Производные бензопирана или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

Производные бензопирана или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве противогипотензивного средства. Сущность изобретения: продукт - производные бензопирана ф-лы I, где R¹, R², -, R³ и R⁴ имеют соответствующие значения. Реагент 1: соединение ф-лы IV, где а) W-NH₂- группа; W-OH- группа или б) W и W вместе атом кислорода и образуют этоксигруппу. Реагент 2: в случае а) соединение ф-лы V, где R⁴ указано выше; R⁶ - C₁-C₄ -алкил; R⁷ - формил или галоидметил, или в случае б) соединение ф-лы VI или VIа, где R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше; а --- представляет группу ф-лы VII или VIII, где R^8a, R^8b и R^8c - C₁-C₄- алкил, и получают соединение ф-лы Iа, где R¹ и R² указаны выше, и, если необходимо, обрабатывают соединение ф-лы Iа основанием и получают соединение ф-лы Iв, где R¹ и R² - указано выше, или, если необходимо соединение ф-лы Iа подвергают взаимодействию с нитрующим реагентом и получают соединение ф-лы Iс, где R¹ и R² указано выше, или, если необходимо, выделяют соединение ф-лы Ia, Ib и Ic в виде фармацевтически приемлемой соли. Относительная активность по сравнению с кромакалимом составляет 17 - 64%. Структура соединений ф-л: 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл.

Изобретение относится к новым производным бензопирана, которые имеют противогипотензивную активность и могут быть использованы при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Соединениями настоящего изобретения являются 3,4-дигидро-2,2-диметил-4(1-оксоизоиндолин-2-ил)-6- перфторалкил- сульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ола, соединения 3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил-6- трифторметил- сульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ола, нитраты этих соединений, аналоги эти соединений, имеющие углерод углеродную ненасыщенную связь 3,4-положении пиранового цикла, и производные этих соединений и их нитраты, в которых изоиндолинильный или пиридильный цикл является замещенным.

Известны соединения этого типа и с таким типом активности [1-5] например, 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(2-оксо-1- пирролидинил)-2Н- 1-бензопиран-3-ол, формулы А, 3,4-дигидро-2,2-диметил-6-трифторметилсульфонил-4-(2-оксо-1- пирроли- динил)-2Н-1-бензопиран-3-ол формулы В и 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1-оксоизоиндо- лин-2-ил)-6- трифторметилсульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ол формулы С: (A) (B) (C) Изомер соединения А [()-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметилтранс-4-(2-оксо-1-пир- ролидинил)-2Н- 1-бензопиран-3-ол] известен как Кромакалим находится в стадии исследования в качестве возможного коммерческого сосудорасширяющегося средства.

Хотя эти известные соединения имеют приемлемые и полезные активности, их активность продолжительность действия являются меньшими, чем желательно.

В предлагаемом изобретении описан ограниченный ряд соединений, которые имеют одинаковый класс активности, сочетание 1-оксоизоиндолин-2-ильной или 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридильной группы в положении 4 и перфторалкилсульфональной группы в положении 6 и которые в результате являются более мощными (сильно действующими) и имеют большую продолжительность действия.

Существом настоящего изобретения являются производные бензопирана, обладающие сосудорасширяющей и гипотен- зивной активностью.

Целью изобретения является создание соединений, обладающих улучшенной активностью.

Соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы R¹SO₂ (I) где R¹ перфторалкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода; R² группа формулы - (II) где R⁴ атом водорода или галогена, или нитрогруппа, или группу формулы (III) где R⁵ атом водорода, алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, имеющая 1-4 атома углерода; - простая углерод-углеродная связь (СН-СН) или углерод-углеродная двойная связь (С=С), когда - представляет простую углерод-углеродную связь, R³ гидроксигруппа или нитрооксигруппа (-O-NO₂), или когда - представляет двойную углерод-углеродную связь, R³ атом водорода, или их фармацевтически приемлемые соли при условии, что R¹ не является трифторметильной группой, когда R² представляет группу формулы (II), где - простая связь; R³ гидроксигруппа; R⁴ атом водорода.

Изобретение предлагает также способ получения соединений по настоящему изобретению.

В соединениях формулы (I), где R¹ перфторалкильная группа, алкильная часть имеет 1-3 атома углерода и может быть линейной или разветвленно-цепной группой, хотя является предпочтительно линейно-цепной группой. Такими группами являются трифторметильная, пентафторэтильная, гептафторпропильная и гептафторизопропильная группы, из которых трифторметильная и пентафторэтильная группы являются предпочтительными, а трифторметильная группа являются более предпочтительной.

R² может представлять указанную группу формулы (II) или (III), из которой группа формулы (II) является предпочтительной.

Когда R⁵ представляет алкильную группу, она может быть линейно- или разветвленно-цепной алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода. Примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вторбутильную и третбутильную группы, предпочтительно метильную, этильную, пропильную, изопропильную или бутильную группу, наиболее предпочтительно метильную группу.

Когда R⁵ представляет алкоксигруппу, она может быть линейно- или разветвленно-цепной алкоксигруппой, имеющей 1-4 атома углерода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, вторбутокси и третбутоксигруппы, предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- или бутоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Предпочтительно R⁵ представляет собой атом водорода, метильную группу, метоксигруппу.

Когда R² представляет группу формулы (II), предпочтительно чтобы - представляла бы простую углерод-углеродную связь и чтобы R³представляла бы гидроксигруппу или нитрооксигруппу. В этом случае, предпочтительно чтобы оксоизоиндолинильная группа была бы замещенной, т.е. R⁴ не представляла бы атом водорода. Когда R² представляет группу формулы (III) лучше, чтобы - представляла бы углерод-углеродную двойную связь.

В соединениях формулы (I), где R² группа формулы (II), R⁴гидроксигруппа, соединение является кислотным, поэтому оно может образовывать соль. Отсутствует определенное ограничение на природу этих солей при условии, что, если они предназначаются для терапевтического использования, они должны быть фармацевтически приемлемыми. Если же они предназначаются не для терапевтических использований, например в качестве интермедиатов при получении других и возможно более действующих соединений, то не применяется даже этого ограничение. Примеры таких солей: соли с щелочным металлом, таким как натрий, калий или литий, соли с щелочно-земельными металлом, таким как барий или кальций, соли с другим металлом, таким как магний или алюминий, соли органических оснований, такие как соль с дициклогексиламином, и соли с основной аминокислотой, такой как лизин или аргинин.

Когда - представляет простую углерод-углеродную связь, соединения настоящего изобретения могут образовывать различные стереоизомеры и оптические изомеры. Хотя все из этих стереоизомеров и оптических изомеров, включая рацематы, представленные здесь общей формулой (I), настоящее изобретение рассматривает как индивидуальные изомеры, так и смеси их. Предпочтительными соединениями являются соединения, содержащие 3,4-трансконфигурацию, в частности соединения, содержащие (3S, 4P)-конфигурацию. Когда применяются методики стереоспецифического синтеза или используются оптически активные соединения в качестве исходных веществ, индивидуальные изомеры могут быть получены непосредственно; с другой стороны, если получается смесь изомеров, то индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью обычных методик разделения.

Предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которых 1) R¹ трифторметильная группа или пентафторэтильная группа; 2) R² группа формулы (II), где R⁴ атом водорода, или нитрогруппа, или группа формулы (III), где R⁵ атом водорода, метильная группа, или метоксигруппа.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которой: 3) R² группа формулы (II), где R⁴ атом водорода; - простая углерод-углеродная связь; R³ нитрооксигруппа, либо - углерод углеродная двойная связь; R³ атом водорода; 4) R² группа формулы (II), где R⁴ нитрогруппа; - углерод-углеродная простая связь; R³ гидрооксигруппа или нитрооксигруппа, либо - углерод-углеродная двойная связь; R³ атом водорода; 5) R² группа формулы (III), где R⁵ атом водорода; - углерод-углеродная простая связь; R³ нитрооксигруппа.

В особенности те соединения, в которых R¹ определено выше в п. (1), а R², R³ и - определены в пп. (3), (4) или (5).

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которой: 6) R¹ трифторметильная группа, в особенности те соединения, где R¹ является таким, как определено в п. (6), а R², R³ и - являются такими, как определено в п. (4).

Примеры некоторых соединений настоящего изобретения представлены следующими формулами (I-1) и (I-2), в которых символы являются такими, как определено в табл. 1 и 2, т.е. табл. 1 относится к формуле (I-1), а табл. 2 к формуле (I-2).

(I-1) (I-2) Из перечисленных соединений предпочтительными являются соединения 1-2, 1-5, 1-6, 1-9, 1-13, 1-15, 1-16, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 2-1, 2-2 и 2-19. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения под номерами: 1-5. Нитрат 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-6 -трифторметилсульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ила; 1-9. 3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(6-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-6 -трифторметилсульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ол; 1-13. 3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(4-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)-6- трифторметилсульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ол; 1-15. 3,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(6-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)-6- трифторметилсульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ол; 1-16. 2,4-Дигидро-2,2-диметил-4-(4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-6- трифторметилсульфонил-2Н-1-бензопиран-3-ол; 2-1. 2,2-Диметил-4-(1-оксоизоиндолин-2-ил)-6-трифторметилсульфонил -2Н-1-бензопиран; и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены целым рядом методов, широко известных для получения соединений этого типа. Например, они могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) где R¹ определено выше; a) W аминогруппа; W' гидроксилгруппа; б) W и W' вместе представляют атом кислорода, чтобы образовать эпоксигруппу; в случае а) с соединением формулы (V) где R⁴ определено выше; R⁶ алкильная группа, имеющая 1-4 атома углерода; R⁷ формильная группа или галоидметильная группа, предпочтительно бромометильная, хлорметильная или йодометильная группа, или, в случае б) с соединением формул где R⁴ и R⁵ определены выше; группа формулы N OS или O где R^8a, R^8b, R^8c являются одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода; чтобы получить соединение формулы (Ia) где R¹ и R² определены выше.

Если это необходимо, соединение формулы (Ia) может быть далее образовано основанием, чтобы получить соединение формулы (Ib) где R¹ и R² определены выше.

Кроме того, соединение формулы (Ia) может быть подвергнуто реакции с нитрирующим реагентом, чтобы получить соединение формулы (Ic) Если это необходимо, продукт реакции может быть далее превращен в соль обычными способами.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены так, как показано в следующих схемах реакции А и В.

Схема реакции А (см. фиг. 1) показывает получение соединения формулы (I), где R² группа формулы (II); - представляет простую связь; R³ гидроксигруппа, т.е. соединения формулы (Id), и соответствующего соединения, в котором - представляет двойную связь, т.е. соединения формулы (Ie).

В приведенных формулах R¹, R⁴ и R⁶ определены выше, а R^7a атом галогена, предпочтительно атом брома, хлора или йода.

В стадии А1 этой схемы реакции аминоспиртовое соединение формулы (IIa) подвергается реакции либо с формилза- мещенным сложным эфиром (формулы Va), либо с галоидзамещенным сложным эфиром формулы (Vb), чтобы получить соединение формулы (Id).

Реакция аминоспиртового соединения формулы (IIa) с формилзамещенным сложным эфиром формулы (Va) обычно и предпочтительно проходит в инертном растворителе; она предпочтительно осуществляется также в присутствии восстановителя.

Отсутствует определенное ограничение на природу применяемого растворителя при условии, что отсутствует неблагоприятное воздействие на реакцию или на вовлеченные в реакцию реагенты и что он может растворять реагенты, по меньшей мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей: спирты, такие как метанол, этанол или пропанол, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота, сложные эфиры кислот, такие как этилацетат, кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, вода, и смеси любых двух или более этих растворителей, из них спирты, в особенности метанол и пропанол, являются предпочтительными, а пропанол является наиболее предпочтительным.

Примеры восстановителей, которые могут быть использованы в этой реакции, включают борогидриды и цианоборогидриды, такие как цианоборогидрид натрия, борогидрид натрия, цианоборогидрид цинка и борогидрид цинка, из которых цианоборогидрид натрия и цианоборогидрид цинка являются наиболее предпочтительными. Если требуется, соединения цинка могут быть получены из соответствующих натриевых соединений и цинковой соли, например цианоборогидрид цинка может быть получен из цианоборогидрида натрия и хлористого цинка во время реакции.

Реакция может происходить в широком пределе температур, при этом определенная температура реакции не является критической в настоящем изобретении. Определено, что удобно проводить реакцию при 0-150^оС, более предпочтительно от комнатной температуры до 100^оС. Время, необходимое для реакции, также может варьировать широко в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при перечисленных условиях, период времени устанавливается от 1 до 72 ч, более предпочтительно от 1 до 36 ч.

Аминоспиртовое соединение формулы (IIa) может быть подвергнуто реакции в стадии А1 с галоидзамещенным сложноэфирным соединением формулы (Vb). Эта реакция предпочтительно проводится в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии основания.

Примеры оснований, которые могут быть использованы для этой реакции, включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонаты натрия или лития, гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись калия, третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Из них предпочтительны третичные амины, карбонаты щелочных металлов и гидрокарбонаты щелочных металлов.

Отсутствует ограничение на природу применяемого растворителя при условии, что он не имеет неблагоприятного воздействия на реакцию или на вовлеченные в реакцию реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают нитрилы, такие как ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, третрагидрофуран или диоксан, галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен или дихлорэтан, амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; из них нитрилы и амиды являются предпочтительными.

Реакция может происходить в широком пределе температур, при этом определенная температура реакции не является критической (решающей) в настоящем изобретении.

Удобно проводить реакцию при температуре от 0 до 200^оС, более предпочтительно от комнатной температуры до 170^оС. Время, требуемое для реакции, также можно широко варьировать в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при перечисленных условиях, обычно достаточен период времени от 1 до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 10 ч.

После завершения реакции целевое соединение изобретения может быть извлечено из реакционной смеси обычными методами. Например, по одной подходящей последовательности извлечения реакционная смесь освобождается от растворителя перегонкой или выливается в воду и экстрагируется с помощью несмешивающегося с водой органического растворителя. Экстракт затем высушивают и растворитель удаляют перегонкой. Если это необходимо, целевое соединение может быть очищено в дальнейшем обычным методом, например путем перекристаллизации, или различными методами хроматографии, особенно колоночной хроматографии.

В стадии А2 схемы реакции А соединение формулы (I), где связь формулы - является двойной связью, а R³ атом водорода, т.е. соединение формулы (Ie), может быть получено обработкой спиртового соединения формулы (Id) с помощью основания в присутствии инертного растворителя.

Примеры оснований, которые могут быть использованы в этой реакции, включают гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или гидроокись калия, содовый тальк (каталог Мерка N 1567) гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия; из них содовый тальк является предпочтительным.

Отсутствует определенное ограничение на природу применяемого растворителя при условии, что он не имеет неблагоприятного воздействия на реакцию или на вовлеченные в реакцию реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид; из них предпочтительными являются простые эфиры.

Реакция может протекать в широком пределе температур, при этом определенная температура реакции не является решающей в настоящем изобретении. Обнаружено, что реакцию удобно проводить при температуре примерно от комнатной температуры до 180^оС, более предпочтительно от 50 до 150^оС. Время, необходимое для реакции, также можно широко варьировать в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при перечисленных условиях, обычно достаточен период времени от 5 мин до 2 ч, более предпочтительно от 10 мин до 1 ч.

После завершения реакции целевое соединение изобретения может быть извлечено из реакционной смеси обычным методом. Например, по одной подходящей методике извлечения реакционная смесь освобождается от растворителя перегонкой или выливается в воду и экстрагируется с помощью несмешивающегося с водой органического растворителя. Затем экстракт высушивается, а растворитель удаляется перегонкой. Если это необходимо, целевое соединение может быть дополнительно очищено обычным методом, например путем перекристаллизации, или различными методами хроматографии, особенно колоночной хроматографией.

В схеме реакции В показано, как получить соединение формулы (I), где R² группа формулы (III), связь, представленная знаком -, является углерод-углеродной простой связью, R³ гидроксигруппа, т.е. соединение формулы (If), или соединение формулы (I), где R² группа формулы (III), и связь, представленная знаком -, является углерод-углеродной двойной связью, R³ атом водорода, т.е. соединение формулы (Ij).

В стадии В1 схема реакции В (см. фиг. 2) соединение формулы (If) может быть получено реакцией эпоксисоединения формулы (IVa) с силильным эфирным соединением формулы (VIa) или с пиридоновыми соединением формулы (VIb).

Реакция соединения формулы (IVa) с силильным простым эфирным соединением формулы (VIa) предпочтительно осуществляется в присутствии десилилирующего реагента, а также предпочтительно в инертном растворителе.

Примеры десилилирующих реагентов, которые могут быть использованы для этой реакции, включают фтористый тетрабутиламмоний и трехфтористый бор, из которых предпочтителен фтористый тетрабутиламмоний.

Отсутствует определенное ограничение на природу применяемого растворителя при условии, что он не имеет неблагоприятного воздействия на реакцию или на реагенты, вовлекаемые в реакцию, и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, углеводороды, в особенности ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, и алифатические углеводороды, такие как гексан или пентан; из них предпочтительными являются простые эфиры.

Реакция может протекать в широком пределе температур, и определенная температура реакции не является решающей в настоящем изобретении. Обнаружено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 50^оС (предпочтительно примерно при комнатной температуре). Время, необходимое для реакции можно широко варьировать в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при перечисленных условиях, обычно достаточен период времени от 10 до 96 ч, более предпочтительно от 12 до 80 ч.

Реакция соединения формулы (IVa) с пиридоновым соединением формулы (VIb) предпочтительно проводится в инертном растворителе в присутствии основания.

Отсутствует определенное ограничение на природу основания, применяемого в этой реакции, а примеры оснований, которые могут быть использованы, включают амины, такие как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия или третбутоксид калия, гидроксиды четвертичного аммония, такие как гидроокись бензилтриметиламмония, гидроокись тетрабутиламмония или гидроокись тетраэтиламмония, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат лития; из них предпочтительны гидриды щелочных металлов, в частности гидрид натрия, гидроокиси четвертичного аммония, в частности гидроокись бензилтриметиламмония, и амины, в частности пиридин.

Отсутствует определенное ограничение на природу применяемого растворителя при условии, что он не имеет неблагоприятного воздействия на реакцию или на реагенты, вовлеченные в реакцию, и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Когда гидрид щелочного металла используется в реакции в качестве основания, примеры подходящих растворителей включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, амиды, в особенности амиды жирных кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Когда алкоксиды щелочных металлов, амины или гидроокиси четвертичного аммония используются в реакции в качестве основания, предпочтительно использовать спирты, такие как метанол, этанол или пропанол, в качестве растворителя. Когда карбонаты используются для реакции в качестве основания, предпочтительно использовать кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, или спирты, такие как метанол или этанол, в качестве растворителя. В частности, когда гидрид щелочного металла используется в качестве основания, предпочтительно использовать амид, в частности диметилформамид, или сульфоксид, в частности диметилсульфоксид, в качестве растворителя. Когда другие основания используются для реакции, предпочтительно использовать спирт, в частности метанол или этанол, в качестве растворителя.

Реакция может протекать в широком пределе температур, при этом определенная температура реакции не является решающей в настоящем изобретении. Обнаружено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 150^оС, более предпочтительно от 0 до 50^оС. Время, требуемое для реакции, также можно варьировать в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при перечисленных условиях, обычно достаточен период времени от 30 мин до 48 ч, более предпочтительно от 1 до 30 ч.

После завершения реакции целевое соединение изобретения может быть извлечено из реакционной смеси обычным методом. Например, по одной подходящей последовательности извлечения реакционная смесь освобождается от растворителя перегонкой или выливается в воду и экстрагируется с помощью несмешивающегося с водой органического растворителя. Затем экстракт высушивают и растворитель удаляют перегонкой. Если это необходимо, целевое соединение может быть дополнительно очищено обычным методом, например путем перекристаллизации, или различными методами хроматографии, особенно колоночной хроматографией.

В стадии В2 схемы реакции В, те соединения формулы (I), где R³ атом водорода, а связь, представленная знаком -, является углерод-углеродной двойной связью, т. е. соединения формулы (Ig), могут быть получены, если это необходимо. Эта реакция является такой же, как и реакция, описанная в стадии А2 схемы реакции А, и может быть проведена, используя те же реагенты и при тех же условиях.

Соединение формулы (Id) или (Ie) (схема реакции А) может быть получено по методике, описанной в схеме реакции В, но заменяя пиридильное соединение формулы (VIa) или (VIb) на соответствующее изоиндолиновое соединение формул где R⁴, R^8a, R^8b и R^8c определены выше.

Соединения формулы (I), в которой связь, представленная знаком -, является углерод-углеродной простой связью, а R³ представляет нитрооксигруппу (-ONO₂), т.е. соединения формулы O₂ (Ih) где R¹ и R² определены выше, могут быть получены реакцией соответствующего соединения формулы (I). где R³ представляет гидроксигруппу, которые можно получить по схемам реакций А и В, например соединения формулы (Id) или (If), с нитрующим реагентом.

Реакция с нитрующим реагентом обычно и предпочтительно проводится в присутствии инертного растворителя.

Отсутствует определенное ограничение на природу применяемого растворителя при условии, что он не имеет неблагоприятного воздействия на реакцию или на реагенты, вовлеченные в реакцию, и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают галоидированные углеводороды, в особенности галоидированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, дихлорэтан, четыреххлористый углерод из хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диметоксиэтан или тетрагидрофуран, углеводороды, в особенности алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан. Из них предпочтительными являются галоидированные алифатические углеводороды.

Примеры нитрующих реагентов, которые могут быть использованы для этой реакции, включают соли нитрония, такие как тетрафторборат нитрония (NO₂BF₄), гексафторфосфат нитрония (NO₂PF₆) или трифторметансульфонат нитрония (NO₂CF₃SO₃), и саму азотную кислоту. Из них предпочтительными являются соли нитрония.

Реакция может протекать в широком пределе температур, определенная температура реакции не является решающей при температуре от 0 до 100^оС, более предпочтительно от 10 до 50^оС. Время, требуемое для реакции, можно варьировать широко в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция осуществляется при перечисленных условиях, обычно достаточно период времени от 10 мин до 10 ч, более предпочтительно от 20 мин до 3 ч.

После завершения реакции целевое соединение изобретения может быть извлечено из реакционной смеси обычным методом. Например, по одной методике извлечения реакционная смесь освобождается от растворителя перегонкой или она выливается в воду и экстрагируется с помощью несмешивающегося с водой органического растворителя. Затем экстракт высушивают, а растворитель удаляют перегонкой. Если это необходимо, получающийся остаток может быть в дальнейшем очищен обычным методом, например путем перекристаллизации, или различными методами хроматографии, особенно колоночной хроматографией.

В соединениях формулы (I), где связь, представленная знаком -, является углерод-углеродной простой связью, соединение может образовывать оптически активные изомеры. В этом случае оптически активный изомер может быть получен путем использования оптически активного соединения формулы (IIa). Оптически активное соединение формулы (IIa) может быть получено из рацемата с помощью обычного метода, например обработкой рецемата соединений формулы (II) оптически активной карбоновой кислотой [например, (+)- или (-)-винной кислотой, (+)- или (-)-дибензоилвинной кислотой, (-)-яблочной кислотой или (-)-миндальной кислотой] или оптически активной сульфоновой кислотой (например, камфорсульфоновой кислотой), после чего следует перекристаллизация получающихся солей.

Если это необходимо, фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть получена обработкой свободного кислотного соединения подходящим основанием, например гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись натрия или гидроокись калия, или органическим амином, таким как триэтиламин или пиридин, в присутствии инертного растворителя, например диоксана, тетрагидрофурана или диэтилового эфира в подходящем растворителе, а затем отгонкой растворителя.

Исходные вещества формул (IIa) и (IVa), используемые в схемах реакций А и В, легко могут быть получены обычным методом, например, как показано в схемах реакций D, Е и F (см. фиг. 3-5).

В приведенных формулах R¹ является таким, как определено выше, а R⁹представляет аралкильную группу, в которой алкильная часть имеет 1-4 атома углерода и является замещенной одной или более арильными группами, предпочтительно от 1 до 3 таких групп.

Арильные группы являются карбоциклическими арильными группами, имеющими 6-10, предпочтительно 6-10, наиболее предпочтительно 6, атомов углерода замещенными или незамещенными.

Аралкильная группа, представленная R⁹, является предпочтительно замещенной или незамещенной бензильной, дифенилметильной (бензгидрильной), трифенилметильной (тритильной), фенетильной, 1-фенилэтильной, 2-фенилпропильной или 3-фенилпропильной группой, более предпочтительно бензольной, метоксибензильной, дифенилметильной или трифенилме- тильной группой.

Схема реакции D.

В стадии D1 схемы реакции D аралкилтиофенол формулы (VIII) может быть получен обработкой 4-меркаптофенола, который имеет формулу (VII), гидридом щелочного металла, например гидридом натрия, в инертном растворителе, например амиде, таком как диметилформамид, или простом эфире, таком как тетрагидрофуран, а затем проводят реакцию получающейся соли щелочного металла с соединением формулы R⁹-X', (XIX) где R⁹ определено выше; X' атом галогена. Реакция предпочтительно протекает при температуре от 0^оС до комнатной температуры и требует периода времени от 30 мин до 5 ч.

В стадии D2 схемы реакции D соединение формулы (IX) может быть получено реакцией соединения формулы (VIII) с соединением формулы C CH (XX) где X' определено выше, в инертном растворителе, например кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, спирте, таком как метанол или этанол, или смеси любых двух или более этих растворителей, и в присутствии основания, например карбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия или карбонат калия. Реакция предпочтительно протекает при 50-100^оС и обычно требует периода времени от 10 до 60 ч. Если это необходимо, соединения йода, например йодистый калий, йодистый натрий или т.п. могут присутствовать в реакционной смеси.

В стадии D3 схемы реакции D пирановое соединение формулы (X) может быть получено обработкой соединения формулы (IX) при 100-200^оС в течение 1-5 ч в инертном растворителе, например ароматическом углеводороде, таком как толуол, хлорбензол, дихлорбензол или ксилол.

В стадии D4 схемы реакции D меркаптосоединение формулы (XI) может быть получено реакцией соединения формулы (X) с солью ртути, например трихлорацетатом ртути или ацетатом ртути, в инертном растворителе, например водной органической карбоновой кислоте, такой как водная уксусная кислота. Реакция предпочтительно протекает при 0-50^оС и обычно требует периода времени от 30 мин до 2 ч. Получающаяся соль ртути подвергается затем реакции с сероводородом или с предшест- венником сероводорода, например сернистый натрий/соляная кислота. Реакция предпочтительно протекает при 0-50^оС в течение от 10 мин до 1 ч. В первой из этих стадий, если это необходимо, в ре