Производные амида 4-оксо-4н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3- карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивные соли

Производные амида 4-оксо-4н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3- карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивные соли

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: производные амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты ф-лы (1), где R-C₁-C₁₀-алкил, при необходимости замещенный С₁ - С₄ -алкоксикарбонилом, С₃ - С₇-циклоалкил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа. R₁ - водород или С₁ - С₄ или R₁ и R₂ вместе образуют алкилен-СН₂, где n 4 или 5, R₂-водород, С₁ - С₄ алкил или галоген, R₃-водород или С₁ - С₄-алкил, m= 0 или 1 и их кислотно-аддитивные соли. Реагент 1-соединение ф-лы 2. Реагент 2-амин ф-лы R₁NH. Температура реакции (-10)+- 20^oС. Соединения ф-лы эффективны гастропротективно. 3 табл. Структура соединений 1, 2: 3 табл.

Изобретение относится к новым производным амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладаю- щим ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Известны производные эфиров 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающие противоязвенной активностью [1, 2] Недостатком этих известных производных является их сравнительно невысокая эффективность.

Цель изобретения создание новых производных 4-оксо-4Н-пиридо/1,2-a/пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих более высокой противоязвенной активностью.

Поставленная цель достигается новыми производными амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) (I) где R означает С₁-С₁₀-алкил, при необходимости замещенный С₁-С₄-алкоксикарбонилом, С₃-С₇ циклоалкил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа, R¹ водород или С₁-С₄-алкил, или R¹ и R вместе образуют алкилен -(СН₂)_n-, где n=4 или 5, R²-водород, С₁-С₄-алкил или галоген, R³-водород или С₁-С₄-алкил, m=0 или 1, или их кислотноаддитивных солей.

Соединения согласно изобретению получают тем, что соединение общей формулы (II) R (II) где R², R³ имеют указанные значения, а R⁴-C₁-C₄-алкил подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III) RR¹NH (III), где R и R¹ имеют указанные значения, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или переведением одной соли в другую.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению и фармакологические свойства получаемых соединений.

П р и м е р 1. Смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо/1,2-a/пирими-дин-3-карбоновой кислоты, 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и 480 мл хлороформа при перемешивании охлаждают смесью соль со льдом. При -20^оС в реакционную смесь добавляют в течение 10 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -18^оС в течение 30 мин смешивают с раствором 2,5 г (0,08 моль) метиламина в 80 мл хлороформа (приготовленного из гидрохлорида металамина с триэтиламином в хлороформе). Смесь перемешивают еще 1 ч при -10^оС и затем оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. На другой день смесь сначала трижды встряхивают с порциями по 140 мл 5 мас/об.-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 140 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют. Остаток при комнатной температуре перемешивают с 150 мл 10 мас/об.-ной соляной кислоты. Через 1 ч отфильтровывают непрореагировавшую 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 г). Значение pH водного фильтрата устанавливают равным 9 добавлением 10 мас/об%-ного едкого натра и смесь трижды встряхивают с хлороформом, взятом порциями по 100 мл. Органические фазы соединяют, высушивают сульфатом натрия и затем испаряют. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,2 г (45,5%) N-6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида. Лимонно-желтый продукт плавится при 208-210^оС. С₁₁Н₁₁N₃O₂: C H N Вычислено, 60,82 5,10 19,34 Найдено, 60,91 5,18 19,91 П р и м е р 21. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 470 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают до -40^оС смесью из соли и льда. При этой температуре добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают затем 5 минут и при -15^оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при температуре -10^оС и останавливают стоять до следующего дня на льду. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем испаряют. Получают 16,8 г (85,6) N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, затем после перекристаллизации из этанола получают желтое кристаллическое вещество, которое плавится при 158-160^оС. С₁₃Н₁₅N₃O₂: C H N Вычислено, 63,66 6,16 17,13 Найдено, 63,72 6,24 17,34 П р и м е р 3. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,08 моль) триэтиламина и затем охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10^оС. При температурах от -12 до -16^оС в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -15^оС в течение 40 мин по каплям добавляют раствор 5,2 г (0,088 моль) хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем ставят на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют. Получают 13,2 г (67,3%) амида N-изопропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, плавящиеся при 165-169^оС. С₁₈Н₁₅N₃O₂: C H N Вычислено, 63,66 6,16 17,13 Найдено, 63,57 6,09 17,18.

П р и м е р 4. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10^оС. При температуре от -12 до -15^оС в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин, после чего при температуре от -10 до -15^оС в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 6,43 г (0,088 моль) бутиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем ставят на лед. Смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 14,9 г (71,8%) амида N-бутил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 127-130^оС. С₁₄Н₁₇N₃O₂: C H N Вычислено, 64,85 6,61 16,20 Найдено, 64,78 6,54 16,27 П р и м е р 5. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10^оС. При -20^оС в течении 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре от -18 до -20^оС в течение 50 мин по каплям добавляют раствор 6,47 г (0,088 моль) трет-бутиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем оставляют в холодильнике на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 15,5 г (74,7%) амида N-трет-бутил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой вещество песочного цвета с т.пл. 164-166^оС. C₁₄H₁₇N₃O₂: C H N Вычислено, 64,85 6,61 16,20 Найдено, 64,91 6,75 16,23.

П р и м е р 6. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -15^оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15^оС в течение 20 мин по каплям смешивают с раствором 3,835 г (0,044 моль) н-пентил-амина в 40 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще 1 ч и затем оставляют на льду на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 6,1 г (55,8%) амида N-пентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество оранжевого цвета, которое плавится при 112-116^оС. С₁₅Н₁₉N₃O₂: C H N Вычислено, 65,91 7,01 15,37 Найдено, 65,87 7,13 15,45.

П р и м е р 7. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают охлаждающей смесью из соли со льдом до температуры ниже -10^оС. При -16^оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,04 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10^оС в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 3,83 г (0,044 моль) неопентиламина в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10^оС еще 1 ч и затем встряхивают сначала с 3 х 80 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 80 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 6,8 г (62,2%) амида N-неопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое вещество с т. пл. 191-194^оС. С₁₅Н₁₈N₃O₂: C H N Вычислено, 65,91 7,01 15,37 Найдено, 65,89 6,95 15,39 П р и м е р 8. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиридимин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При температуре -11- -12^оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 г (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12^оС в течение 35 мин по каплям смешивают с раствором 8,9 г (0,088 моль) гексиламина в 80 мл абсолютного хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще 1 ч и затем оставляют на льду в течение ночи. Смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия безводным, фильтруют и затем испаряют. Получают 16,4 г (71,3% ) амида N-гексил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбо-новой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 116-118^оС. С₁₆H₂₁N₃O₂: C H N Вычислено, 66,87 7,36 14,62 Найдено, 66,77 7,28 14,68 П р и м е р 9. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При температуре от -12 до -15^оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -11 -16^оС в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 10,14 г (0,088 моль) гептиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при названной температуре перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 17,0 г (70,5%) амида N-гептил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карботновой кислоты в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 118-120^оС. C₁₇H₂₃N₃O₂: C H N Вычислено, 67,75 7,69 13,94 Найдено, 67,87 7,74 13,89 П р и м е р 10. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При температуре от -13 до -16^оС в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре от -13 до -16^оС в течение 40 мин смешивают по каплям с раствором 11,37 г (0,088 моль) октиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь. Смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 15,4 г (61,0%) амида N-октил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т. пл. 126-129^оС. С₁₈Н₂₅N₃O₂: C H N Вычислено, 68,54 7,99 13,32 Найдено, 68,68 8,04 13,40 П р и м е р 12. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. В течение 15 мин при температуре от -12 до -17^оС по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 3,84 г (0,044 моль) трет-пентиламина в 40 мл хлороформа. Смесь при -10^оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь. Смесь сначала встряхивают с 3 х 50 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 5,9 г (54%) медленно кристаллизующегося N-трет-пентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, который после перекристаллизации из этанола плавится при 87-89^оС. С₁₅Н₁₉N₃O₂: C H N Вычислено, 65,90 7,00 15,37 Найдено, 65,97 7,11 15,47 П р и м е р 13. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,88 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При температуре от -10 до -17^оС в течении 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течении 40 мин по каплям добавляют раствор 5,025 г (0,088 моль) циклопропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10^оС еще 1 ч и затем оставляют на ночь на льду. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрации испаряют. Получают 14,5 г (74,5%) амида N-циклопропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т. пл. 174-176^оС. С₁₃Н₁₃N₃O₂: C H N Вычислено, 64,18 5,38 17,27 Найдено, 64,25 5,42 17,21 П р и м е р 14. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -10^оС в течении 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15^оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 7,49 г (0,088 моль) циклопентиамина в 80 мл хлороформа. Смесь при температуре около -10^оС перемешивают 1 ч и затем ставят на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 14,3 г (65,9%) амида N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 158-160^оС. С₁₅H₁₇N₃O₂: C H N Вычислено, 66,04 6,31 15,49 Найдено, 66,34 6,28 15,54 П р и м е р 15. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС, при -10^оС в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15^оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 8,73 г (0,088 моль) циклогексиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10^оС в течение 1 ч и затем оставляют на ночь на льду. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5% -ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 16,7 г (73,2) амида N-циклогексил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 174-176^оС. С₁₆Н₁₉N₃O₂: C H N Вычислено, 67,35 6,71 14,72 Найдено, 67,29 6,67 14,78 П р и м е р 16. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -10^оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при температуре от -12 до -15^оС в течение 40 мин по каплям смешивают с раствором 9,96 г (0,088 моль) циклопентиламина в 80 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при температуре около -10^оС и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушиваю безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получаю 20,4 г (85,2%) амида N-циклогептил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества с т. пл. 172-174^оС. С₁₇H₂₁N₃O₂: C H N Вычислено, 68,20 7,07 14,03 Найдено, 68,27 7,18 14,10 П р и м е р 17. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10^оС. При температуре от -10 до -13^оС добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при температуре от -10 до -13^оС по каплям смешивают с раствором 9,19 г (0,088 моль) анилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при температуре около -10^оС и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 17,6 г (78,8%) амида N-фенил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 186-188^оС. С₁₆H₁₃N₃O₂: C H N Вычислено, 68,81 4,69 15,04 Найдено, 68,87 4,78 15,10 П р и м е р 18. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10^оС. При температуре от -12 до -17^оС в течение 25 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -13^оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 9,78 г (0,088 моль) п-фторанилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при температуре около -10^оС и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,3 г (77% ) амида N-/п-фторфенил/-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из н-пропанола образует желтые кристаллы с т.пл. 202-204^оС. С₁₆H₁₂N₃O₂F, C H N Вычислено, 64,64 4,07 14,13 Найдено, 64,58 4,11 14,18 П р и м е р 19. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При температуре от -10 до -12^оС в течение 20 мин (по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре -10^оС в течение 35 мин (смешивают по каплям с раствором 11,23 г (0,088 моль) п-хлоранилина в 80 мл хлороформа. Смесь при температуре около -10^оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,6 г (73,7 ) амида N-/п-хлорфенил/-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы с т.пл. 202-204^оС. С₁₆H₁₂N₃O₂Cl: C H N Вычислено, 61,25 3,85 13,39 Найдено, 61,36 3,90 13,42 П р и м е р 20. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 7,2 г (0,0378 моль) 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 г (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -20^оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,044 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18^оС по каплям смешивают в течение 1 ч с раствором 2,6 г (0,04 моль) н-пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при указанной температуре и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 70 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 7,1 г (77,5%) амида N-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т.пл. 120-122^оС. С₁₂H₁₁N₃O₂: C H N Вычислено, 62,87 4,83 18,33 Найдено, 62,81 4,79 18,39 П р и м е р 21. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 16,32 г (0,08 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -18^оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18^оС смешивают в течение 1 ч по каплям с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при -10^оС и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 17,5 г (89,2%) амида N-пропил-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 126-128^оС. С₁₃Н₁₅N₃O₂: C H N Вычислено, 63,66 6,16 17,13 Найдено, 63,69 6,21 17,18 П р и м е р 22. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -18^оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -18^оС в течение 1 ч по каплям смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10^оС 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х 150 мл 5 мас.об.-ным раствором гидpокаpбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 17,3 г (88,2%) амида N-пропил-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество, которое плавится при 194-195^оС. С₁₃Н₁₅N₃O₂: C H N Вычислено, 63,68 6,18 17,13 Найдено, 63,58 6,21 17,18 П р и м е р 23. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 9,2 г (0,045 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 280 мл хлороформа и 7,05 мл (0,05 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -21^оС в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 3; 7 мл (0,045 мол) метилового эфира хлормуравьиной киcлоты в 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -19^оС (-21^оС) в течение 45 мин по каплям смешивают с раствором 2,95 г (0,05 моль) пропиламина в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10^оС еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 70 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 7,8 г (70,7%) амида N-пропил-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой белоснежные кристаллы, которые плавятся при 138-140^оС. С₁₃Н₁₅N₃O₂: C H N Вычислено, 63,66 6,18 17,13 Найдено, 63,69 6,21 17,18 П р и м е р 24. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 2,18 г (0,01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 1,55 мл (0,011 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -12^оС в течение 7 мин по каплям добавляют раствор 0,945 г (0,01 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15^оС в течение 10 мин по каплям смешивают с раствором 0,65 г (0,011 моль) пропиламина в 10 мл хлороформа. Смесь при этой температуре перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 40 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 40 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Остаток растирают с холодным этилацетатом. Получают 0,8 г (30,9%) амида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-уксусной кислоты, который после перекристаллизации из этилацетата представляет собой кристаллическое вещество с т. пл. 96-98^оС. С₁₄Н₁₇N₃O₂: C H N Вычислено, 64,85 6,61 16,20 Найдено, 64,81 6,72 16,28 П р и м е р 25. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 5,71 г (0,028 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 4,34 мл (0,031 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -10^оС в течение 10 мин (по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,026 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12^оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 3,7 г (0,028 моль) этилового эфира 2-аминоизомасляной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают при температуре около -10^оС еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 50 мл 5 мас./об. -ным раствором гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 5,7 г (64,2%) амида N-/1-этоксикарбонил-2-метил-пропил/-6-метил-4-оксо-4H- пиридо(1,2-а)пиридимин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, которые плавятся при 136^оС. С₁₆Н₁₉N₃O₃: C H N Вычислено, 60,56 6,03 13,24 Найдено, 60,63 6,13 13,27 П р и м е р 26. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 4,08 г (0,02 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -15^оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,025 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 15 мин смешивают с раствором 3,33 г (0,022 моль) 1-адамантана в 20 мл хлороформа, при этом поддерживают температуру -15^оС. Смесь перемешивают при температуре около -10^оС в течение 1 ч и затем оставляют стоять на льду в течение ночи. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 70 мл 5 мас/об.-ным раствором гидpокаpбоната натрия и затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают затем безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 4,4 г (65,2% ) амида N-адамантил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 190-193^оС. С₂₀Н₂₃N₃O₂: C H N Вычислено, 71,19 6,87 12,45 Найдено, 71,24 6,97 12,51 П р и м е р 27. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 20,4 г (0,1 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 15,5 мл (0,11 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -10^оС в течение 30-35 мин по каплям добавляют раствор 10 мл (0,1 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают 20 мин и затем при -5^оС- (-8^оС) в течение 1 ч по каплям смешивают со смесью 9 г (0,11 моль) пирролидина и 100 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч (и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 400 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 400 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом безводным натрия и после фильтрования испаряют. Остаток суспендируют в петролейном эфире. Получают 8,3 г (32,3% ) пирролидина 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое вещество кристаллы с т.пл. 132-134^оС. С₁₄Н₁₅N₃O₂: C H N Вычислено, 65,36 5,88 16,33 Найдено, 65,01 6,04 16,57 П р и м е р 28. 1,527 г (0,00623 моль) амида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют при нагревании. К прозрачному желтому раствор добавляют по каплям 0,61 г (0,009 моль) метансульфокислоты. При охлаждении раствора выпадают 1,84 г (86,8%) белого кристаллического вещества. Полученный амид N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты метансульфокислоты плавится при 183-185^оС. С₁₄H₁₈N₃O₅: C H N Вычислено, 49,40 5,33 12,34 Найдено, 49,31 5,25 12,38 П р и м е р 29. 10 г (0,041 моль) амида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 150 мл этанола. К прозрачном желтому раствору добавляют 10 мл 20 мас/об.-ной спиртовой соляной кислоты (pH 1). При охлаждении раствора выпадают кристаллы. Получают 9,3 г (81,0) гидрохлорида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 206-208^оС. С₁₃Н₁₆ClN₃O₂: C H N Вычислено, 55,42 5,72 14,91 Найдено, 55,47 5,81 14,87 П р и м е р 30. 3 г (0,011 моль) амида N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 45 мл этанола при нагревании. К прозрачному желтому раствору по каплям добавляют 10 мл 20 мас/об.-ного спиртового раствора соляной кислоты (pH 1). Выпавшие при охлаждении смеси кристаллы отфильтровывают. Получают 2,5 г (75,53) гидрохлорида N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты с т.пл. 205-209^оС. С₁₅Н₁₈ClN₃O₂: C H N Вычислено, 58,54 5,89 13,56 Найдено, 58,27 6,11 13,69 П р и м е р 31. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -18^оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10^оС еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Смесь сначала встряхивают с 3 х 15 мл 5 мас/об.-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,8 г (49,2% ) амида N-циклопентил-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пири-мидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 162-164^оС и представляет собой белые кристаллы. С₁₅Н₁₇N₃O₂: C H N Вычислено, 66,04 6,31 15,49 Найдено, 66,19 6,57 15,42 П р и м е р 32. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -15^оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,006 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа. Смесь при -10^оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 15 мл 5 мас/об.-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,9 г (55 моль) амида N-циклопентил-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 220-222^оС. С₁₅H₁₇N₃O₂: C H N Вычислено, 66,04 6,31 15,49 Найдено, 66,11 6,38 15,41 П р и м е р 33. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10^оС. При -15^оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопропиламина в 6 мл хлороформа. Смесь при -10^оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 15 мл на 5 мас/об. -ного гидрокарбоната натрия, и затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфат