Способ получения производных пептидов или их физиологически приемлемых солей

Способ получения производных пептидов или их физиологически приемлемых солей

Реферат

 

Назначение: в медицине для получения производных пептидов, обладающих способностью тормозить действие ретровирусных протеаз. Сущность изобретения: способ получения производных пептидов ф-лы, содержащих природные, синтетические аминокислоты, изоаминокислоты, иминокислоты, заместители такие как: тетрагидрохинолин, пиридил, индолил, бензил, замещенный и незамещенный, нафтил, циклогенсил, а также их физиологически приемлемых солей. Реагент 1: фрагмент с концевой карбоксильной группой или его реакционноспособное производное. Реагент 2: соответствующий фрагмент со свободной аминогруппой. Синтез ведут в растворе в присутствии конденсирующего агента и при использовании защитных групп с последующим в случае необходимости деблокированием и превращением свободного основания в его физиологически приемлемую соль. 2 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения веществ, тормозящих действие ретровирусных протеаз. Этиологической причиной синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД) является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Единственно допущенное для применения вещество цидовудин позволяет во многих случаях продлить жизнь пациентов, однако оказывает сильное побочное токсическое действие.

Заявителем обнаружен новый класс соединений, тормозящих с высокой эффективностью ВИЧ-протеазу.

Настоящее изобретение относится к способу получения производных пептидов формулы (I) R- - - R^*₂ (I) где А означает остаток формулы II D-(Е)_n-(F)_q-(G)_p, (II) где А* означает остаток формулы II* D*-(E*)_n*-(F*)_q*-(G*)_p*- (II*) где D означает R₁ или остаток формулы III, IV, V D* означает R₁* или остаток формулы III*, IV*, V* R₁-- CO- (III); R₁-- CO- (III^*) R₁-O--CO- (IV) R^*₁-- -CO- (IV^*) R^*₁-O--CO- (V) R^*₁-O--CO- (V^*) причем n, m*, q, q*, p и p* независимо друг от друга означают 0 или 1, Е, Е*, F, F*, G и G* независимо друг от друга означают аминокислоту из ряда VaI, Lys, Lys(z), Phe, Chg, Ser, Asn, GIy, IIe, Tbg, Nva или Npg, R₁ и R₁* независимо друг от друга означают водород, карбоксил, метилсульфонил, трет- бутилсульфонил, трет-бутоксикарбонил, 2-гидроксиэтилсульфонил, 1,2,3-тригидроксипропил, 1,2,3-триацетоксипропил, бензилоксикарбонил, 4-метилфенилсульфонил, 4-хлорбензилтио, бензилсульфонил, 4-хлорбензилсульфонил, гексадецилсульфонил, 4-амино-1-пиперидилсульфонил, N-трет-бутоксикарбонил-4-амино-1-пипери- дилсульфонил, 4-амино-1-пиперидилкарбонил, N-трет-бутоксикарбонил-4-амино-1-пиперидилкарбонил, 2-амино-3-фенилпропил, N-трет-бутоксикарбонил-2-амино-3-фенилпро- пил, 2-амино-1-гидрокси-4-метилпентил, дезоксифруктоз-1-ил, маннофуранозил, 4-аминоциклогексилкарбонил-2-(или 4)-пиридилацетил, 2-хинолилкарбонил, 1-нафтилацетил, 1-нафтилоксиацетил, 1-(4-пиридил)-этилсульфонил, 12-аминододеканоил, 4-(N-оксидопиридил)трет-бутилтио, 4-Z-н-трет-бутоксикарбониламиноциклогек-силкарбонил, 4-пиридил, тетрадеканоил, фенил, амино, трет-бутоксикарбониламино, R² и R²* независимо от друга означают водород, 2-(4-пиридил)-этил, алкил (С₁-С₆), бензил, 3,4-метилендиоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 4-трет-бутилбензил, 2-фенилэтил, циклогексилметил, R³, R³*, R⁴, R⁴*, R⁶, R⁶*, R⁷, R⁷*, R¹⁰ и R¹⁰* означает водород, R⁵ и R⁵* означают водород или гидроксил, R⁸ и R⁸* водород или вместе с R⁹ или R⁹* и несущим их атомом образуют 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3,4-диил систему, R⁹ и R⁹* независимо друг от друга означают водород, гидроксил, алкил (С₁-С₆); ацетокси, аминоалкил (С₁-С₄), гидроксиметил, трет-бутоксиметил, аминокарбонилметил, 2-бензилоксикарбонилэтил, трет-бутоксикарбониламинометил, 2-нафтилметил, трет-бутилтиометил, 4-бензилоксикарбониламинобутил, N, N¹-ди-(бензилоксикарбонил)-гуанидинопропил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, 2-фенилэтил, -4-гидроксибензил, 4-метоксибензил, 4-трет-бутоксибензил, 1-нафтилметил, 2-тиенилметил, 1-имидазолилметил, 3-индолилметил, 4-пиридилметил, 4(N-оксидопиридил)-метил, 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, трет-бутилсульфонилметил, 2-карбоксиэтил, R¹¹ R¹¹* независимо друг от друга означают водород, гидроксил, ацетокси, причем в вышеуказанных соединениях одна или несколько амидных групп (-CONH) главной цепи может быть заменена на -CH₂NH- или -CH(OH)CH₂- или их физиологически приемлемых солей.

Предлагаемый способ состоит в том, что фрагмент с концевой карбоксильной группой или его реакционноспособное производное сочетают с соответствующим фрагментом со свободной аминогруппой, при желании отщепляют временно введенные для защиты других функциональных групп защитные группы и полученное в результате соединение при желании переводят в его физиологически приемлемую соль.

Известны необходимые для получения соединений формулы I предварительные и заключительные операции например введение и отщепление защитных групп. Соли соединений формулы I, имеющих солеобразующие группы, получают известным образом, например путем взаимодействия соединения формулы I с основной группой со стехиометрическим количеством подходящей кислоты или путем взаимодействия соединения формулы I с кислой группой со стехиометрическим количеством подходящего основания.

Смесь стереоизомеров, в частности смеси диастереомеров, которые могут образовываться при синтезе соединений формулы I, могут быть разделены известными способами путем фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии.

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением оказывают тормозящее действие на ферменты. В частности, они тормозят действие ретровирусных аспартилпротеаз, например ВИЧ-протеаз. Их ингибирующую активность, проявляющуюся в пределах концентраций от милли до наномолярных, можно определить следующим образом.

Целевой пептид получали ступенчато по F_moc методу, с использованием этерифицированной F_moc-llе-ОН n-бензилоксибензиловоспиртовой смолы фирмы Novabiochem (загрузка около 0,5 ммол/г cмолы). Загрузка смолы составляла 1 г. Синтез проводили по программе синтеза, модифицированной для F_moc-метода.

Использовали следующие производные аминокислоты F_moc-Glu-OH, F_moc-Opr-OH, F_moc-Phe-OObt, F_moc-Asn-OH и F_moc-Ser/трет-бут/-OObt. Для синтеза F_moc-Opr-OH синтезировали Н-Opr-Otbu по методу Vasella и др. (J.C.S. Chem. Comm. 1981, 97-98) и подвергали его затем взаимдействию с F_moc-Osu в смеси диокcана и воды в соотношении 1:1 в присутствии NaHCO₃. При последующем расщеплении трет-бутилового эфира трифторуксусной кислотой образуется F_moc-Opr-OH.

В патроны реактора загружены по 1 ммоль производного аминокислоты со свободной карбоксильной группой и 0,95 ммоль НOObt. Предварительная активация этих аминокислот осуществлялась непосредственно в патронах путем растворения в 4 мл ДМФ и добавлением 2 мл 0,55-молярного раствора диизопропилкарбодиимида в диметил. HOObt-эфиры других аминокислот растворяли в 6 мл N-метилпиридина и затем так же, как и в случае предварительно активированных in situ аминокислот, осуществляли сочетание с предварительно деблокированной 20% -ным раствором пиперидина в диметилформамиде смолой. После окончания синтеза проводили отщепление пептида (при одновременном удалении защитных групп боковых цепей) путем обработки трифторуксусной кислотой с использованием тиоанизола и этандитиола для связывания катионов. Остаток после отгонки трифторуксусной кислоты многократно настаивали с уксусным эфиром и центрифугировали.

Остаток после центрифугирования подвергали хроматографическому разделению на декстрановом геле с использованием в качестве подвижной фазы 10%-ной уксусной кислоты. Содержащую чистый пептид фракцию упаривали и высушивали с помощью сублимационной сушки. Масс-спектр (FAB):854 (M+H⁺).

Аминокислотный анализ: Asp: 0,98 Ser: 0,80, Glu: 1,00, Ile: 1,05, Phe: 2,10, NH₃: 1,76.

Сокращения, использующиеся для обеспечения аминокислот, соответствуют принятому в химии пептидов трехбуквенного кода (описанному, например, в Еur. J. Biochem. 138, (1984), 9-37). Если это не оговорено, упоминаемые аминокислоты имеют L-конфигурацию.

Другие сокращения: FAB бомбардировка быстрыми атомами; М молекулярный пик; БОК трет-бутоксикарбонил.

П р и м е р 1. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол.

100 мг N,N^l-бис-/L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол дигидрохлорида, 111 мг N-трет-бутоксикарбонил-L-фенилалани- на, 0,57 мл N-этилморфолина и 60 мг оксибензотриазола растворяли в 1,5 мл диметилформамида. После добавления к раствору 85 мг ЕDAC при 0^оС перемешивание продолжали в течение еще 1 ч при 0^оС и затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняли в вакууме, остаток растворяли в ЕЕ и проводили экстракцию насыщенным раствором КНСO₃, 10%-ным раствором КНSO₄ и водой. Органическую фазу высушивали безводным Na₂SO₄ и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этанола и воды. Выход составлял 92 мг.

MS/FAB/: 993 (M+H)⁺, 975, 893, 793 ЯМР (270 мГц, ДМСО<D ₆>): 0,72 (д, 6Гц, 6Н), 0,75 (д, 6Гц, 6Н), 1,29 (с, 18Н), 1,86 (м, 2Н), 2,60-2,96 (м, 8Н), 3,30 (м, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,03 (д, 9Гц, 2Н), 7,05-7,30 (м, 22Н), 7,53 (д, 9Гц, 2Н).

П р и м е р 2. N,N^l-бис-/L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диолдигидрохлорид 220 мг N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенил-3,4-0-изопропилиденгексан-3R, 4R-диола растворяли в 10 мл примерно 3 н. раствора HCl в смеси диоксана и метанола в соотношении 1:1 и перемешивали раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты раствора отгоняли в вакууме и высушивали остаток в глубоком вакууме. Полученный материал использовали без дополнительной очистки на последующей стадии. Выход: 184 мг.

Масс-спектр (FAB): 499 (M+H)⁺, 481, 463 П р и м е р 2А. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенил-3,4-0-изопропилиденгексан-3R, 4R-диол.

136 мг 2S, 5S-диамино-1,6-дифенил-3,4-0-изопропилиденгексан-3R, 4R-диола, 0,54 мг NEM и 260 мг N-трет-бутоксикарбонил-L-валила растворяли в 2 мл сухого этилацетата. При -10^оС к приготовленному раствору добавляли 0,97 мл 50% -ного раствора ангидрида н.пропилфосфоновой кислоты и этилацетата. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0^оС и затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого раствор разбавляли этилацетатом и последовательно экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃, 10%-ным раствором КНSO₄ и водой. Органическую фазу высушили над безводным MgSO₄, упаривали в остаток, подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 97:3). Выход целевого соединения 230 мг.

Масс-спектр (FAB): 739 (M+H)⁺, 681, 639, 569, 539 П р и м е р 2Б. 2S, 5S-диамино-1,6-дифенил-3,4-о-изопропилиденгексан-3R, 4R-диол.

2,3 г 2S, 5S-диазидо-1,6-дифенил-1,6-0-изопропилиденгексан-3R, 4R-диола растворяли в 50 мл метанола и приготовленный раствор подвергали гидрированию в течение 2 ч при нормальном давлении в присутствии примерно 0,2 г палладия на угле (10%). Катализатор затем отфильтровывали и после упаривания раствора остаток подвергали хроматографическому разделению на силикагеле (подвижная фаза: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 99:1). Выход: 1,33 г.

Масс-спектр (FAB): 341 (М+Н)⁺ ЯМР (270 мГц, ДМСО< D₆>): 1,29 (м, 4Н), 1,37 (с, 6Н), 2,71 (двойной д, 12 Гц, 5 Гц, 2Н), 2,870 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 7,12-7,33 (м, 10Н).

П р и м е р 2С. 2S, 5S-диазидо-1,6-дифенил-3,4-0-изопропилиденгексан-3R, 4R-диол 8,5 г 2R, 5R-ди-/4-нитрофенилсульфонилокси/-1,6-дифенил- 3,4-о-изопропилиденгексан-3S, 4S-диола растворяли в 300 мл ДМФ и приготовленный раствор нагревали в течение 4 ч при 50^оС примерно 9,2 г NaN₃ и 6,3 г 18-крон-6. Большую часть растворителя отгоняли затем в вакууме, остаток растворяли в эфире и проводили экстракцию водным раствором NaHCO₃. После промывки водой органическую фазу высушивали и упаривали. Остаток подвергали хроматографическому разделению на силикагеле (подвижная фаза: смесь толуола и н-гептана в соотношении 2:5-2:3). В результате получали 2,37 г целевого соединения.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 1,48 (c, 6Н), 2,92-3,12 (м, 4Н), 3,74 (двойной д, 10 Гц, 5 Гц, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 7,21-7,30 (м, 10Н).}

П р и м е р 2D. 2R, 5R-ди/4-нитрофенилсульфонилокси/-1,6-дифенил-3,4-о- изопропилиденгексан-3S, 4S-диол 5,6 г, 2R, 5R-диокси-1,6-дифенил-3,4-о-изопропилиденгексан-3R, 4R-диола, 7,9 г 4-диметиламинопиридина растворяли в 300 мл хлороформа. К приготовленному раствору добавляли при комнатной температуре 14,5 г п-нитробензолсульфонилхлорида и перемешивали смесь в течение 3 ч при 50^оС. После этого ее разбавляли метиленхлоридом и экстрагировали последовательно растворами бикарбоната, КНSO₄ и NaCl. После высушивания органической фазы ее упаривали. Выход: 11,8 г.

Масс-спетр (FAB): 713 (М+Н)⁺, 697, 510.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 1,42 (c, 6H), 2,87 (двойной д, 15 Гц, 9 Гц, 2Н), 3,11 (двойной д, 15 Гц, 3 Гц, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 5,07 (дм, 9 Гц, 2Н), 6,95-7,11 (м, 10Н), 7,73 (д, 9Гц, 4Н), 8,18 (д, 9 Гц, 4Н).}

П р и м е р 2E. 2R, 5R-дигидрокси-1,6-дифенил-3,4-о-изопропилиден-3R, 4R-диол. 1,12 г 1,2R-5R, 6-диэпокси-3,4-о-изопропилиден-3R-4R-диола добавляли в атмосфере аргона при -78^оС к раствору 36 ммоль (С₆Р₅)CuLi в 60 мл сухого эфира. После этого удаляли охлаждающую баню и при перемешивании нагревали смесь до комнатной температуры. Затем ее смешивали с 250 мл этилацетата и трижды экстрагировали смесью 25%-ного аммиака и хлорида аммония. Фазу этилацетата промывали раствором NaCl, высушивали и упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: смесь дихлорметана и этилацетата при соотношении от 97:3 до 90:10). В результате получали 1,86 г целевого соединения.

Масс-спектр (FAB): 343 (М+Н)⁺, 327,285, 267.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 1,39 (с, 6Н), 2,58 (двойной д, 13 Гц, 9 Гц, 2Н), 3,43 (двойной д, 13 Гц, 3 Гц, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 5,05 (д, 6Гц, 2Н), 7,14-7,32 (м, 10Н) П р и м е р ы 3-5.}

3. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол.

4. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол.

5. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол.

17 г трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланинала растворяли в 500 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали раствор до 0^оС в атмосфере аргона. Затем к нему добавляли в течение примерно 20 мин 1 л 0,1-молярного раствора SmI₂ в тетрагидрофуране и перемешивали смесь в течение 30 мин при комнатной температуре, подкисляли 0,1 н.водным раствором НСl до pH 1-2, разбавляли ЕЕ, отделяли органическую фазу и экстрагировали ее 0,1 и НСl дважды раствором Na₂S₂O₃ и дважды водой. После высушивания над MgSO₄, ее упаривали и подвергали хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: смесь этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:2).

Фракцию, содержащую 3R, 4R-изомер, перекристаллизовывали из смеси этанола и воды.

Из фракции, содержащей 3S, 4S и 3R,4S-изомеры, 3S,4S изомер можно было получать путем кристаллизации из смеси дихлорметана, изопропилового эфира и гептана. Для получения 3R, 4S-изомера маточный раствор подвергали хроматографическому разделению на силикагеле RP18 (подвижная фаза; смесь ацетонитрила и воды в соотношении 4:6). Выход: 3R, 4R-изомер 1,61 г; 3S, 4S-изомер 1,00 г, 3R, 4S-изомер 0,71 г.

Rf: силикагель, смесь ЕЕ и гексана в соотношении 1:2, 3R, 4R-изомер 0,18: 3S, 4S-изормер 0,41, 3R, 4S-изомер 0,39.

Масс-спектр (FAB): 501 (М+Н)⁺, 401,345, 327, 301-3R, 4R изомер; 501 (М+Н)⁺, 401, 345, 327, 301 3S, 4S-изомер; 501 (М+Н)⁺, 401; 345, 327 3R, 4S-изомер.

¹Н-ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 3R, 4R-изомер 3S,4S-изомер 3R, 4S-изомер N-H 6,16 (д, 2Н) 6,60 (д, 2Н) 6,31 (д, 1Н), 6,28 (д, 1Н) O-Н 4,43 (м, 2Н) 4,57 (д, 7Гц, 2Н) 4,62 (д, 4Гц, 1Н) 4,94 (д, 6Гц, 1Н) Н³, Н⁴4,12 (м, 2Н) 3,71 (м, 2Н) 3,91-4,12 (м, 2Н) Н², Н⁵ 3,24 (м, 2Н) 3,42 (м, 2Н) 3,27-3,46 (м, 2Н) СН2 2,54-2,80 (м, 2Н) 3,04 (дв.д,14Ц) 2,62-2,83 (м, 2Н) 4 Гц, 1Н) 2,63 (дд, 14 Гц, 9 Гц, 1Н) С(СН3)3 1,30 (с,18Н) 1,30 (с, 18Н) 1,32 (с, 9Н) 1,24 (с, 9Н Ar-H 7,08-7,27 (м, 10Н) 7,11-7,29 (м, 10Н) 7,08-7,32 (м, 10Н) Идентификацию 3R, 3S-изомера осуществляли по двойному набору сигналов, 3R, 4R- и 3S, 3S-изомеры различали путем сравнения с синтетическими образцами, полученных из D-маннита (пример 3.1). Определение констант сочетания после отщепления трет-бутоксикарбонильных групп и перевода изомеров с помощью фосгена в двойную 2-оксазолидиновую систему давало согласующие результаты.}

П р и м е р 3.1. Определение стереоконфигурации изомеров в соответствии с примерами 3-5. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенил-гексан-3R, 4R-диол 140 мл 2S, 5S-диамино-1,8-дифенил-3,4-о-изопропилиденгексан-3R, 4R-диола растворяли в смеси 5 мл 1 н.НСl в метаноле и 5 мл 5 н.НСl в диоксане и перемешивали раствор в течение 4 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты отгоняли в вакууме. Остаток высушивали в глубоком вакууме и полученный 2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диолдигидрохлорид (масс-спектр/FAB): 301 (М+ Н)⁺ свободного основания) без дополнительной очистки использовали на последующей стадии.

45 мг 2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол-дигидрохлорида растворяли в 5 мл сухого дихлорметана и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре с 40 мкл триэтиламина и 75 мг дитретбутилового эфира пироугольной кислоты. Смесь затем разбавляли дихлорметаном и подвергали ее экстракции растворами КНSO₄, NaHCO₃ и NaCl. После высушивания над безводным Na₂SO₄ органическую фазу, упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве подвижной фазы смесь ацетонитрила в DCM в соотношении 1:8. Выход: 23 мг.

Масс-спектр (FAB): 501 (М+Н)⁺, 401, 345, 327, 301.

Полученное соединение было идентичным наиболее полярному из изомеров в соответствии с примерами 3-5.

П р и м е р 6. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол.

38 мг N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диола обрабатывали в течение 30 мин 5 н.НСl в диоксане. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток высушивали. Полученный таким образом N, N^l-бис-/L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диолдигидрохлорид вместе с 40 мг трет-бутоксикарбонилфенилаланина, 22 мг гидроксибензотриазола и 51 мг тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазолил-1)-1,1,3,3-тетраметилуронил (ТБТУ) растворяли в 1 мл сухого диметилформамида. К раствору добавляли 60 мкл этилдиизопропиламина и перемешивали смесь в течение 15 мин при комнатной температуре. Диметилформамид отгоняли, остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали последовательно растворами КНSO₄, NaHCO₃ и водой. После высушивания над MgSO₄, органическую фазу концентрировали, причем при этом осаждался кристаллический осадок, который отфильтровывали, промывали эфиром и получали в результате 30 мг целевого соединения.

Масс-спектр (FAB): 1015 (M+ Na)⁺, 993 (M+H)⁺, 893, 793.

ЯМР (270 мГц, ДМСО < D₆>): 0,79 (м, 12Н), 1,28 (с, 18Н), 1,85 (м, 2Н), 2,68-2,82 (м, 4Н), 2,85-3,03 (м, 4Н), 3,37 (м, 2Н), 4,00-4,13 (м, 4Н) 4,21 (м, 2Н), 4,66 (д, 7 Гц, 2Н), 7,03 (д, 7Гц, 2Н), 7,05-7,34 (м, 20Н), 7,62 (д, 7Гц, 2Н), 7,68 (д, 8Гц, 2Н).

П р и м е р 7. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диол.

Целевое соединение синтезировали по способу, аналогичному описанному в примере 6, используя в качестве исходного соединения N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диол.

Масс-спектр (FAB), 105 (М+Na)⁺, 993 (М+Н)⁺, 893, 793 ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 0,68-0,85 (м, 12Н), 1,28 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н), 1,75-2,03 (м, 2Н), примерно 2,5-3,30 (м, 8Н), примерно 3,3-3,51 (м, 2Н), 4,05-4,30 (м, 5Н), 4,43 (м, 1Н), 4,74 (д, 4 Гц, 1Н), 5,32 (д, 7Гц, 1Н), 6,93-7,35 (м, 22Н), 7,61 (д, 8Гц, 1Н), 7,67 (д, 7 Гц, 1Н), 7,85 (д, 8Гц, 1Н), 7,92 (д, 7 Гц, 1Н).}

П р и м е р 8. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол.

164 мг, N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диола обрабатывали в течение 1,5 ч при комнатной температуре 10 мл 5 н. НСl в диоксане. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток высушивали. Полученный таким образом 2S, 5S-диамиро-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол- дигидрохлорид растворяли вместе с 178 мл трет-бутоксикарбонил-L-валила и 0,56 мл NEM в 15 мл сухого диметилформамида. К полученному раствору добавляли при -5^оС 0,53 мл 50%-ного раствора ангидрида н.пропилфосфоновой кислоты в этилацетате, перемешивали смесь в течение 1 ч при 0^оС и затем в течение ночи при комнатной температуре, растворитель отгоняли, в ротационном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и подвергали экстракции водой, растворами NaHCO₃ и КНSO₄ и снова водой. После высушивания над безводным Na₂SO₄ органическую фазу упаривали в вакууме. При обработке остатка диэтиловым эфиром выпадал кристаллический осадок продукта, который перекристаллизовывали из смеси этанола и воды. Выход: 59 мг.

Масс-спектр (FAB): 699 (М+Н)⁺, 599, 499.

П р и м е р 9. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диол.

Синтез осуществляли таким же образом, как и в примере 8, используя в качестве исходного соединения N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диол.

Масс-спектр (FAB): 699 (М+Н)⁺, 599, 499.

П р и м е р 10. N,N^l-бис-/L-лизил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол-тетрагидрохлорид.

Синтез осуществляли таким же образом, как и в примере 2, из соединения в соответствии с примером 11.

Масс-спектр (FAB LiI), 761 (М+Li)⁺, 755 (М+Н)⁺, 737.

П р и м е р 11.

N, N^l-бис-[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лизил-L-валил] 2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол-дигидрохлорид.

36 мг N,N^l-бис[(N -бензилоксикарбонил-N -трет-бутоксикарбонил)-L-лизил-L-валил] 2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диола, синтезированного таким же образом, как и в случае примера 1, из N-бензилоксикарбонил-N -трет-бутокси-карбонил-L-лизина и N,N^l-бис-/L-валил/-2S, 5S-диамино-1,56-дифенилгексан-3R, 4R-диол дигидрохлорида/ гидрировали в присутствии палладиевого катализатора на активированном угле в среде метанола. pH растворяли при этом с помощью раствора HCl в метаноле поддерживали равным примерам 3-4. После отфильтровывания катализатора и концентрирования получали 26 мг целевого продукта.

Масс-спектр /FAB, LiI/: 961 (М+Li)⁺.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 0,75 (д, 5 Гц, 6Н), 0,78 (д, 5 Гц, 6Н), примерно 1,13-1,60 (м, примерно 12Н), 1,38 (с, 18Н), 1,88 (м, 2Н), примерно 2,50-2,68 (м, 2Н), 2,72-2,94 (м, 6Н), 3,72 (м, 2Н), 4,22 (м, 2Н), 4,37 (м, 2Н), 4,41- 4,55 (м, 4Н), 4,72 (м, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 7,05-7,23 (м, 16Н), 7,66 (д, 8 Гц, 2Н), 8,15 (д, 9 Гц, 2Н).}

П р и м е р 12. N,N^l-бис-[N (трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил)-L-лизил]-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол-дигидрохлорид.

Синтез осуществляли таким же образом, как и в примере 11.

Масс-спектр (FAB): 1051 (М+Н)⁺, 951.

П р и м е р 13. N,N^l-бис-{[2S-(1,1-диметилэтилсульфонилметил)-3-(1- нафтил)-пропионил]-L-валил}-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диод.

57 мг N,N^l-бис-/L-валил/-2 S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R, диол дигидрохлорид, 95 мг 2S-(1,1-диметилэтилсульфонилметил)-3-(1-нафтил)-пропионовой кислоты, 41 мг гидроксибензотриазола, и 96 мг ТБТУ мг растворяли в 1 мл сухого диметилформамида. При комнатной температуре к раствору добавляли 0,11N-этилдиизопопиламина и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем отгоняли в ротационном испарителе, остаток растворяли в 30 мг этилацетата и подвергали экстракции растворами бисульфата, бикарбоната и водой. После высушивания над Na₂SO₄ и концентрирования полученный продукт подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 97:3). В результате получали 31 мг целевого соединения.

Масс-спектр (FAB), 1153 (М+Na)⁺, 1131 (М+Н)⁺, 716.

ЯМР (270 мГц, ДМСО<D ₆>): 0,69 (д, 7 Гц, 6Н), 0,76 (д, 7 Гц, 6Н), 1,10 (с, 18Н), 1,86 (м, 2Н), 2,63-2,87 (м, 6Н), 3,08 (м, 2Н), примерно 3,25-3,44 (м, примерно 2Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 7,32 (д, 8 Гц, 2Н), 7,38-7,48 (м, 4Н), 7,47-7,62 (м, 4Н), 7,81 (м, 2Н), 7,92 (м, 2Н), 8,12-8,25 (м, 4H).

П р и м е р 14. N,N^l-бис-(L-серил-L-фенилаланил-L-валил)-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол дигидрохлорид.

Синтез осуществляют таким же образом, как это описано в примере 16. Масс-спектр (FAB, LiI): 973 (M+Li)⁺, 967 (M+H)⁺ П р и м е р 15. N,N^l-бис(третбутоксикарбонил-L-(o-трет-бутилсерил)-L-фенилаланил- L-валил)-2S, 5S-диамино-1,6-дифенил-гексан-3R, 4R-дион.

52 мг N, N-бис-(L-фенилаланил-L-валин)-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R, диол дигидрохлорида. 18 мг гидроксибензотриазола, 15,3 мкл N-этилморфолина и 35 мг o-трет-бутил-N-трет-бутиксикарбонил-L-серила растворяли в 1 мл сухого ДМФ и смешивали полученный раствор при 0^оС с 25,3 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0^оС и затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем отгоняли в ротационном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и подвергали экстракции растворами бисульфата, бикарбоната и водой. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле. В результате получали 28 мг целевого соединения.

Масс-спектр (FAB): 1311 (M+Na)⁺, 1279 (M+H)⁺, 1261, 1179, 1079.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <Д_{>): 0,78 (д, 7 Гц, 6H), 0,81 (д, 7 Гц, 6Н), 1,06 (с, 18Н), 1,38 (с, 18Н), 1,82 (м, 2Н), 2,61 2,98 (м, 8Н), примерно 3,15 3,45 (м, примерно 6Н), 3,92 (м, 2Н), 4,11 (двойной д, 8 Гц, 6 Гц, 2Н), 4,47 (м, 2Н), 4,63 (м, 4Н), 6,58 (д, 8 Гц, 2Н), 7,04 7,25 (м, 2OH), 7,46 (д, 9 Гц, 2Н), 7,77 (д, 8 Гц, 2Н), 7,83 (д, 8 Гц, 2Н).}

П р и м е р 16. N,N^l-бис-(L-фенилаланил-L-валил)-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол дигидрохлорид 100 мг N,N^l-бис-(третбутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил)-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол (пример 1) обрабатывали в течение 30 мин при комнатной температуре смесью 2 мл 5 н HCl диоксана и 1 мл HCl в метаноле. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток промывали эфиром и высушивали в глубоком вакууме. Выход: 59 мг.

Масс-спектр (FAB): 793 (M+H)⁺, 775.

П р и м е р 17. N,N'-бис-(L-фенилаланил-L-валил)-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол дигидрохлорид Синтез осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 16. Масс-спектр (FAB): 793 (М+Н)⁺, 775.

П р и м е р 18. N,N^l-бис-/L-фенилаланил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол дигидрохлорид.

Синтез осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 16.

Масс-спектр (FAB): 793 (М+Н)⁺, 775.

П р и м е р 19. N,N^l-бис-/L-серил-L-фенилаланил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол-дигидрохлорид.

Синтез осуществляли по способу, аналогичному описанному в примере 14.

Масс-спектр (FAB): 967 (М+Н)⁺.

П р и м е р 20. N,N^l-бис-/L-серил-L-фенилаланил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диод дигидрохлорид.

Синтез осуществляли по способу, аналогичному описанному в примере 14.

Масс-спектр (FAB): 967 (М+Н)⁺.

П р и м е р 21. Бис-[N-(L-фенилаланил-L-валил)-2S-амино-3-фенилпропил] -амин тригидрохлорид.

Синтез осуществляли по способу, аналогичному описанному в примере 16, из соединения в соответствии с примером 22.

Масс-спектр (FAB): 776 (М+Н)⁺.

П р и м е р 22. Бис-[N-трет-бутоксикарбонил-(L-фенилаланил-L-валил)-2S- амино-3-фенилпропил]-амин.

Синтез осуществляли по способу, аналогичному описанному в примере 6, из соединения в соответствии с примером 23.

Масс-спектр (FAB, LiI): 982 (М+Li)⁺, 976 (M+H)⁺.

ЯМР (270 мГц, ДМСО < D₆>): 0,81 (м, 12Н), 1,29 (с, 18Н), 1,89 (м, 2Н), примерно 2,45-2,98 (м, примерно 12Н), 3,97 (м, 2Н), 4,05-4,25 (м, 4Н), 7,03 (д, 9 Гц, 2Н), 7,10-7,31 (м, 20Н), 7,65 (д, 8 Гц, 2Н), 7,84 (д, 8 Гц, 2Н).

П р и м е р 23. Бис-[N-(L-валил)2S-амино-3-фенилпропил]-амин тригидрохлорид.

Синтез осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 16, из соединения в соответствии с примером 24.

Масс-спектр (FAB): 482 (М+Н)⁺.

П р и м е р 24. Бис-N-(трибутоксикарбонил-L-валил)-2S-амино-3-фенил-пропилам- ин.

Синтез осуществляли с помощью способа, аналогичного описанному в примере 16 из примера 25.

Масс-спектр (FAB): 682 (М+Н)⁺.

ЯМР (270 МГц, ДМСО <D_{>): 0,73 (д, 6 Гц, 6Н), 0,77 (д. 6 Гц, 6Н), 1,38 (с, 18Н), 1,65 (м, 1Н), 1,82 (м, 2Н), 2,42 примерно 2,53 (м, примерно 4Н), 2,64 (двойной д, 14 Гц, 8 Гц, 2Н), 2,84 (двойной д, 14 Гц, 6 Гц, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 6,50 (д, 9 Гц, 2Н), 7,12-7,28 (м, 10Н), 7,62 (д, 8 Гц, 2Н).}

П р и м е р 25. Бис-/N-третбутоксикарбонил-2S-амино-3-фенилпропил/-амин-гид- рохлорид.

9,6 трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланинала, 30,5 г NH₄OAc и 1,7 г NaBH₃CN растворяли в 300 мл метанола и перемешивали раствор в течение 6 ч при комнатной температуре. С помощью концентрированной HCl раствор подкисляли до pH<2. При этом продукт выпадал в осадок, его извлекали с диэтиловым эфиром и водой и высушивали в глубоком вакууме. В результате получали 3,1 г целевого соединения.

Масс-спектр (FAB): 484 (М+Н)⁺, 428, 372.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 1,33 (с, 18Н), 2,55-2,90 (м, 8Н), 3,82 (м, 2Н), 6,75 (м, 2Н), 7,12-7,325 (м, 20Н).}

П р и м е р 26. N,N^l-бис-/5S-амино-4S-гидрокси-7-метилоктаноил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S,4S-диолдигидро- хлорид.

Синтез осуществляли по способу, аналогичному описанному в примере 16.

Масс-спектр (FAB): 643 (М+Н)⁺, 625.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 0,92 (М, 12Н), 1,43 (м, 4Н), 1,60 (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,72 (двойной д, 14 Гц, 11 Гц, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,12 (дм, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), примерно 4,85 (м, примерно 4Н), 7,13-7,38 (м, 20Н), 7,82 (м, 6Н), 8,13 (д, 9 Гц, 2Н).}

П р и м е р 26а. N,N^l-бис/N-трет-бутоксикарбонил-5S-амино-7-метил-4S-/ третбутилдиметилсилил/окси-октаноил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол.

88,5 г N,N^l-бис-трет-бутоксикарбонил-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диола обрабатывали в течение 30 мин при комнатной температуре 2 мл 5 н. HCl в диоксане. Летучие компоненты отгоняли в вакууме, а остаток высушивали в глубоком вакууме. Полученный 2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 5S-диол дигидрохлорид растворяли вместе с 211 мг N-трет-бутоксикарбонил-5S-амино-7-метил-4S-/трет-бутил- диметилсилил/-оксиоктановой кислоты, синтезированной из (5S)-5-(1S)-1-(N-ВОС-амино)-3-метилбутил-дигидрофуран-2-(3H)-она, 72 мг гидроксибензотриазола и 28,5 мкл N-этилморфолина в 5 мл сухого диметилформамида. При 0^оС к полученному раствору добавляли 101 мг ЕDAC, раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем отгоняли в ротационном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и подвергали экстракции раствоpами КНSO₄, NaHCO₃ и NaCl. После высушивания органическую фазу концентрировали и остаток подвергали очистке с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: смесь дихлорметана и ацетонитрила в соотношении 5:1).

Выход: 129 мг.

Масс-спектр (FAB): 1093 (М+Н)⁺, 1971 (М+Н)⁺, 971,871.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 0,02 (с, 6Н), 0,08 (с, 6Н), 0,77-0,93 (м, 30Н), примерно 1,1-1,4-(м, примерно 6Н), 1,45-1,63 (м, 4Н), 1,91 (м, 2Н), 2,02-2,16 (м, 2Н), 2,67 (двойной д, 11 Гц, 14 Гц, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,42-3,56 (м, 4Н), 3,95 (м, 2Н), 4,81 (д, 6 Гц, 2Н), 6,44 (м, 8 Гц, 2Н), 7,08-7,30 (м, 10Н), 7,79 (д, 9 Гц, 1Н).}

П р и м е р 27. N,N^l-бис-(трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил)-3S, 6S-диамино-1,8-ди-(4-пиридил)-октан-4R, 5R-диол.

Синтез осуществляли по способу, аналогичному описанному в примере 6, и используя в качестве исходного соединения 3S, 6S-диамино-1,8-ди-(4-пиридил)-октан-4R, 5R-диол тетрагидрохлорид.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 0,85 (д, 6 Гц, 12Н), 1,20 (с, 18 н), 1,66 (с, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), примерно 2,48 (м, 4Н), 2,74 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), примерно 3,31 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 7,01 (д, 8 Гц, 2Н), 7,10-7,30 (м, 14 Н), 7,62 (д, 8 Гц, 2Н), 7,74 (д, 8 Гц, 2Н), 8,43 (д, 4,8 Гц, 4Н).}

Масс-спектр (FAB): 1023 (М+Н)⁺, 923, 823.

П р и м е р 27а. 3S, 6S-диамино-1,8-ди-/4-пиридил/-октан-4R, 5R-диол тетрагидрохлорид.

Синтез осуществляют аналогичным описанному в примере 2, 2B, 2C и 2E способом, используя в качестве исходных соединений 1,2R-5R,6-диэпокси-3,4-о-изопропилиден-3R,4R-диол и 4-пиколиллитий.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 1,87-2,20 (м, 4Н), 3,10 (м, 4Н), 3,29 (м, 2Н), 3,34 (д, 6 Гц, 2Н), примерно 3,3-4,5 (широкая, примерно 4Н), 8,07 (д, 7Гц, 4Н), 8,18 (м, 6Н), 8,88 (д, 7 Гц, 4Н).}

Масс-спектр (FAB): 331 (М+Н)⁺.

П р и м е р 28. N,N^l-бис-[2S-(2S-амино-3-фенил-пропил)-амино-3-метилбутаноил]-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол тетрагидрохлорид.

Синтез осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 16.

Масс-спектр (FAB): 765 (М+Н)⁺.

П р и м е р 29. N,N^l-бис[2S-(2S-третбутоксикарбониламино-3-фенил-пропил)-амино-3- метилбутаноил]-2S, 5S-диамнио-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол.

Во взятом в количестве 50 мг N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 5S-диола отщепляли защитные группы аналогичным описанному в примере 8 способом. Образующийся в результате 2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 5S-диол дигидрохлорид вместе с 70 мл 2S-/2S-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропил/-амино-3-метилбутановой кислоты, синтезированной путем восстановительного сочетания трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланинала и гидрохлорида L-валинметилового эфира с NaBH₃CN и последующего обычного расщепления метилового эфира, 41 мг гидроксибензотриазола и 12,6 мкг NEM растворяли в 5 мл сухого диметилформамида. При 0^оС к полученному раствору добавляли 57 мг ЕDAC и перемешивали смесь в течение 1 ч при 0^оС и затем в течение ночи при комнатной температуре. После этого диметилформамид отгоняли в вакууме, остаток растворяли в дихлоpметане и промывали растворами КНSO₄, NaHCO₃ и NaCl. После высушивания органической фазы и концентрирования остаток растирали с диэтиловым эфиром.

Выход: 33 мг.

Масс-спектр (FAB): 965 (М+Н)⁺, 865, 765.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 0,74 (д, 7 Гц, 6Н), 0,78 (д, 6 Гц, 6Н), 1,33 (с, 18Н), 1,63 (м, 2Н), 1,94-2,16 (м, 4Н), примерно 2,5 (м, примерно 4Н), 2,64 (м, 2Н), 2,81 (двойной д, 14 Гц, 5 Гц, 2Н), 3,13 (дв, м, 14 Гц, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 6,59 (д, 9Гц, 2Н), 7,05-7,30 (м, 20Н), 7,85 (д, 8 Гц, 2Н).}

П р и м е р 30. N,N^l-бис-/L-фенилаланил-L-валил/-2R-5R-диамино-1,6- дифенилгексан-3R, 4R-диол-дигидрохлорид.

Синтез осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 16.

Масс-спектр (FAB): 793 (М+Н)⁺.

П р и м е р 31. N,N^l-бис-/L-фенилаланил-L-валил/-2R, 5R-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол дигидрохлорид.

Синтез осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 16.

Масс-спектр (FAB): 793 (М+Н)⁺.

П р и м е р 32. N,N^l-бис-/L-фенилаланил-L-валил/-2R, 5R-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диол дигидрохлорид.

Синтез осуществляли аналогичным описанному в примере 16 способом.

Масс-спектр (FAB): 793 (М+Н)⁺.

П р и м е р 33. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил/-2R, 5R-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол.

Масс-спектр (FAB): 993 (М+Н)⁺, 893, 793.

ЯМР (270 мГц, ДМСО <D_{>): 0,48 (д, 7 Гц, 6Н), 0,54 (д, 6 Гц, 6Н), 1,51 (с, 18Н), 1,70 (м, 2Н), 2,60 (т, 13 Гц, 2Н), 2,74 (двойной д, 14 Гц, 11 Гц, 2Н), 2,96 (двойной д, 13 Гц, 4 Гц, 2Н), 3,13 (двойной м, 14 Гц, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 4,02- 4,25 (м, 6H), 4,88 (д, 4 Гц, 2H), 7,02 (д, 9 Гц, 2Н), 7,07-7,33 (м, 20Н), 7,60 (д, 9 Гц, 2Н), 8,24 (д, 9 Гц, 2Н).}

П р и м е р 34. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил/-2R, 5R-диамино-2,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол.

Синтез осуществляли аналогичным описанному в примере 6 способом.

Масс-спектр (FAB): 993 (M+Н)⁺, 893, 793.

П р и м е р 35. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланил-L-валил/-2R, 5R-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диол.

Синтез осуществляли аналогичным описанному в примере 6 способом.

Масс-спектр (FAB): 993 (М+Н)⁺, 893, 793.

П р и м е р ы 36-38. 36. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2R, 5R-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол.

37. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2R, 5R-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол.

38. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил/-2R, 5R-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4S-диол.

Синтез осуществляли аналогичным описанному в примерах 3-5 способом, используя в качестве исходного соединения трет-бутоксикарбонил-D-фенилаланинал. Масс-спектры и характеристики ЯМР соответствуют аналогичным характеристикам их энантиомеров в соответствии с примерами 3-5.

П р и м е р 39. N,N^l-бис-/L-/1-нафтил/аланил-L-валил/-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол дигидрохлорид.

Синтез осуществляли аналогичным описанному в примере 16 способом.

Масс-спектр (FAB, LiI): 899 (М+Li)⁺, 893 (М+Н)+, 875.

П р и м е р 40. N,N^l-бис-/трет-бутоксикарбонил-L-/1-нафтил/аланил -L-валил/2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3R, 4R-диол.

Синтез осуществляли аналогичным описанному в примере 6 способом.

Масс-спектр (FAB): 1093 (М+Н)⁺, 993.

ЯМР (270 мГц, ДМСО < D₆>): 0,76 (м, 12Н), 1,23 (с, 18Н), 1,89 (м, 2Н), 2,60-2,87 (м, 4Н), 3,12 (двойной д, 14 Гц, 10 Гц, 2Н), примерно 3,33 (м, 2Н), 3,52 (двойной м, 4 Гц, 2Н), 4,16-4,35 (м, 4ГН), 4,44 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 7,00-7,27 (м, 12Н), 7,37-7,44 (м, 4Н), 7,46-7,68 (м, 8Н), 7,79 (м, 2Н), 7,92 (д, 8 Гц, 2Н), 8,13 (д, 8 Гц, 2Н).

П р и м е р 41. N,N^l-бис{[2-(2-оксиэтилсульфонилметил)-3-фенилпропионил] -L- валил}-2S, 5S-диамино-1,6-дифенилгексан-3S, 4S-диол.

Синтез