Бициклическое гетероциклическое соединение и фармацевтическая композиция

Бициклическое гетероциклическое соединение и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: бициклические гетероциклические соединения ф-лы Q-A¹-X¹-ArC(OR¹, R³)-R², где Аr - прямая связь с Х или (1 - 3с) алкилен, X¹ - окси, тио, сульфинил, сульфонил, Ar - фенилен, который может быть замещен галогеном, окси, амином, C₁ - C₄ - алкиламином, фтор - C₁ - C₄ - алкилом, R₁ - C₁ - C₄ - алкил, C₃ - C₄ - алкенил, C₃ - C₄ - алкинил, R₂ и R₃ вместе образуют группу ф-лы A² - X² - A³, которая вместе с атомом углерода, к которому A² - A³ присоединены, определяет кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, в которой A² и A³ являются 1 - ЗС - алкиленом, Х - оксигруппа. Реагент 1: O-A¹-X¹-H. Реагент 2: ZAr-C(OR¹,R³)R², Z - замещенная группа. 2 с. и 8 з. п. ф-лы, 5 ил., 1 табл.

Изобретение касается новых бициклических гетероциклических соединений, и особенно новых бициклических гетероциклических соединений, которые являются ингибиторами фермента 5-липоксигеназы (называемой здесь далее как LO). Изобретение касается также способов получения указанных бициклических гетероциклических соединений и новых фармацевтических композиций, содержащих их. В изобретение также включено использование указанных бициклических гетероциклических соединений при лечении различных воспалительных и/или аллергических заболеваний, в которые вовлечены прямые или косвенные продукты катализированного ферментом 5-LO окисления арахидоновой кислоты, и производство новых медикаментов для такого применения.

Как указано выше, описанные здесь ниже бициклические гетероциклические соединения, являются ингибиторами 5-LO, об этом ферменте известно, что он вследствие каскадного процесса (включающего ряд реакций) вызывает образование физиологически активных лейкотриенов, таких как лейкотриен В₄ (ТВ₄) и пептидо-липидных лейкотриенов, таких как лейкотриен С₄ (ТС₄) и лейкотриен Д₄ (ТД₄) и различных метаболитов.

Биосинтетическая взаимосвязь и физиологические свойства лейкотриенов суммированы авторами G. W.Taylon и S.R.Clarke в работе "Trendsin Pharmacological Science", 1986, 7 100-103. Лейкотриены и их метаболиты вовлечены в процесс возникновения и развития различных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как воспаление суставов (особенно ревматоидного артрита, остеоартрита и подагры, воспаление желудочно-кишечного тракта), (особенно воспалительное заболевание пищеварительного тракта, язвенный колит и гастрит), заболевание кожи (особенно псориаз, экзема и дерматит) и респираторные заболевания (особенно, астма, бронхит и аллергический ринит), и в процесс возникновения и развития разнообразных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных расстройств, таких как инфаркт миокарда, ангина и заболевание периферических сосудов. В дополнение к сказанному лейкотриены являются медиаторами или посредниками воспалительных заболеваний ввиду их способности модулировать функцию лимфоцитов и лейкоцитов. Другие физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как простангландины и тромбоксаны, возникают вследствие действия на арахидоновую фермента циклогексигеназы.

В настоящее время обнаружено, что некоторые бициклические гетероциклические соединения являются эффективными в качестве ингибиторов фермента 5-LO и таким образом биосинтеза лейкотриенов. Таким образом, такие соединения представляют ценность в качестве терапевтических агентов при лечении, например, аллергических состояний, псориаза, астмы, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений и/или воспалительных и артритных состояний, посредником которых полностью или частично является один или более лейкотриенов.

Согласно изобретению представляется бициклическое гетероциклическое соединение формулы I Q-A¹-X¹-Ar- в которой Q является 4Н-1.4-бензоксазинилом или 4Н-1,4-бензотиазинилом, или его соответствующими 2,3-дигидропроизводными, 4Н-3,1-бензоксазинилом или 4Н-3,1-бензотиазинилом, или его соответ- ствующими 1,2-дигидропроизводными, или 4Н-пиридо[3,2-в][1,4-]оксазинилом, каждый из которых может необязательно нести один оксо или тиоксо заместитель и до четырех других заместителей, выбранных из галогена, окси, циано, амино, /1-4С/алкила, /1-4С/алкокси, фтор /1-4С/алкила, /1-4С/алкиламино и ди- / /1-4C/алкил /- амино, в которой A^I является прямой связью с Х^I или является /1-3C/-алкиленом, в которой X^I является окси, тио, сульфинилом или сульфонилом, в которой Аr является фениленом, который может необязательно нести один или два заместителя, выбранные из галогено, окси, амино, /1-4C/ алкила, /1-4C/ алкокси, /1-4C/ алкиламино, ди-/1-4C/ /алкил/ амино и фтор-/1-4C/ алкила, в которой R¹ является /1-4C/ алкилом, /3-4C/ алкенилом или /3-4C/ алкинилом, и в которой R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому А² и А³ присоединены, определяет кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, в которой А² и А³, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, каждый является /1-3C/ алкиленом, а Х² является окси, причем кольцо может неяти один или два /1-4C/ алкильных заместителя, или его приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

В данном описании общий термин "алкил" включает алкильные группы, как с прямой цепью, так и с разветвленной цепью. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил" являются конкретными только для варианта групп с прямой цепью, а ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил" являются конкретными только для варианта с разветвленной цепью. Аналогичное условие применимо к другим общим терминам.

Следует понимать, что постольку, поскольку некоторые из соединений формулы 1 могут обнаруживать явление таутомеризма, а любое из изображений формулы, представленной здесь, может представлять только одну из возможных таутомерных форм, изобретение включает в свое определение любую таутомерную форму соединений формулы 1, которая обладает свойством ингибирования 5-LO и не должно ограничиваться лишь какой-либо одной таутомерной формой, использованной при изобретении формул.

Следует также понимать, что поскольку некоторые из соединений формулы I, определенной здесь, могут существовать в оптически активной или рацемической формах вследствие одного или более заместителей, содержащих асимметричный атом углерода, изобретение включает в своем определении любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает свойством ингибирования 5-LO. Синтез оптически активных форм может осуществляться с помощью стандартных методом органической химии, хорошо известных в технике, например, с помощью синтеза из оптически активных исходных материалов, или с помощью расщепления рацемических форм. Аналогичным образом, ингибирующие свойства в отношении 5-LO могут оцениваться с использованием стандартных лабораторных приемов, на которые дается ссылка ниже.

Подходящими значениями для общих (родовых) терминов, упоминаемых выше, являются значения, представленные ниже.

Подходящие значения заместителей, которые могут присутствовать у Q или Ar включают, например, для галогена: фтор, хлор, бром и йод для /1-4C/ алкила: метил, этил, пропил, изопрпил, бутил, изобутил, и втор-бутил, для /1-4C/ алкокси: метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси для фтор /1-4C/ алкила: фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил, для /1-4C/ алкиламино: метиламино, этиламино, пропиламино и бутиламино, и для ди [/1-4C/ алкил] амино: диметиламино, диэтиламино и дипропиламино, Подходящим значением для А¹, когда он представляет /1-3C/ алкилен, является, например, метилен, этилен или триметилен.

Подходящим значением для Ar, когда он представляет фенилен, является, например, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

Подходящим значением для R¹, когда он представляет /1-4C/ алкил, является, например, метил, этил, пропил или бутил, когда он представляет /3-4C/ алкенил, им является, например, аллил, 2-бутенил или 3-бутенил, и когда он представляет /3-4C/ алкинил, им является например, 2-пропипинил или 2-бутинил.

Когда R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и А³, определяет кольцо, имеющее 5-6 кольцевых атомов, тогда подходящим значением А² или А³, которые могут быть одинаковыми или различными, когда каждый из них представляет /1-3C/ алкилен, является например, метилен, этилен или триметилен. Подходящие значения для заместителей, которые могут присутствовать у указанного 5- 7-членного кольца включает, например: для /1-4C/ алкила: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, и изобутил Подходящей фармацевтически приемлемой солью бициклического гетероциклического соединения изобретения, является, например, кислотно-аддитивная соль бициклического гетероциклического соединения изобретения, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например, соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трфторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. В дополнение к сказанному подходящей фармацевтически приемлемой солью бициклического гетероциклического соединения изобретения, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например, натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, например, кальциевая или магниевая соль, аммониевая соль или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-2-гидроксиэтиламином.

Конкретными новыми соединениями изобретения являются, например, бициклические гетероциклические соединения формулы I, в которой /a/ Q представляет 4Н-1,4-бензоксазинил, 4Н-1,4-бензотиазинил или их соответствующие 2,3-дигидропроизводные, которые могут необязательно нести один оксо или тиоксозаместитель и до четырех заместителей, имеющих значения, определенные выше для дополнительного заместителя у Q, и А¹, Х¹, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из значений определенных выше; /b/ Q представляет 2,3-дигидро-4Н-бензоксазинил,2,3-дигидро-4Н-1,4-бензо-тиазинил, 1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазинил или 2,3-дигидро-4Н-пиридо/3,2-/ /1,4-/оксазинил, которые могут необязательно нести один оксо или тиоксо заместитель и до четырех заместителей, имеющих значения, определенные здесь выше для дополнительных заместителей у группы Q, и А¹, Х¹, Ar, R¹, R² и R³ имеют значения, определенные здесь выше, /c/ Q представляет собой 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-2-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил, или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил или их соответствующие 3-тиоксо-производные, или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-бензо- тиазин-2-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-6- или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил или их соответствующие 3-тиоксо производные, гетероциклический фрагмент которых может необязательно иметь до четырех заместителей, имеющих значения, определенные выше для дополнительных заместителей у группы Q; и А¹, Х¹, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из значений определенных выше; /e/ Q представляет 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил или их соответствующие 3-тиоксо производные, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензтиазин-6-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил или их соответствующие 3-тиоксо- производные, 2-оксо-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазин-6-ил или 2-оксо-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазин-7-ил или их соответствующие 2-тиоксо производные, или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-пиридо/3,2-b/ /1,4/оксазин-6-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-пиридо /3,2-b/ /1,4/оксазин-7-ил или их соответствующие 3-тиоксо производные, гетероциклический фрагмент которых может необязательно иметь до четырех заместителей, имеющих значения, определенные здесь выше для дополнительных заместителей у группы Q; и А¹, Х¹, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из значений, определенных здесь выше; /f/ А¹ представляет прямую связь с Х¹, и Х¹ представляет окси, тио, сульфинил или сульфонил; и Q, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из значений, определенных выше; /g/ А¹ представляет метилен, и Х¹ представляет окси, тио, сульфинил или сульфонил; и Q, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из значений, определенных выше; /h/ Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может необязательно иметь один или два заместителя, выбранных из фтора, хлора, гидрокси, амино, нитро, уреидо, метила, метокси, метиламино, диметиламино, трифторметила и ацетамидо; Q, А¹, Х¹, R¹, R² и R³ имеют любое из значений, определенных выше; /i/ Ar представляет 3,5-пиридилен; и Q, А¹, Х¹, R¹, R² и R³ имеют любое из значений, определенных выше; /j/ R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; и Q, А¹, Х¹, Ar, R² и R³ имеют любое из значений, определенных выше; /k/ R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и А³, определяют кольцо, имеющее 5-7 кольцевых атомов, где А² и А³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой метилен, этилен или триметилен, и Х² представляет окси, и это кольцо может иметь один или два заместителя, выбранных из гидрокси, метила, этила, пропила, метокси и этокси; и Q, А¹, Х¹, Ar и R¹ имеют любое из значений, определенных выше; или /l/ R¹ и R² вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А², и с атомом углерода, к которому присоединен А³, ограничивает кольцо, имеющее 5-7 кольцевых атомов, где А² и А³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет метилен или этилен, и Х² представляет окси, и это кольцо, может иметь один, два или три заместителя, выбранных из метила, этила и пропила, и R³ представляет метил или этил; и Q, А¹, Х¹ и Ar имеют любое из значений, определенных выше; или их фармацевтические приемлемые соли.

Предпочтительные соединения изобретения включают бициклические гетероциклические соединения формулы I, в которой Q представляет 4Н-1,4-бензоксазинил, 4Н-1,4-бензотиазинил или их соответствующие 2,3-дигидро-производные, которые могут необязательно иметь один оксо или тиоксо заместитель и до четырех заместителей, выбранных из фтора, хлора, брома, гидрокси, циано, амино, метила, этила, пропила, метокси, трифторметила, 2-фторэтила, 2,2,2-трифторэтила, 2-метиламиноэтил, 2-диметиламиноэтила, фенила и бензила, и где указанный фенильный или бензильный заместитель может необязательно иметь заместитель, выбранный из хлора, метила и метокси; А¹ представляет прямую связь с Х¹ или является метиленом; Х¹ представляет собой окси, тио, сульфинил или сульфонил; Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может необязательно иметь один или два заместителя, выбранных из фтора, хлора, гидрокси, амино, нитро, уреидо, метокси, диметиламино, трифторметила и ацетамидо; или Ar представляет собой 3,5-пиридилен; R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; и R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и А³, определяет кольцо, имеющее 5 или 6 кольцевых атомов, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен, и Х² представляет окси, и это кольцо может иметь один или два заместителя, выбранных из метила, этила, пропила, метокси и этокси; или R¹ и R² вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А², и с атомом углерода, к которому присоединен А³, определяет кольцо, имеющее 5 или 6 кольцевых атомов, где А² представляет метилен, А³ представляет метилен или этилен, и Х² представляет окси, и которое /кольцо/ может иметь один, два или три заместителя, выбранных из метила, этила и пропила, и R³ представляет метил или этил; или их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные предпочтительные соединения изобретения включают бициклические гетероциклические соединения формулы I, где Q представляет 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил, который может необязательно иметь один, два или три заместителя, выбранных из фтора, хлора, метила, этила, пропила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила, фенила и бензила; А¹ представляет прямую связь с Х¹ или является метиленом; Х¹ представляет окси, тио, сульфинил или сульфонил; Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может необязательно иметь один или два заместителя, выбранных из фтора, гидрокси, амино, нитро, уреидо, метокси, диметиламино, трифторметила и ацетамидо; или Ar представляет 3,5-пиридилен; R¹ представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; и R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и А³, ограничивает кольцо, имеющее 5 или 6 кольцевых атомов, где А² представляет этилен, А³ метилен или этилен, и Х² окси, и которое /кольцо/ может иметь один или два заместителя, выбранных из метила и этила; или R¹ и R² вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А² и с атомом углерода, к которому присоединен А³, ограничивает кольцо, имеющее 5 кольцевых атомов, где А² представляет метилен, А³ представляет метилен, и Х² представляет окси, и которое /кольцо/ может иметь один, два или три заместителя, выбранных из метила и этила, и R³ представляет метил или этил; или их фармацевтически приемлемые соли.

Следующие предпочтительные соединения изобретения включают бициклические гетероциклические соединения формулы I, в которой Q представляет 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил, или их соответствующие 4-метильные производные, которые могут необязательно иметь один или два заместителя, выбранных из метила и этила; А¹ представляет прямую связь с Х¹ или является метиленом; Х¹ представляет окси, тио, сульфинил или сульфонил; Ar представляет 1,3-фенилен, который может необязательно иметь один или два заместителя, выбранных из фтора, метокси и трифторметила; R¹ представляет метил, этил или аллил; и R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и А³, определяет кольцо, имеющее 5 или 6 кольцевых атомов, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен, и Х² представляет окси, и которое может иметь заместитель, выбранный из метила, этила, пропила и метокси; или их фармацевтически приемлемые соли.

Следующая предпочтительная группа соединений изобретения включает бициклические гетероциклические соединения формулы 1, в которой Q представляет 4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин- 7-ил или 4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил, или их соответствующие 2,2-диметильные производные; А¹ представляет метилен; Х¹ представляет окси; Ar представляет 1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен; R¹ представляет метилен; и R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А² и А³, ограничивает кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов, где каждый из А² и А³ представляет этилен, и Х² представляет окси, и которое может иметь метильный или этильный заместитель в альфа-положении относительно Х²; или их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительно предпочтительные соединения изобретения включают бициклические гетероциклические соединения формулы I, где Q представляет 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бекнзоксазин-7-ил, 3-тиоксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил, 2-оксо-1,2-дигидро-4н-3,1-бензоксазин-6-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4н-1,4-бензотиазин-7-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н- пиридо/3,2-b//1,4/оксазин-7-ил или их соответствующие N-метильные производные, которые могут необязательно иметь один или два заместителя, выбранных из метила и этила; А¹ представляет прямую связь с Х¹, или является метиленом; Х¹ представляет окси, тио, сульфинил или сульфонил; Ar представляет 1,3-фенилен, который может необязательно иметь один или два заместителя, выбранных из фтора, метокси и трифторметила; R¹ представляет метил, этил или аллил; и R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены В² и А³, ограничивает кольцо, имеющее 5 или 6 кольцевых атомов, где А² представляет этилен, А³ представляет метилен или этилен, и Х² представляет окси, и которое может иметь заместитель, выбранный из метила, этила, пропила и метокси, или их фармацевтически приемлемые соли.

Следующие предпочтительные соединения изобретения включают бициклические гетероциклические соединения формулы I, в которой Q представляет 4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин- 6-ил, 4-метил-3-оксо-2,3-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил, 2,2,4-триметил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил, 4-метил- 3-тиоксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазин-6-ил или 4-метил-3-оксо-2,3-дигидро- 4Н-пиридо /3,2-b//1,4/оксазин-7-ил; А¹ представляет прямую связь с Х¹, или является метиленом; Х¹ представляет окси или тио; Ar представляет 1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен; R¹ представляет метил; и R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом углерода к которому присоединены А² и А³, ограничивает кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов, где А² и А³ представляет каждый этилен, и Х² представляет окси, и которое может иметь метильный или этильный заместитель в альфа-положении относительно Х²; или их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные особенности: предпочтительные соединения изобретения включают, например, следующие бициклические гетероциклические соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли: 4-[5-фтор-3-(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил метокси)фенил] -4-метокситетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(2,2,4- триметил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензо- ксазин-7-ил метокси)фенил]-4-метокситетрагидропиран и 4-[5-фтор-3-(2,2,4-триметил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил метокси)фенил]-4-метокситетрагидропиран.

Дополнительные особенности: предпочтительные соединения изобретения включают следующие бициклические гетероциклические соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли: 4-[5-фтор-3-(4-метил-3-тиоксо-2,3-дигидро-4Н- 1,4-бензоксазин-7-ил тио)фенил-4-метокситетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил- тио)фенил]-4-метокситетрагидропиран, (2S, 4R)-4-[5-фтор-3-(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро- 4Н-1,4-бензоксазин-7-илтио)фенил] -4-ме- токси-2-метилтетрагидропиран; (S)-(+)-4-[5-фтор-3-(2,4-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-илт ио)фенил] -4-меток-ситетрагидропиран и (R)-(-)-4-[5-фтор-3-(2,4-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензо-ксазин-7-ил тио)фенил] -4-метокситетрагид- ропиран.

Соединения изобретения, включающие бициклические гетероциклические соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, могут получаться с помощью любого процесса, известного в применении для получения структурно родственных соединений. Такие приемы предусматриваются в качестве дополнительного аспекта изобретения и иллюстрируются следующими характерными примерами, в которых, если нет иных указаний, Q, А¹, Х¹, Ar, R¹, R² и R³ имеют любое из значений, определенных здесь выше.

/a/ Реакция сочетания, предпочтительно в присутствии подходящего основания, соединения формулы 0-А¹-Х¹-Н с соединением формулы II, где Z представляет замещаемую группу; при условии, что, когда у группы Q, Ar, R² и R³ есть амино, алкиламино или гидрокси группа, любая амино, алкиламино или гидрокси группа может быть защищенной обычной защитной группой, или альтернативно любая такая группа не нуждается в защите, после чего любая нежелательная защитная группа у групп Q, Ar, R² и R³ удаляется с помощью общепринятых средств.

Подходящей замещаемой группой Z является, например, галоидная или сульфонилокси группа, например, фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси или толуол-п-сульфонилокси группа.

Подходящим основанием для реакции сочетания является, например, карбонат, (1-4С)алкоголят, гидроокись или гидрид щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, этилат натрия, бутилат натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидрид натрия или гидрид калия, или металлоорганическое основание, такое как (1-4С)алкил-литий, например, н-бутил-литий. Реакция сочетания удобным образом проводится в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например, N, N-диметил-формамиде, N, N-диметилацетамиде, N-метилпирролидин-2-оне, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, и при температуре в интервале, например, 10-150^о С, удобным образом при температуре, равной или близкой к 100^о С.

Реакция удобно может проводиться в присутствии подходящего катализатора, например, металлического катализатора, например, палладиевого (0) или медного (1), такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий, хлористая медь или бромид меди.

Подходящей защитной группой для амино или алкиламино группы является, например, ацильная группа, например, (2-4С)алканоильная группа (особенно ацетильная), (1-4С), алкоксикарбонильная группа (особенно, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная), арилметоксикарбонильная группа (особенно бензилоксикарбонильная) или ароильная группа (особенно бензоил). Условия деблокирования или снятия защиты указанными защитными группами обязательно варьируют в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная, или алкоксикарбонильная или ароильная группа, могут удаляться, например, с помощью гидролиза подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. Альтернативно арилметильная группа такая как бензильная, может удаляться, например, с помощью гидрирования над катализатором таким, как палладий на активированном угле.

Исходные вещества формулы 0-А¹-Х¹-Н и формулы II могут получаться с помощью стандартных приемов органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в сопровождающих неограничивающих примерах, которые представлены только для целей иллюстрации.

Промежуточные соединения формулы II, в которой Z, Ar, R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше, могут удобным образом получаться с использованием соединений формулы Z-Ar-Y, в которой Z и Ar имеют значения, определенные выше, и Y представляет, например галоид, формил, алканоил, нитрильную или алкоксикарбонильную группу. Так, например, в сопровождающих описание неограничивающих примерах показано, как превращать соединение формулы Z-Ar-Y, в которой Y представляет галоидную группу, в соединение формулы II (фиг.1).

Также понятно, что промежуточное соединение формулы II может удобным образом получаться из соединения формулы Z-Ar-Y, определенной выше, с помощью обратного порядка введения групп R² и R³, который используется по схеме I (фиг.2).

/b/ Алкилирование, предпочтительно, в присутствии подходящего основания, определенного выше, соединения формулы III соединением формулы 0-А¹-Z, где Z представляет замещаемую группу, определенную выше; при условии, что, когда в группах Q, Ar, R² или R³ есть амино, алкиламино или гидрокси группа, любая амино, алкиламино или гидрокси группа может быть защищена общепринятой защитной группой, определенной здесь ранее, или альтернативно любая такая группа является незащищенной, после чего любая нежелательная защитная группа в группах Q, Ar, R² или R³ удаляется с помощью обычных средств.

Реакция алкилирования удобным образом проводится в подходящем инертном растворителе, определенном здесь выше, и при температуре в интервале, например 10-150^о С, удобным образом при температуре равной или близкой к 100^о С. Реакция может удобно проводиться в присутствии подходящего катализатора, определенного здесь выше.

Исходные материалы формулы Q-A¹-Z и формулы III могут быть получены с помощью стандартных приемов органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в сопровождающих неограничительных примерах, которые приводятся только для целей иллюстрации. Альтернативно необходимые исходные материалы могут получаться с помощью процедур, аналогичных процедурам, проиллюстрированным на схеме II (фиг.3), представленной ниже, или с помощью модификации их, которые известны специалистам органической химии.

Подходящей защитной группой R⁴, применяемой по схеме II, является, например, любая из многих таких групп, известных в технике, и включает она любую подходящую защитную группу, определенную выше. Примеры таких групп даны на схеме II. Условия введения и удаления таких защитных групп описываются в стандартных справочниках по органической химии, таких как, например Protective Groups in Organanic Synthesis авторов Т.W.Green, (изд-во J.Wiley and Sons, 1981).

/c/ Алкилирование предпочтительно в присутствии подходящего основания, определенного выше, соединения формулы IV соединением формулы R¹-Z, где R¹ и Z имеют значения, определенные выше; при условии, что, когда у групп Q, X¹, Ar, R² или R³ есть амино, имино, алкиламино или гидрокси группа, любая амино, имино, алкиламино или гидрокси группа может быть защищена обычной защитной группой, или альтернативно любая такая группа является незащищенной, после чего любая нежелательная защитная группа у групп Q, X¹, Ar, R² или R³ удаляется с помощью обычных средств.

Подходящей защитной группой для имино групп является, например, любая из защитных групп, определенных выше для амино или алкиламино группы.

Третичный спирт, исходный материал формулы IV, может быть получен с помощью стандартных приемов органической химии. Удобным образом, и как проиллюстрировано на схеме III (фиг.4) представленной ниже, промежуточные соединения формулы Q-A¹-X¹-Ar-Y, где Q, А¹, Х¹ и Ar имеют значения, определенные выше, и Y представляет, например, галоидную, формильную, алканоильную, нитрильную или алкоксикарбонильную группу, могут использоваться при получении третичного спиртового исходного материала формулы IV.

/d/ Для получения тех соединений формулы I, в которой R¹ и R² вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А², определяет кольцо, имеющее 5-7 кольцевых атомов, и где А², Х² и А³ имеют значения, определенные выше, и где R³ имеет значения, определенные выше; циклизация соединения формулы IV по реакции с соответствующим альдегидом или кетоном, или с полуацеталем или ацеталем его, или с соединением формулы Z-А²-Z, где Z имеет значения, определенные выше; при условии, что, когда у групп Q, Х¹ или Ar есть амино, имино, алкиламино или гидрокси группа, любая амино, имино, алкиламино или гидрокси группа является защищенной обычной защитной группой, после этого любая нежелательная защитная группа у групп Q, Х¹ или Ar удаляется с помощью обычных средств.

Циклизация соединения формулы V подходящим альдегидом или кетоном или его полуацеталем или ацеталем, удобным образом осуществляется в присутствии подходящей кислоты. Подходящей кислотой для реакции циклизации является, например, неорганическая кислота такая, как соляная, серная или фосфорная, или, например, органическая кислота, такая, как п-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота. Реакция циклизации удобно проводится в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране. Предпочтительно реакция проводится с использованием соответствующего альдегида или кетона, или его полуацеталя или ацетального производного в качестве как реагента, так и разбавителя. Циклизация проводится при температуре в интервале, например, 20-150^о С, удобным образом при температуре, равной или близкой к точке кипения разбавителя или растворителя.

Циклизация соединения формулы V соединением формулы Z-А²-Z удобно осуществляется в присутствии подходящего основания, определенного выше.

Третичный спирт и исходный материал формулы V может получаться с помощью стандартных приемов органической химии. Удобным образом, и как проиллюстрировано на сопровождающей схеме IV (фиг.5), промежуточные соединения формулы Q-А¹-Х¹-Ar-Y, в которой Q, А¹, Х¹, Ar и Y имеют значения, определенные выше, могут использоваться при получении третичного спирта, исходного материала формулы V.

Применяется подходящая защитная группа R⁴, определенная выше.

/e/ Для получения соединений формулы I, в которой Х¹ представляет сульфинильную или сульфонильную группу, где R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, Х² представляет сульфинильную или сульфонильную группу или R¹ и R² вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, и R² представляет сульфинильную или сульфонильную группу, окисление соединения формулы I, в которой Х¹ представляет тио группу, где R² и R³ вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, и Х² представляет тио группу или, где R¹ и R² вместе образуют группу формулы -А²-Х²-А³-, и Х² представляет тио группу.

Подходящим окисляющим агентом является, например, любой агент, известный в технике для окисления тио в сульфинил или и/или сульфонил, например перекись водорода, надкислота (такая как 3-хлорпероксибензойная или пероксиуксусная кислота), пероксисульфат щелочного металла (такой как пероксимоносульфат калия), трехокись хрома или газообразный кислород в присутствии платины. Окисление обычно осуществляется по возможности в мягких условиях и с помощью требуемого стехиометрического количества окисляющего агента для того, чтобы снизить риск чрезмерного окисления и повреждения других функциональных групп. Обычно реакция осуществляется в подходящем растворителе или разбавителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир, и при температуре, например, равной или близкой к температуре окружающей среды, то есть, в пределах 15-35^о С. Когда требуется соединение, несущее сульфинильную группу, может также использоваться более мягко окисляющий агент, например, метапериодат натрия или калия, удобным образом в полярном растворителе таком, как уксусная кислота или этанол. Когда требуется соединение формулы I, содержащее сульфонильную группу, оно может получаться при окислении соответствующего сульфинильного соединения, а также соответствующего тио соединения.

/f/ Для получения соединения формулы I, где Ar имеет алканоиламино заместитель, ацилирование соединения формулы I, в которой Ar несет амино заместитель.

Подходящим ацилирующим агентом является, например, любой агент известный в технике для ацилирования амино в ациламино, например, ацилгалогенид, например, (2-6С)алканоилхлорид или бромид, в присутствии подходящего соединения; алкановой кислоты, например, ангидрид (2-6С)алкановой кислоты, или смешанный ангидрид алкановой кислоты, например, смешанный ангидрид, образуемый при реакции алкановой кислоты и (1-4С)алкоксикарбонил галогенида, например (1-4С)алкоксикарбонил- хлорида, в присутствии подходящего основания. Обычно реакция осуществляется в подходящем раствори