в соответствии с настоящим изобретением и его фармацевтически приемлемые соли являются новыми и проявляют высокую антимикробную активность, подавляя рост самых разнообразных патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, и потому полезны как антимикробные средства.

Чтобы показать полезность соединения /I/ в соответствии с настоящим изобретением ниже в табл. 1 представлены данные испытаний на МИК (минимальная ингибирующая /подавляющая/ концентрация) типичного соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Метод испытания.

Антибактериальная активность in vitro была определена методом двухкратного разведения в чашке с агаровой средой так, как описано ниже.

Однако полная петля ночной культуры каждого испытываемого штамма в триптиказо-соевом бульоне /10⁸ жизнеспособных клеток на мл/ была посеяна штрихом на агаре с вытяжкой из сердца /H1-агар/, содержащем постепенно изменяющиеся концентрации испытываемого типичного соединения, и минимальная ингибирующая концентрация /МИК/ была выражена через мг/мл после инкубации при 37^оС в течение 20 ч.

Испытываемое соединение: (а) 7р-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2-/1-карбокси-1 -метилэтоксиимино/ ацетамидо] -3-[N,N-диметил-N-{/5-гидрокси- 4 -оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил/метил} -аммонио/метил-3-цефем-4-карбоксилат /син-изомер/. (Соединение из патента США N 4425340, из примера 67).

(b) 7-[2-/5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил/-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[1-метил -4-/4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил/-1 -пиперазинио/метил-3-цефем-4 -карбоксилат /син-изомер/. (Соединение из патента США N 4 258 041 из примера 8).

Соединение изобретения.

(1) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] 3-[N, N-диметил-N-{(5-гидрокси 4-оксо-1,4-ди- гидропиридин-2-ил) метил-аммоний]-метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (2) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол 3-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди-метил-N-{(5 -гидрокси-4-оксо, -1,4-дигидропиридин-2-ил метил} аммоний] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (3) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо]3-[N,N-диметил-N-{2-(5-гидрокси-4-оксо- 1,4-дигидропиридил -2-ил)этил}аммоний]-метил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер) (4) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -метоксииминоацетамидо]-3-[N, N-ди- метил-N-{ 2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро- пиридин-2-ил)этил} аммоний]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (5) 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2 -карбоксиметоксииминоацетамидо]-3- [N, N-диметил-N-{ (5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропи- ридин-2-ил)метил} аммоний] -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (6) 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1 -метилэтаксиимино)ацетамидо] -3-[N, N-диметил-N-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4- гидропиридин-2-ил)метил} аммоний]метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (7) сернокислая соль 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-ме- тилэтоксиимино) ацетамидо]-3-[N,N-диметил-N-{(5-гидроокси-4-окси-1,4 -дигидропи-ридин-2-ил) метил} аммоний] метил-3-цефeм-4-карбоксилата (син-изомер) (8) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-[2-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пи -ридилкарбонил)-1-пиперазино] метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (9) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 -аллилоксииминоацетамидо]-3- [1-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1 -пиперазинио]метил-3- цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (10) 7