Производные имидазохиназолина, обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Производные имидазохиназолина, обладающие положительными инотропными и лузитропными свойствами, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Использование: в качестве ингибиторов фосфодиастеразы и препаратов, обладающих положительной инотропной активностью. Сущность изобретения: соединение 1, в котором значение радикалов имеют соответствующие значения, обладающие положительными и лузитропными свойствами. Способ получения соединений 1. Реагент 1 формулы II, в которой значение радикалов имеют соответствующие значения. Реагент 2: W'-CN, где W имеет соответствующее значение. Фармацевтическая композиция на основе соединения 1, взятого в эффективном количестве. Способ лечения теплокровных животных введением соединения 1 в суточной дозе 0,01 мг/кг - 5 мг/кг массы тела. Структура соединения 1 и формулы II:

Изобретения относится к синтезу производных хиназолина.

Известен ряд имидазо[2,1-b]хиназолинов, являющихся ингибиторами фосфодиастеразы и обладающих положительной инотропной активностью.

Изобретение относится к новым 3,5-дигидроимидазо[2,1-b] хиназолин-2 (1Н)-он-производным формулы I O (I) где R атом водорода, С_1-6-алкил, фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси- С_1-6-алкилокси-, С_1-6- алкильных или трифторметильных групп, пиридинил, или тиенил, незамещенный или замещенный галогеном или С_1-6алкилом; R¹ атом водорода или С_1-6-алкил; R² атом водорода, С_1-6-алкил, окси-С_1-6 алкил или фенил, или R¹ и R² вместе могут образовывать С_1-5-алкандиил; Х радикал формулы 0 (а) N-O-R³ (b) или СН-R⁴ (c); R³ атом водорода, три (С_1-6-алкил)-силил или С_1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС_1-4-алкилом, СОNR⁵R⁶ или СООСН₂-CONR⁷R⁸; R⁴ COOH, COOC_1-4-алкил, СОNR⁵R⁶, COOCH₂CONR⁷R⁸ или С_1-6-алкил, который может быть замещен СООН, СООС_1-4-алкилом, CONR⁵R⁶ или COOCH₂CONR⁷R⁸; R⁵ атом водорода, С_1-4-алкил, окси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкилокси-С_1-4-алкил, оксикарбонил-С_1-4-алкил, С_1-4-алколоксикарбо- нил-С_1-4-алкил; R⁶ атом водорода, С_1-5-алкил, окси-С_1-4 -алкил или С_3-7-циклоалкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пирролидинил, морфолинил или пиперазинил, который может быть замещен у атома азота С_1-4-алкилом или окси-С_1-4-алкилом; R⁷ и R⁸ независимо друг от друга означают атом водорода, С_1-4-алкил или окси-С_1-4-алкил, их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.

В приведенных определениях под термином атом галогена имеются в виду атомы фтора, хлора, брома и иода. С_1-4-алкилом означают прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с 1-4 атомами углерода, такие, как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил. Под С_1-6- алкилом подразумевается С_1-4-алкил и его высшие гомологи, например пентил, гексил и т.пл. С_3-7-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а С_1-5-алкандиил прямые или разветвленные двухвалентные углеводородные радикалы с 1-5 атомами углерода, такие, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,1-этандиил, 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил и т.п. Три-(С_1-6-алкил)-силилом могут быть, в частности, триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил и т.п.

Упомянутые фармацевтические приемлемые аддитивные соли включают обладающие терапевтической активностью нетоксичные аддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы I. Такие соли легко могут быть получены путем обработки соединений формулы I в основной форме подходящими кислотами, например неорганическими, такими как галоидводородные кислоты, в частности хлористоводородной, бромистоводородной и т.п. серной, азотной, фосфорной и др. кислотами, или органическими, такими как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксипропановая, диэтановая, дипропановая, дибутановая, (Z)-2-дибутановая, 2-оксидибутановая, 2,3-диоксибутановая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-оксибензойная, 4-ами- но-2-оксибезойная, и др. кислотами. И наоборот, путем обработки щелочью соль может быть переведена в основную форму.

Соединения формулы I, содержащие протоны, несущие кислотную функцию, могут быть также переведены в обладающие терапевтической активностью нетоксичные аддитивные соли металлов или аминов путем обработки их подходящими органическими или неорганическими основаниями. Приемлемыми основными солями являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.д. соли, образованные органическими основаниями например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидраба- мина, а также соли, образованные аминокислотами, например, аргинином, лизином и т.д.

Под понятием аддитивные соли имеются в виду также гидраты и продукты присоединения растворителей, которые могут образовывать соединения формулы I. Примерами таких форм являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь несколько асимметричных атомов углерода. Каждый из таких хиральных центров может быть обозначен стереохимическими дескрипторами R и S. Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (b) или (с), могут существовать в виде смеси Е- и Z-форм, а также в виде чистых Е- и Z-форм. Такая номенклатура, R, S, Е и Z соответствует известным правилам.

В чистом виде отдельные стереоизомеры соединений формулы I могут быть получены известными способами. Диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т. п. Энантиомеры могут быть разделены с помощью известных способов разделения, например селективной кристаллизации диастереоизомерных солей хиральных кислот. Чистые стереоизомеры могут быть также по-лучены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакции являются стереоспецифическими. Предпочтительно для получения конкретных стереоизомеров синтезировать их стереоспецифическими способами. Для осуществления этих способов предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные материалы. Стереоизомерные формы соединений формулы I составляют объем изобретения.

Представляющими интерес соединениями формулы I являются те из них, у которых R² означает атом водорода, С_1-6-алкил или окси-С_1-6-алкил, и/или R¹ и R² вместе могут образовывать С_1-5-алкандиил, и/или R означает фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атомов галогена, окси-групп, С_1-6-алкокси-групп, С_3-6-алкилов или трифторметилов.

К второй группе представляющих интерес соединений формулы I относятся те из них, у которых R² означает атом водорода, С_1-6-алкил или окси-С_1-6-алкил, и/или R¹ и R² вместе могут образовывать С_1-5-алкандиил, а R означает атом водорода, С_1-6-алкил или пиридинил.

Более предпочтительными из указанных соединений являются те их них, у которых R¹ означает атом водорода и/или R² означает атом водорода или С_1-6-алкил, и/или R означает фенил, который может быть замещен атомом галогена, С_1-6-алкилокси-группой или С_1-6-алкилом, и/или Х означает радикал формулы (а), (b) или (с), и/или R⁵ означает атом водорода или С_1-4-алкил, а R⁶ С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил.

Наиболее предпочтительными из указанных соединений являются те из них, у которых R¹ и R² означают атом водорода и/или означает фенил, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома, метокси-группой или метилом, и/или Х означает радикал формулы (а), (b) или (с) и/или R³означает атом водорода, С_1-4-алкил, замещенный СОNR⁵R⁶, где R⁵ означает С_1-4-алкил, а R⁶ С_5-7-циклоалкил, и/или R⁴ означает СООН, СOO-C_1-4-алкил или CONR⁵R⁶, где R⁵ означает С_1-4-алкил, а R⁶ С_5-7-циклоалкил.

Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются, в частности: (E + Z)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилметил]-имидазо[2,1-b]хинанзолин-2 (1Н)-он, (E)-N-циклогексил-N-метил-2[[[фенил-(1, 2,3,5-тетрагидро-2-оксоимидазо[2,1-b]хи назолин-7-ил)метилен]амино]оксиацетамид, (Е)-3,5-дигидро-7-[(оксиимино)фенилме- тил] имидазо[2,1-b] хиназолин-2(1Н)-он.

В целях упрощения изображения структурных формул указанных соединений, а также некоторых промежуточных соединений часть молекулы 3,5-дигидро-имидазо[2,1-b]хиназолин-2(1Н)-он в дальнейшем будет обозначаться символом D.

O -D (III) Соединения формулы I могут быть получены в общем случае путем циклизации полупродукта формулы II при взаимодействии его с реагентом формулы III, в которой N означает отщепляющую группу, например тригалоидметил, в частности трихлорметил или галогенид, в частности бромид, в среде подходящего растворителя.

_D В формулах II и IV L означает реакционноспособную отцепляющуюся группу, например С_1-6-алкилокси-, фенилокси-, окси-, амино-, имидазолильную группы и т. п. Подходящими растворителями для проведения указанной реакции циклизации являются, например, вода, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. спирты, в частности метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. диолы, в частности 1,2-этандиол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, гексаметилфосфор- триамид и т.п. простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. а также их смеси. Реакцию можно проводить при перемешивании реагентов вначале при низкой температуре, например при -10+5^оС, а затем при комнатной температуре. В некоторых случаях образующийся промежуточный гуанидин формулы IV может быть выделен из реакционной смеси на этой стадии.

Для увеличения скорости второй стадии реакции циклизации целесообразно повышать температуру реакционной смеси, в частности нагревать ее до температуры кипения.

Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации полупродукта формулы II при взаимодействии его с N-цианонимидо-S,S-диметилдитиокарбонатом или 0-алкилизомочевиной, или S-алкилизотиомочевиной, где R⁹ означает алкил, с образованием в результате N-цианогуанидина формулы IV a или N-алкилоксикарбонилгуанидина формулы IV в.

( N-цианогуанидины формулы IV a могут быть переведены в соединения формулы I путем нагревания, предпочтительно кипячения реакционной смеси с обратным холодильником, в среде подходящего растворителя, например алканола, в частности этанола, пропанола, бутанола и т. п. и в присутствии кислоты, например соляной. N-алкилоксикарбонилгуанидины формулы I могут быть переведены в соединения формулы I путем гидролиза и последующей циклизации в присутствии кислоты, при желании при повышенной температуре.

Во всех вышеописанных и последующих процессах продукты реакции могут быть выделены из реакционной смеси и при необходимости подвергнуты дополнительной очистке известными методами.

Соединения формулы I могут быть также получены из производных хиназолина формулы V, в которой L означает отщепляющуюся группу вышеприведенного определения, а R⁹ означает С_1-6-алкил или арил: I путем циклизации их при взаимодействии с аммиаком или его солью, например галогенидов аммония, в частности хлоридом, карбонатом, ацетатом и т.п. в среде подходящего инертного растворителя, например воды, алканола, в частности метанола, этанола и т. п. карбоновой кислоты, в частности уксусной пропановой кислоты и т.п. или смеси указанных растворителей. В целях увеличения скорости реакции может оказаться целесообразным повышать температуру реакционной смеси, в частности нагревать ее до температуры кипения.

Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (в) (эти соединения описываются формулой I в, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I, у которого Х означает радикал формулы (а) (эти соединения описываются формулой I a), с подходящим производным гидроксиламина формулы VI или его кислой аддитивной солью: Эту реакцию можно проводить при перемешивании и нагревании реагентов в среде подходящего растворителя, в частности при температуре кипения реакционной смеси. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, пиридин и т.п. или их смеси.

Соединения формулы I, у которых Х означает радикал формулы (с) (эти соединения описываются формулой I c, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы I a с фосфоридидом формулы VII (реакция Виттига) или илидом формулы VIII, полученного из фосфоната (реакция Хнереа-Эммонса): В формуле (VIII) R означает С_1-6-алкил. Для осуществления указанной реакции соль фосфония или фосфонат можно обрабатывать подходящим основанием, например бутиллитием, метиллитием, гидридом натрия, алкоксидом натрия или калия, натриевой солью сульфинилбис-(метана) и т.п. в инертной атмосфере и в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например углеводорода, в частности гексана, гептана, циклогексана и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана и т.п. диполярного апротонного растворителя, в частности диметилсульфоксида, гексаметилфосфортриамида и т.п. и затем обрабатывать образующиеся в результате илиды (VII) или (VIII) соединением формулы I a, при желании при слегка повышенной температуре.

По другому варианту соединения формулы I e могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I a с металлоорганическим соединением формулы IX, в которой М означает группу металла, выбранную, например, из группы лития, галогенида магния, медь-литий и т.п. и последующей дегидратацией спирта формулы Х, например путем обработки его подходящей кислотой, в частности серной или соляной кислотой, в среде растворителя: _____ Металлоорганическое соединение может быть получено известными методами, путем взаимодействия подходящего галогенида с металлом, например литием или магнием, в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, 1,2-диме- токси- этана и т.п.

Соединения формулы I b, у которых R³ имеет значение, отличное от атома водорода (такие радикалы имеют формулу R^3-а, а указанные соединения описываются формулой I-b-I, могут быть также получены из соединений формулы I b, у которых R³ означает атом водорода (эти соединения описываются формулой (I-b-2), путем 0-алкилирования или 0-силилирования подходящим алкилирующим или силилирующим, агентом формулы R^3-а -W²: В указанных алкилирующем или силилирующем агентах означает отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности атом хлора, брома или иода, или сульфонилокси-группу, в частности 4-метилбензолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 2-нафталинсульфонилокси-, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-группы и т. п. Указанные реакции 0-алкилирования и 0-силилирования могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в инертном в условиях проведения реакции растворителе в присутствии основания. Подходящими растворителями являются галогенированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и т.п. простые эфиры, например 1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п. диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, пиридин, ацетонитрил и т.п. Подходящими основаниями являются третичные амины, например N,N-диэтилэтанамин, 4-метилморфолин, пиридин, тетраметилгуанидин и т.п.

Соединения формулы (I-b-2), которые могут существовать в Е- или Z-формах или в виде смесей этих форм, могут быть изомеризированы по равновесной реакции в кислой среде: Соединения формулы (I-b-I), у которых R^3-а означает три-(С_1-6-алкил)силил, могут быть десилилированы с образованием в результате оксимов формулы (I-b) путем обработки их солью фтористоводородной кислоты, например фторидом калия, фтористым тетрабутиламмонием, или путем взаимодействия с фтористоводородной кислотой в среде растворителя, например простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана, или их водной смеси. Так как соединения формулы (I-b-I), у которых R^3-а означает три-(C_1-6алкил/cилил, легко могут быть разделены на Е- и Z-стереоизомеры известными способами, например путем селективной кристаллизации или хроматографически, и затем десилилированы вышеописанным образом, такая последовательная цепочка представляет собой эффективный способ получения стереоизомеров формулы (I-b), которые не могут быть получены с помощью вышеописанной изомеризации.

Соединения формулы (I-b-I), у которых R^3-а означает С_1-6-алкил, замещенный СООН, СООС_1-6-алкилом, СОNR⁵R⁶ или СООСН₂-CONR⁷R⁸ и соединения формулы (1-с), у которых R⁴ означает СООН, СООС_1-4 алкил, CONR⁵R⁶, COOCH₂CONR⁷R⁸ или С_1-6-алкил, замещенный СООН, СООС_1-4-алкилом, СОNR⁵R⁶ или COOCH₂CONR⁷R⁸, могут быть переведены друг в друга известными способами, например путем этерификации, амидирования, переэтерификации, переими- дирования, гидролиза жира и т.п.

Так, например, соединения у которых R³-а или R⁴ означают С_1-6-алкил, замещенный СООН, или R⁴ означает СООН, могут быть переведены в эфир, у которого R^3-а или R⁴ означает С_1-4-алкил, замещенный СООС_1-4-алкилом или СООСН₂СОNR⁷R⁸, или R⁴ означает СООС_1-4-алкил или СООСН₂CONR⁷R⁸ или в амид, у которого R^3-а или R⁴ означает С_1-6-алкил, замещенный CONR⁵R⁶, или R⁴ означает CONR⁵R⁶, путем обработки карбоновой кислоты алканолом формулы С_1-4-алкил-ОН или спиртом формулы НОСН₂СОNR⁷R⁸, или амином формулы НNR⁵R⁶ в присутствии подходящего реагента, способного образовывать сложные эфиры и/или амиды. Типичными примерами таких реагентов являются, в частности, дициклогексилкарбодиимид, 2-хлор-1-метилпиридиний-иодид, пятиокись фосфора 1,1'-карбонилбис [1Н-имидазол] 1,1'-сульфонилбис [1Н-имидазол] и т.п. По другому варианту указанные карбоновые кислоты могут быть переведены в их подходящие реакционноспособные функциональные производные, например галоидангидриды, симметричные или смешанные ангидриды, сложные эфиры, амиды, ацилазиды, циклические ангидриды, лактоны, лактамы и т.п. перед взаимодействием с алканолом С_1-4-алкил-ОН, спиртом формулы НОСН₂CONR⁷R⁸ или амином HNR⁵R⁶. Указанные реакционноспособные функциональные производные могут быть получены известными способами, например путем взаимодействия карбоновой кислоты с галогенирующим реагентом, например тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, полифосфорной кислотой, фосфорилхлоридом, оксалилхлоридом и т.п. или путем взаимодействия карбоновой кислоты с галоидангидридом, например ацетилхлоридом и т. п. Такие реакционноспособные функциональные производные карбоновые кислот могут быть получены in situ или при желании выделены из реакционной смеси и перед взаимодействием с алканолом С_1-4-алкил-ОН, спиртом формулы НОСН₂CONR⁷R⁸ или амином HNR⁵R⁶подвергнуты дополнительной очистке.

Указанные реакции этерификации и амидирования могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов при желании, в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя, например галогенированного углеводорода, в частности дихлорметана, трихлорметана и т.п. ароматического углеводорода, в частности бензола, метилбензола и т.п. простого эфира, в частности 1,1'-оксибисэтана, тетрагидрофурана и т.п. или диполярного апротонного растворителя, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, пиридина и т.п. В некоторых случаях может оказаться целесообразным использовать избыток одного из реагентов в качестве растворителя. Вода, кислота, спирт или амин, выделяющиеся в процессе протекания реакции, могут удаляться из реакционной смеси известными способами, например путем азеотропной перегонки, комплексного связывания, солеобразования и т.п. В некоторых случаях, в частности, может оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси подходящего основания, например амина, в частности N,N-диэтилэтанамина, 4-этилморфолина, пиридина или N,N-диметил-4-пиримидина. Для увеличения скорости реакции целесообразно проводить указанную реакцию ацилирования при несколько повышенной температуре, в частности при температуре кипения реакционной смеси.

Реакцию переэтерификации можно осуществлять путем взаимодействия соединения, у которого R^3-а или R⁴ означает С_1-6-алкил, замещенный СООС_1-4-алкилом или СООСН₂СОТК⁷К⁸, или R⁴ означает СООС_1-4-алкил или СООСН₂СОNR⁷R⁸, с другим алканолом формулы С_1-4-алкил-ОН или с другим спиртом формулы НОСН₂СОNR⁷R⁸. Равновесие реакции переэтерификации может быть сдвинуто в нужную сторону известными способами, например за счет использования избытка указанного спирта. Реакцию переамидирования можно проводить аналогичным образом, путем взаимодействия с амином HNR⁵R⁶.

Соединения, у которых R^3-а или R⁴ означают С_1-6-алкил, замещенный СООС_1-4 алкилом или СООСН₂СОNR⁷R⁸, или R⁴ означает СООС_1-4 алкил или СООСН₂ CONR⁷R⁸, могут быть гидролизованы в соответствующие соединения, у которых R^3-а или R⁴ означают С_1-6 алкил, замещенный СООН, или R⁴означает СООН. Указанный гидролиз может быть осуществлен путем перемешивания и нагревания исходного эфира в водной и/или спиртовой среде, например в воде, метаноле, этаноле, и т.п. или их смеси, в присутствии основания, например гидроксида натрия или калия, карбоната калия и т.п. В некоторых случаях, например 1,1-диметилэтилового сложного эфира, указанный гидролиз можно проводить путем перемешивания и, при желании, нагревания в кислой водной и/или спиртовой среде вышеописанным образом.

По другому варианту соединения формулы (I-в) могут быть получены из полупродуктов формулы (XI), у которых W³ означает подходящую отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности хлора, или ацетат, путем взаимодействия их с реагентом формулы XII: Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации полупродуктов формулы XIII или XIV I Полупродукты формулы XIV могут быть переведены в соединения формулы I также путем циклизации по следующей схеме: I Соединения формулы I могут быть также получены путем циклизации из производных хиназолина формул XVI, XVII или XVIII.

I I I Во всех вышеуказанных случаях реакции циклизации можно осуществлять путем перемешивания и, при желании, нагревания исходного соединения при желании в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя. Подходящими растворителями для осуществления указанной циклизации являются, например, ароматические углеводороды, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галогенированные углеводороды, в частности трихлорметан, тетрахлорметан, хлорбензол и т.п. простые эфиры, в частности 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метоксибензол и т. п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. или смеси указанных растворителей. Вода, галогенводородная кислота или аммиак, выделяющиеся в процессе протекания реакции циклизации, могут удаляться из реакционной смеси путем азеотропной перегонки, дистилляции, комплексообразования, солеобразования и другими способами.

Все полупродукты, использующиеся в качестве исходных реагентов в вышеприведенных схемах реакций, а также многие из их предшественников являются новыми и были специально синтезированы для перевода в соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Полупродукты формулы II могут быть получены из соответствующих нитропроизводных формулы XIX известными способами восстановления: II Например, нитропроизводные формулы XIX могут быть восстановлены путем каталитического гидрирования в среде подходящего растворителя, например метанола или этанола, в присутствии кислорода и подходящего катализатора, например платины на угле, палладия на угле, никеля Ренея и т.п. при желании при повышенной температуре и/или давлении. В некоторых случаях может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси соответствующий яд катализатора, например тиофен. По другому варианту указанные нитропроизводные могут быть восстановлены с помощью восстановителя, например сульфида натрия, гидросульфида натрия, гидросульфита натрия, трихлорида титана, муравьиной кислоты, N,N-диэтилэтанамида, железа, хлорида аммония и т.п.

Являющиеся полупродуктами нитропроизводные формулы XIX могут быть получены из полупродуктов формулы ХХ путем взаимодействия их с аминоацидом (L OH) или его производным (L -O-C_1-6-алкил, -0- фенил, -амино) формулы XXI предпочтительно с его кислой аддитивной солью: + _____ XIX В формуле ХХ W² означает соответствующую отщепляющуюся группу, имеющую вышеприведенное определение. Указанную реакцию N-алкилирования можно проводить путем перемешивания и, при желании, нагревания реагентов в среде подходящего, инертного в условиях проведения реакции, растворителя, в присутствии основания.

Подходящими растворителями являются, например, вода, ароматические растворители, в частности бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и т.п. С_1-6-алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетоны, в частности 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. сложные эфиры в частности этилацетат, -бутиролактон и т. п. простые эфиры в частности 1,1'-оксибисатан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримиди- нон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол, ацетонитрил и т.п. или смеси указанных растворителей. Для получения соединения формулы ХХ в виде свободного основания при использовании в качестве исходного соединения соли и нейтрализации кислоты, образующейся в процессе протекания реакции, к реакционной смеси можно добавлять соответствующее основание, например карбонат, гидрокарбонат, гидроксид, оксид, карбоксилат, алкоксид, гидрид или амид щелочного или щелочноземельного металла, в частности карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, оксид кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и т.п. или органическое основание, например амин, в частности N,N-диэтилэтанамид, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]-октан, пиридин и т.п.

Полупродукты формулы (ХХ) могут быть получены из бензилового спирта формулы (XXII) известными способами перевода оксигрупп в реакционноспособные отщепляющиеся группы: ____ Такие подходящие известные способы включают, например, перевод спирта формулы XXII в сульфонилоксиэфиры путем взаимодействия с галогенсульфонилами, в частности метансульфонилхлоридом, бензолсульфонилхлоридом, 4-метилбензолсульфонилхлоридом и т.п. По другому варианту спирт формулы XXII может быть переведен в соответствующий галогенид путем взаимодействия с галогенирующим агентом, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной или бромистоводородной кислотами, тионилхлоридом, оксалилхлоридом, фосфорилхлоридом или фосфорилбромидом, треххлористым или трехбромистым фосфором, пятихлористым фосфором, трифенилфосфином, тетрахлорметаном или тетрабромметаном и т.п.

Использующийся в качестве полупродукта бензиловый спирт формулы XXII может быть получен из защищенного спирта известными способами отщепления защитной группы: В формуле XXIII R может означать подходящую защитную группу, например тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-метоксипропил, 2-ацетоксипропил, 1-этоксиэтил и т. п. триалкилсилил, например триметилсилил, третбутилдиметилсилил и т.п.

Указанная реакция отщепления защитной группы может быть легко осуществлена известными способами гидролиза ацеталей и силиловых эфиров, например путем кислотного гидролиза в водной среде. И наоборот, защищенные производные формулы XXIII могут быть получены из спиртов формулы XXII известными способами введения защитных окси-групп. Обычно такие реакции введения защитных групп могут включать обработку виниловым эфиром, например дигидропираном, в среде инертного растворителя в присутствии кислого катализатора, или 0-алкилирования или 0-оксилирования подходящим алкилирующим агентом, например триалкилсилилгалогенидом, в частности триметилсилилхлоридом, третбутилдиметилсилилхлоридом и т.п. реакций.

Полупродукты формулы XXIII, у которых Х означает радикал формулы (b) или (с) такие полупродукты описываются формулами XXIII b и XXIII е, могут быть легко получены из полупродуктов формулы XXIII а, у которых Х означает 0, вышеописанными способами перевода соединений формулы I а в соединения формулы I в и I c.

____ Полупродукты формулы XXIII а могут быть получены из цианидов формулы XXIV известными способами окисления: Цианиды формулы XXIV могут быть легко получены путем реакции ароматического нуклеофильного замещения цианидов формулы XXV нитробензолом формулы XXVI: + В формуле XXVI W⁴ означает реакционноспособную отщепляющуюся группу, например атом галогена, в частности хлора или брома, нитро-, 4-метилбензолсульфонилокси-, фенилокси-, алкилокси- и другие аналогичные группы, которые, как известно, с успехом используются в реакциях ароматического нуклеофильного замещения. Указанные реакции ароматического нуклеофильного замещения легко могут быть осуществлены путем перемешивания реагентов в присутствии основания в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, например диполярного апротонного растворителя, в частности N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, пиридина, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, 1,3-диметилимидазолидинона, 1,1,3,3-тетраметилмочевины, 1-метил-2-пирролидинона, нитробензола и т. п. или их смесей. Подходящими основаниями являются гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфонил- бис-(метана) и т.п. Может оказаться целесообразным добавлять к реакционной смеси краун-эфир, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан и т. п. или комплексообразующий агент, например трис-[2-(2-ме- токсиэтокси)]этанамин и т.п. Некоторое увеличение температуры может повысить скорость реакции. Полупродукты формулы XXII а, у которых Х означает 0, могут быть получены также путем окисления полупродукта формулы XXVII: Указанная реакция окисления может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в водной среде в присутствии окислителя, например перекиси водорода и т.п.

В свою очередь полупродукты формулы XXVII могут быть получены путем добавления полупродукта формулы XXV к 2-оксиметилнитробензолу: Указанная реакция может быть осуществлена путем перемешивания реагентов в среде инертного в условиях проведения реакции растворителя, в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, диполярные апротонные растворители, в частности N,N-диметилформамид, N,N-димети- лацетамид, диметилсульфоксид, пиридин и т.п. Подходящими основаниями являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, амид натрия, натриевая соль сульфинилбис(метана) и т.п.

Полупродукты формулы XXII а могут быть также получены путем хемоселективного восстановления альдегидов формулы XXVIII Подходящими восстановителями для указанного селективного восстановления карбоксальдегидной группы являются, например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. Интересный способ проведения указанного восстановления включает добавление к реакционной смеси в целях увеличения селективности соль редкоземельного металла, например хлорид церия (III).

В свою очередь альдегиды формулы XXVIII могут быть получены путем гидролиза в кислой среде