Производные бензодиоксана

Производные бензодиоксана

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве агонистов авторецепторов дофамина, для лечения шизофрении, болезни Паркинсона и синдрома Туретта. Сущность изобретения: продукт - производные ф-лы I, указанной в тексте описания, с определенными значениями радикалов, или его фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения являются антипсихотическими агентами антидепрессантами, полезными при лечении множественных болезненных состояний ЦНС. 15 з. п. ф-лы, 1 табл.

Известен ряд (аминофенокси)(арилпиперазинил)пропанов (I) с потенциальной, гипотензивной, адреноблокирующей, противовоспа- лительной диуретической и угнетающей ЦНС активностью. Соединения в которых RNH n-NH₂ и R o-MeO являются потенциальными нейролептиками.

(I) Известны соединения формулы (II) в качестве антигистаминных и антиагрессивных агентов и адреналина, полезные в качестве агентов центральной нервной системы. R это алкил, Н, фенилалкил, алкенил, алкинил, Z это N-фениламино, (не)замещенный бензилиден, n равно 0 или 1, Z¹ это алкилен и Z² это CO, CHOH, (не)замещенный винилен или этилен.

Z²(Z¹)_n NZ (II) Известен ряд глутаримидных производных бензодиоксан метанамина в качестве антигипертензивных и противотревожных агентов [1] Известен 8-(4-(1,4-бензодиоксан-2-илметиламино)бутил)- 8-азаспиро(4,5)декан-7,9-дион (MDL 72832), как селективный и стереоспецифичный лиганд для 5-НТ_IА рецепторов ((-)-MDL 72832) связывается 32 раза как правовращающий изомер с местом 5-НТ_IАрецептора.

MDL 72832 Известен ряд 2-замещенных алкил-1,2-бензизотиазол-3 он 1,1-диоксида, полезных в качестве анксиолитических и антигипертензивных агентов [2] Конкретно заявлен 2-(4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиокс-2-ил)метиламино) бутил- 1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он 1,1-диоксид.

Известны соединения общей формулы (III) в которых R, R¹ и R² это Н, галоген, (1-6С)алкил или (1-6С)О-алкил и n изменяется от 2-6, в качестве успокаивающих, гипнотических и гипотензивных агентов. Среди этих структур предпочтительны те, в которых R¹ и R² это кислородсодержащие заместители. Известны аналогичные соединения, в которых два кислородных заместителя в феноксильной части связаны через метиленовый, этиленовый или пропиленовый мостик.

RN(CH₂)_nO (III) Известен ряд аминоалкоксибензопиранонов (IV), полезных в качестве антипсихотических и противотревожных агентов, в которых R¹ это арил или гетероарил пиперазинил или пиперидинил, R это водород, низший алкил, трифторметил, или низший алкоксил и n составляет от 2 до 5 [3] O(CH₂)_nR¹ (IV) Согласно изобретению, создан ряд новых антипсихотических агентов формулы (CH₂)_n-O в которой R¹ и R², независимо, атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода алкоксил с 1-6 атомами углерода, аралкоксил с 7-12 атомами углерода, алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, гидроксигруппа, галоид, моно- и диалкиламиногруппа, в которой каждый алкил содержит 1-6 атомов углерода, либо сульфонамидо-группа, либо R¹ и R² совместно образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиокси-группы; R³ -атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода; n cоставляет 2, 3 или 4; R¹² это NR⁴R⁵, в котором R⁴ и R⁵ независимо атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, или ароил с 7-12 атомами углерода; атомами углерода; R¹⁰ атом водорода либо, если брать с R¹², R¹⁰ и R¹² образуют шестичленное кольцо в котором Х это 0 или NR⁸, где R⁸ атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, или его фармакологически приемлемые соли.

Внутри описанной группы соединений лежат соединения формулы CH₂)O в которой R¹ и R² независимо, атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, алканоилоксил с 2-6 атомами углерода, гидроксил, галоид, амино-, моно- или диалкиламино-группы, в которых каждый алкил содержит 1-6 атомов углерода, алканамидо с 2-6 атомами углерода, либо сульфонамидо-, или R¹ и R² вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксигруппы; R³ атом водорода или алкил с 1-6 атомами; n это 2, 3 и 4; R⁴ и R⁵ независимо атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, или ароил с 7-12 атомами углерода; и их фармакологически приемлемые соли.

Среди этих соединений предпочтительны те, в которых R¹ и R² атом водорода, или фтора, гидрокси-группа, алкоксил с 1-6 атомами углерода или алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, либо вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси или пропилендиокси-группы; R⁴ и R⁵ атом водорода алкил с 1-6 атомами углерода, n и R³ таковы как определено выше, и связь между кислородом и анилиновой частью находится в мета-положении.

В дополнение, область изобретения охватывает соединения формулы CH₂)O в которой прерывистая линия означает возможную ненасыщенность; R¹ и R² независимо, атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода, аралкокси-группа с 7-12 атомами углерода, алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, гидроксил, галоид, амино-, моно- и диалкиламино-группа, в которой каждый алкил имеет 1-6 атомов углерода, алканамидо-группа с 2-6 атомами углерода либо сульфонамидо-группа либо R¹ и R² вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- и пропилендиоксигруппы; R³ атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода; n это 2, 3 или 4; Х это 0 или R⁸, в котором R⁸ атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, и их фармакологически приемлемые соли.

Из этих соединений особенно предпочтительны те, в которых R¹ и R² независимо атом фтора или водорода, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода или алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, либо вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксильный цикл, n, Х и R³ определены выше и кислород связан с кумариновой или карбостирильной частями в 7-положении. Наиболее предпочтительны те соединения, в которых R¹ и R² расположены в 6- и/или 7-положении бензодиоксана и определены как атом водорода или фтора гидрокси-, алкокси- с 1-4 атомами углерода, либо алканоилокси-группа с 2-4 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксильное кольцо; R³ атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, n равно 3, где R¹² это R⁴R⁵ и R¹⁰ атом водорода, R⁴ и R⁵ атом водорода и связь кислорода с анилиновой частью находится в мета-положении, и, если R¹⁰ и R¹² взяты вместе, Х это кислород и связь кислорода с кумариновой частью находится в 7-положении и прерывистая линия заменена сплошной для представления ненасыщенности. Во всех соединениях данного изобретения, предпочтительная конфигурация бензодиоксан метанамина-S. Повсюду в данном изобретении название продукта данного изобретения, в котором не указана абсолютная конфигурация бензодиоксан метанамина, предназначены для охвата R и S изомеров, равно как и смеси R и S изомеров.

Фармакологически приемлемые соли это производные таких органических и неорганических кислот как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая, а также, аналогично, известные приемлемые кислоты.

Соединения изобретения получают подходящими методами. Например, соответственно замещенные бензодиоксан метанамины соединяются с подходящими нитрофеноксиалкилгалоидами в присутствии такого основания как диизопропилэтиламин в таком растворителе как диметилформамид при нагревании 80-100^оС в течение 24 ч с последующим восстановлением нитрогруппы водородом в присутствии палладия на угле (1). Другим образом, бензодиоксан, метилгалогенид или тозилат может быть соединен с подходящим аминоалкоксинитробензолом в аналогичных условиях при продолжительном нагревании, за которым опять следует восстановление водородом в присутствии палладия на угле (2). Аминная компонента также может быть присоединена к соответственно замещенному альдегиду с таким восстанавливающим агентом, как цианоборгидрид натрия или подходящим хлоридом кислоты, с последующим восстановлением амида таким агентом как боран/ТГФ. Азот анилина может быть алкилирован, ацилирован, алкил- или арилсульфонирован удобными методами, однако в которых случаях может быть желательной защита бензодиоксан метанамина до восстановления нитрогруппы.

+ Нитрофеноксилалкилгалогениды, подходящие для вышеописанной методики, являются известными соединениями, аминоалкоксинитробензолы могут быть легко получены из них как показано выше. Соответственно замещенный бензодиоксан метанамин соединяют с подходящим алкилгалогенидом в присутствии такого основания как диизопропилэтиламин в таком растворителе как диметилформамид при нагревании до 80-100^оС в течение 24 ч (3). Иначе бензодиоксан метилгалогенид или тозилат может быть соединен с подходящим аминоалкоксикумарином или аминоалкоксикарбостирилом в аналогичных условиях при нагревании в течение продолжительного времени (4). Аминная компонента также может быть соединена с соответственно замещенным альдегидом и таким восстанавливающим агентом как цианоборгидрид натрия или подходящим хлоридом кислоты с последующим восстановлением таким агентом как боран/ТГФ.

- Галоидалкоксикумарины и карбостирилы, подходящие для вышеописанной процедуры, известные соединения, аминоалкоксикумарины и карбостирилы могут быть легко получены из них как показано выше. Альдегиды и хлориды карбоновых кислот также могут быть легко получены специалистами. Сами бензодиоксан метанамины являются известными соединениями или легко получаются из подходящих салицилальдегидов по иллюстрированной ниже методике. Бензодиоксан метанамины могут быть разделены на энантиомеры удобными методами или, предпочтительно, получены напрямую при замещении (2R)-(-)-глицидил-3-нитробензолсульфонатом (для S-бензодиоксан метанамина) или (2S)-(-)-глицидил-3-нитробензол- сульфонатом (для R энантиомера) вместо эпихлоргидрина в нижеприведенной методике.

Соединения данного изобретения являются агонистами авторецепторов дофамина, т. е. они служат для модулирования синтеза и высвобождения нейропередатчика допамина. Таким образом они пригодны для лечения расстройств допаминэргической системы, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона и синдром Туретта. Такие агенты являются частичными агонистами постсинаптического допаминового D₂ рецептора и, следовательно, полезны при лечении наркомании. Некоторые соединения данного изобретения также проявляют высокое сродство к серотониновым 5-НТ_IА рецепторам и, следовательно, как серотонэргический агент баспирон, полезны в качестве антидепрессантов и успокаивающих агентов для лечения множества нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия, тревожность, нарушения сна и аппетита, половые дисфункции и связанных с этим проблем. Воздействие этих соединений на синтез допамина было установлено с помощью метода Walters and Roth, Nanugu-Schiedeberg's Arch. Pharmocol 296:5-14, 1976, в котором крысы (самцы Sprague-Dawlcy, Charles River 250-300 г) подвергались введению растворителя или испытуемого лекарства за десять минут до введения гамма-бутиролактона (ГВЛ 750 мг/кг для ингибирования течения допаминового импульса) и за 20 мин до NSD-1015 (100 мг/кг для предотвращения конверсии допа в допамин). Спустя 30 мин после NSD-1015 все крысы были обезглавлены и содержимое ядер и стриатум удалялось для анализа. После экстракции тканей хлорной кислотой экстракт помещают на колонку с окисью алюминия для сбора и концентрирования допа и других катехолов. Этот элюат затем подвергают анализу ЖХВД с электрохимическим определением уровня присутствия допа. Агонисты авторецепторов допамина в описанных выше условиях ингибируют накопление допа. Результаты этого теста с соединениями данного изобретения представлены как ингибирования накопления допа при 10 мг/кг и в лимбической (L) и стриатальной (S) мозговой ткани (Л) и (С) соответственно.

Антипсихотическая активность соединений изобретения далее устанавливалась путем определения способности этих соединений снижать локомоторную активность согласно методу Madiu and Bendensky I.Pharmacol. Exp. Therap 229: 706-711, 1984, в котором мышам (самцы CF-1, Charles River 20-30 г) вводили растворитель или различные дозы каждого лекарства и локомоторная активность измерялась в течение 30 мин с помощью автоматического инфракрасного монитора активности (Omnitech 8х8 дюймов открытое поле), расположенного в затемненной комнате. ED₅₀ вычислял по горизонтальной активности подсчетом от 10 до 20 мин после дозировки с использованием нелинейного регрессионного анализа с обратным предсказанием. Результаты этого теста с соединениями данного изобретения приведены ниже.

Сродство к допаминовым D₂ рецепторам определяли по стандартной экспериментальной методике Fields et al, Brain Res. 136, 578 (1977) и Yamamura et el, New cotrausmitter Reseptor Binding, Roveu Press N.Y. (1978), в которой гомогенизированная мозговая лимбическая ткань инкубировали с ³Н-спироперидолом и профильтрованными и промытыми испытуемыми соединениями в различных концентрациях, встряхивали с фторористоводородным сцинциляционным коктейлем (National Diagnostics) и подсчитывали частоту сцинциляций на счетчике Packard 460 CD. Результаты этого теста с соединениями данного изобретения также приведены ниже.

Сродство к серотониновому 5-НТ_IА рецептору определяли по испытаниям заявляемых соединений в их способности заменять [³H] 8-OHDPAT (дипропиламинотетралин) в 5-НТ_IА серотониновом рецепторе и последующей методике Hall et. al, Newsochem 44, 1685 (1985). Эта методика была использована для того, чтобы сопоставлять свойства заявляемых соединений с аналогичными для биспирона, который является стандартом анксиолитической активности, и как и соединения изобретения проявляет потенциальное сродство к серотониновым рецепторам подтипа 5-НТ_IА. Анксиолитическая активность биспирона вызвана, как полагают, по крайней мере частично, сродством к рецепторам 5-НТ_IA (Vander Maclen и др. Eur.j. Pharmacol, 1986 г. 129 (1-2) 133-130).

Результаты стандартных экспериментальных тестов представлены в таблице.

Таким образом, соединения изобретения проявляют выраженное воздействие на синтез нейропередатчика допамина и таким образом полезны при лечении допаминэргических расстройств, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, синдром Туретта и наркомания. Следует отметить, что 5-метоксизамещенные соединения примера 2 и примера 21 не ингибируют конверсию допа в допамин. В действительности эти соединения неактивны. Однако они метаболизируются до соответствующих 5-гидроксипроизводных, которые являются активными ингибиторами конверсии допа, как показано для продукта примера 6. Таким образом, продукты примеров 2 и 21 являются пропpепаратами для соответствующих 5-гидроксипроизводных. Некоторые соединения также демонстрируют высокое сродство и к серотониновым 5-НТ_IА рецепторам и допаминовым рецепторам D₂ подтипа и, таким образом, полезны при лечении множественных нарушений ЦНС в качестве антипсихотических, антидепрессивных и анксиолитических агентов. В таком качестве соединения изобретения полезны для облегчения симптомов тревожности, депрессии и различных психозов при оральном или, в случае необходимости, парентеральном введении пациенту. Применимые твердые носители могут включать одно или более соединений, которые также могут служить в качестве ароматических агентов, лубрикантов, растворителей, суспендирующих агентов, наполнителей, смазывающих или прессующих добавок, связующих, разрушающих таблетки агентов или инкапсулирующих материалов. В порошках носитель это тщательно измельченный твердый продукт в смеси с тщательно измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, имеющим необходимые свойства для прессования в подходящей пропорции и сформирован в желаемых формах и размерах. Порошок и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента, подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.

Жидкие носители могут быть использованы для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент изобретения может быть растворен или суспендирован в таком фармакологически приемлемом жидком носителе как вода, органические растворители, смеси их обоих, а также фармакологически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие фармацевтические добавки, такие как растворители, суспендирующие агенты, загустители, эмульгаторы, буферы, консерванты, эмульгаторы, вкусовые и ароматические добавки, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и осмо-регуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для орального или парентерального введения включают воду (в частности, содержащую добавки, например упомянутые производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая моно- и полиатомные спирты, например гликоли) и их производные, а также масла (например, фракционированные кокосовое и арахисовое масла). Для парентерального введения носитель также может быть жирным эфиром, таким как этилолеат или изопропил миристат. Стерильные жидкие носители используются в стерильных жидких композициях для парентерального введения.

Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут быть использованы, например, для внутримышечного, внутрибрюшного или подкожного введения. Стерильные растворы также можно вводить внутривенно. Составы для орального применения могут быть как в жидкой, так и в твердой форме.

Предпочтительны фармацевтические составы в единичной дозировочной форме, такие как таблетки и капсулы. В такой форме состав разделяется на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного ингредиента, единичные дозировочные формы могут быть упакованными составами, например, пакетированные порошки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или саше, содержащие жидкость. Единичной дозировочной формой могут быть капсулы или таблетки сами по себе, либо это может быть подходящее количество любых таких композиций в упакованном виде. Доза, необходимая для лечения специфических психозов, состояний депрессии или тревожности должна, быть определена индивидуально. Рассматриваемые различия определяются спецификой и тяжестью состояния, а также весом, возрастом и индивидуальной чувствительностью пациента.

П р и м е р 1. N-(3-(3-аминофенокси)-пропил)-2,3-дигидро-1,4 -бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метамин (2,52 г, 15,3 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (2,99 г, 3,9 ммоль), диизопропилэтиламин (13,75 мл, 79 ммоль) и иодид натрия (2,31 г, 15,4 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 95^оС в атмосфере азота 18,5 ч, затем растворитель упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с использованием 1% метанол-дихлорметана в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт (R_f 0,75 на силикагеле с 5% метанол-дихлорметаном), объединяют и концентрируют, получая 2,46 г коричневого масла. Это масло растворяют в 125 мл метанола и добавляют 0,75 г 10% палладия на угле, вместе с 2 мл 4 н. изопропиловой HCl. Смесь гидриpуют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 4 ч. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из изопропанола, вновь добавляя 4 н. HCl-изопропанол, получая 1,63 г названного соединения в виде твердого серого продукта, т.пл. дигидрохлорида 223-228^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₃ x x 2HCl Вычислено, C 55,82; H 6,25; N 7,23.

Найдено, C 55,97; H 6,34; N 7,31.

П р и м е р 2. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-5-метокси-1,4 -бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-5-метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамингидрохлорид (2,21 г, 9,54 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (1,95 г, 9,76 ммоль), диизопропилэтиламин (6,8 мл, 39 ммоль) и иодид натрия (7,35 г, 49 ммоль) смешивают в 100 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота 3 дня. Затем растворитель упаривают и остаток хроматографируют на колонке силикагеля с использованием вначале 30% этилацетата-эфира и затем 2,5% метанола-дихлорметана в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 2,04 г нитрофеноксиалкилпроизводного. Его растворяют в 200 мл смеси метанол-вода, добавляют 0,36 г 5% палладия на угле и 3 мл 4 н. изопропанольной HCl и гидрируют смесь при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 1,45 г названного соединения в виде белого твердого продукта, т. пл. дигидрохлорида четверть гидрата 230-236^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HСl 1/4H₂O Вычислено, C 54,10; H 6,33; N 6,64 Найдено, C 54,47; H 6,50; N 6,32.

П р и м е р 3. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-7- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-бензилокси-1,4-бензоди- оксин-2-метанамин (1,49 г, 5,49 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (1,13 г, 5,66 ммоль), диизопропилэтиламин (4,0 мл, 23 ммоль) и иодид натрия (4,18 г, 27,9 ммоль) смешивают в 150 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем растворитель упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке силикагеля с градиентным элюированием, начиная с дихлорметана и кончая 1,5% метанол-дихлорметан в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют, концентрируют в вакууме, получая 0,82 г нитрофенилалкил производного в виде коричневого масла. Его растворяют в 75 мл этанола, добавляют 0,20 г 5% палладия на угле и гидрируют смесь при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 24 ч. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 50 мл изопропанола с добавлением 3 мл 4 н. HCl/изопропанол получая 0,47 г названного соединения в виде бежевого твердого продукта, т. пл. дигидрохлорид четвертьгидрата 173^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl 1/4H₂O Вычислено, C 53,01; H 6,06; N 6,87 Найдено, C 53,15; H 6,01; N 6,56 2,3-Дигидро-6-метил-7-гидрокси-N-3-(3- аминофенокси)пропил-1,4- бензодиоксин-2-метанамин получается аналогичным образом по реакции 2,3-дигидро-6-метил-7- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина, за которой следует гидрирование над 10% палладием на угле и перевод в гидрохлорид (т. пл. 230-232^оС) при добавлении 4 н. HCl/ИПС к этанольному раствору свободного основания с последующим добавлением трех объемов эфира.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl.

Вычислено, C 54,68; H 6,28;N 6,71.

Найдено, C 54,64; H 6,30; N 6,48.

П р и м е р 4. (S)-N(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

(S)-2,3-гидро-7-гидрокси-1,4-бензодио-ксин-2-метанамин (2,37 г, 13,1 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (2,18 г, 10,1 ммоль), диизопропилэтиламин (9,0 мл, 52 ммоль) и иодид натрия (2,84 г, 19 ммоль) смешивают в 175 мл ДМФА и нагревают при 97^оС в атмосфере азота 25 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с градиентным элюированием 0,5% метанол-дихлорметан вначале и 1,5% метанол-дихлорметан в конце. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 2,87 г нитрофеноксиалкилпроизводного в виде темно-красного полужидкого продукта. Его растворяют в этаноле 125 мл, добавляют 0,30 г 10% палладия на угле, гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 24 ч. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием 1% метанола-дихлорметана. Фракции, содержащие продукт (Rf 0,26 в 5% метанол-дихлорметан, соединяют, упаривают в вакууме, и остаток кристаллизуют из изопропанола с добавлением 4 мл 4 н. HCl-изопропанол, получая 1,1 г названного соединения в виде рыжеватого твердого продукта т.пл. моногидрохлорида 182-185^оС, [ _D²⁵ -43,4^оС Элементный анализ для C₁₈H₂₀N₂O₄ x x2HCl Вычислено, C 53,61; H 6,00; N 6,96 Найдено, C 53,46; H 6,13; N 6,83 П р и м е р 5. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-6- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (2,37 г, 13,1 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (2,20 г, 10,2 ммоль), диизопропилэтиламин (9,0 мл, 53,3 ммоль) и иодид натрия (2,81 г, 18,8 ммоль) соединяют в 175 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в течение 2 дней в атмосфере азота. Затем растворитель удаляют и остаток хроматографируют на колонке силикагеля с использованием градиентного элюирования 0,5% метанола-дихлорметана в конце. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 3,70 г нитрофеноксиалкилпроизводного в виде коричневого масла. 3,19 г этого вещества растворяют в 75 мл этанола и добавляют 0,50 г 10% палладия на угле и 7,0 4 н.HCl-изопропанол и гидрируют смесь при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 7 дней с еще двумя добавками катализатора на 2 и 6 день. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 75 мл изопропанола, получая 0,95 г названного соединения в виде бежевого твердого продукта, т.пл. дигидрохлорида полугидрата 242-245^оС.

Элементный анализ для C₁₈N₂₂N₂O₄ x x 2HCl 1/2H₂O Вычислено, C 52,44; H 6,11; N 6,79 Найдено, C 52,67; H 6,06; N 6,80 П р и м е р 6. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 5-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-ди- гидро-5-метокси-1,4- бензодиоксин-2-метанамин дигидрохлорид 1/4 гидрат (0,79 г, 1,9 ммоль) полученный в вышеизложенном примере 2, растворяют в 26,5 мл 48% НBr и кипятят в атмосфере азота в течение 23 ч. После охлаждения смесь разбавляют 250 мл воды и осторожно нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Затем экстрагируют двумя порциями по 200 мл 3:1 дихлорметан-изопропанол, промывают объединенные экстракты водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакуум досуха. Остаток хроматографируют на колонке силикагеля 5% метанол-дихлорметаном с добавлением 1 мл/л водного аммиака. Фракции, содержащие продукт, соединяют, концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из 20 мл изопропанола с 4 мл 4 н. HCl/изопропаноле, получая 0,33 г названного соединения (т.пл. 183-190^оС) в качестве бежевого твердого продукта дигидрохлорид.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl Вычислено, C 53,61; H 6,00; N 6,95 Найдено, C 53,83; H 6,33; N 6,55 П р и м е р 7. (R)-N-(3-(3-аминофенокси)пропил-2,3-дигидро- 7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

(R)-2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4-бензоди- оксин-2-метанамин (5,63 г, 31,0 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (6,27 г, 29,1 ммоль), диизопропилэтиламин (15,5 мл, 89 ммоль) и иодид натрия (4,25 г, 28,4 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 77^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем растворитель упирают в вакууме и остаток подвергают градиентной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента сначала 0,5% метанол-дихлорметан и 2,5% метанол-дихлорметан в конце. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 3,29 г нитрофеноксиалкилпроизводного в виде светло-коричневого масла. Его растворяют в 100 мл этанола, добавляют 0,75 г 10% палладия на угле и гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра 3 дня. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и кристаллизуют из 70 мл изопропанола в добавкой 10 мл 4 н. HCl-ИПС, получая 2,13 г названного соединения в виде рыжего твердого продукта, дигидрохлорид 181-190^оС, [ _D²⁵+42,7^o (MeOH).

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl Вычислено, C 53,61; H 6,00; N 6,95 Найдено, C 53,36; H 5,77; N 7,00 П р и м е р 8. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)2,3-дигидро-7- метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-метокси-1,4-бензодио- ксин-2-метанамин (3,8 г, 20 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (5,2 г, 20 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,6 г, 20 ммоль) объединяют в 200 мл ДМФА и нагревают при 100^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля, используя вначале дихлорметан, затем хлороформ и в конце 2% метанол-хлороформ в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 2,25 г желтого твердого продукта. Часть (1,25 г, 3,3 ммоль) этого вещества растворяют в 200 мл этанола и, добавив 0,50 г 10% палладия на угле и 4 мл 4 н. изопропанольной HCl, гидрируют смесь при 50 фунтов/дюйм² в аппарате Парра 24 часа. Смесь затем фильтруют через целит, растворитель упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 75 мл изопропанола, получая 1,0 г названного соединения, белый твердый продукт, дигидрохлорид, т.пл. 210-212^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl Вычислено, C 54,68; H 6,28; N 6,71 Найдено, C 54,34; H 6,10; N 6,71 2,3-Дигидро-6-метил-7-метокси-N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-1,4- бензодиоксин-2-метанамин получают таким же образом по реакции 2,3-дигидро-6-метил-7-метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина, с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в гидрохлорид 237-238^оС как описано выше.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₄ x x 2HCl Вычислено, C 55,69; H 6,54; N 6,49 Найдено, C 55,68; H 6,64; N 6,19 П р и м е р 9. (S)-N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

(S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ме- танамин (3,5 г, 21 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (5,5 г, 21 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,7 г, 21 ммоль) смешивают в 100 мл ДМФА и нагревают при 80-90^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в 350 мл дихлорметана и промывают порциями по 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме. Остаток подвергают градиентной хроматографии на колонке силикагеля начиная хлороформом и заканчивая 2% метанолом в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 3,85 г оранжевого масла. Часть (1,25 г, 3,6 ммоль) этого масла растворяют в 150 мл метанола, добавляют 0,50 г 10% палладия на угле, 3 мл 4 н. изопропанольной HCl и гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра 24 часа. Смесь фильтруют через целит, упаривают и остаток кристаллизуют из 50 мл изопропанола, получая 1,1 г названного соединения, белый твердый продукт, гидрохлорид, т. пл. 245-247^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₃ x x 2HCl Вычислено, C 55,82; H 6,25; N 7,23 Найдено, C 55,61; H 6,17; N 7,10 П р и м е р 10. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-6,7- метилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин 2,3-Дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бе- нзодиоксин-2-метанамин (3,59 г, 17 ммоль), 2-(3-нитрофенокси)пропилбромид (4,42 г, 17 ммоль), диизопропилэтиламин (14,8 мл, 85 ммоль) и иодид натрия (2,80 г, 18,7 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 95^оС в атмосфере азота в течение ночи. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают горячим метанолом с образованием желтого твердого продукта. Его суспендируют в хлороформе и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 5% метанoл-хлороформ. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 3,80 г желтого масла. Часть (1,8 г, 4,6 ммоль) масла растворяют в 50% водном метаноле и добавляют 0,49 г 10% палладия на угле с 1,15 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение ночи, фильтруют через целит, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из этанола, получая 0,62 г названного соединения в виде серого твердого продукта, дигидрохлорид, т.пл. 211-212^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂O₅ x x 2HCl Вычислено, C 52,91; H 5,61; N 6,49 Найдено, C 53,10; H 5,71; N 6,34 (S)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-11-(3- (3-аминофенокси)-пропил)- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин получается таким же образом до реакции (S)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина с 3-(3-нитрофенокси)пропилбромидом в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 229-231^оС) как описано выше.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂O₅ x x 2HCl Вычислено, C 52,91; H 5,61; N 6,49 Найдено, C 52,69; H 5,52; N 6,43 (R)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-11-(3-(3-аминофенокси)- пропил)-1,4-безодиоксин-2-метанамин получают таким же образом по реакции (R)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенил)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина, с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 221-223^оС) как описано выше.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂O₅ x x 2HCl Вычислено, C 52,91; H 5,61; N 6,49 Найдено, C 52,76; H 5,93; N 6,45 П р и м е р 11. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 8-метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-8-метокси-1,4-бензодиок- син-2-метанамин (3,8 г, 20 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (5,2 г, 20 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,6 г, 20 ммоль) смешивают в 150 мл ДМФА и нагревают 24 ч при 80^оС в атмосфере азота. Затем растворитель упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля, используя вначале дихлорметан, затем хлороформ и в конце 2% метанол-хлороформ в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 5,5 г темного масла. Это вещество растворяют в 150 мл метанола, добавляют 0,50 г 10% палладия на угле и 10 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 55 фунтах/дюйм² в аппарате Парра 24 ч. Смесь затем фильтруют через целит и обрабатывают активированным углем при кипении. После второй фильтрации через целит смесь оставляют кипеть на плитке и растворитель постепенно заменяют изопропанолом. Затем объем ее уменьшают до 75 мл и дают остыть, получая 2,2 г названного соединения в виде желтого твердого продукта, дигидрохлорид, моногидрат т.пл. 200-205^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl H₂O Вычислено, C 52,42; H 6,48; N 6,44.

Найдено, C 52,39; H 6,38; N 6,48 П р и м е р 12. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-8- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигид- ро-8-метокси- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин дигидрохлорид гидрат, полученный в примере 11 (1,2 г, 2,75 ммоль), растворяют в 25 мл 48% HBr и кипятят в течение ночи в атмосфере азота. Затем смесь разбавляет водой до 300 мл, осторожно нейтрализуют твердым карбонатом натрия и дважды экстрагируют 200 мл 3:1 дихлорметан-изопропанола. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 50 мл изопропанола с добавкой 2 мл 4 н. изопропанольной HCl, получая 0,37 г названного соединения в виде рыжеватого твердого продукта, дигидрохлорид, четвертьгидрат, т.пл. 249-255^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl