Способ получения дидезоксидидегидрокарбоциклических нуклеозидов

Способ получения дидезоксидидегидрокарбоциклических нуклеозидов

Реферат

 

Использование: в качестве противовирусных агентов. Сущность изобретения: продукт: дидезоксидидегидрокарбоциклический нуклеозид общей формулы I: где Х - Нal, -NRR₁, -SR, -OR, где R и R₁ - H или С_1-4-алкил; Z - H или NH₂. Реагент 1: соединение II, где Х' - галоид, Z имеет указанные выше значения.

Реагент 2: муравьиная кислота или ее производное, например триалкилортоформиат. Условия реакции: в среде органического растворителя (амиды, хлорированные углеводороды, простые эфиры, нитрилы, избыток реагента 2) при t - 25-150^oС. 4 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения аналогов дидезоксикарбоциклических нуклеозидов. Более конкретно, изобретение касается аналогов карбоциклических 2', 3'-дидезокси-2',3'-дидегидропуриннуклеозидов и их использования в терапии, в частности, в качестве противовирусных агентов.

Из-за сходства между вирусными и хозяин-клеточными функциями трудно селективно поражать вирус и одновременно оставлять клетку хозяина неповрежденной. Таким образом, существуют всего несколько агентов, эффективных против вирусов реr se и очень трудно найти противовирусные агенты, имеющие приемлемый терапевтический индекс, то есть агенты, которые имеют многозначительный противовирусный эффект при уровне дозировки, при котором агент имеет приемлемую токсичность или побочное действие, профиль.

Одной группой вирусов, которая недавно получила основное значение, являются ретровирусы, ответственные за синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) человека. Такие вирусы ранее имели различную терминологию, однако теперь в основном упоминаются как вирусы человеческого иммунодефицита (YIV's>); два таких вируса, HIV-I и HIV-II, репродуктивно выделены из пациентов, страдающих СПИДом, репродуктивно выделены из пациентов, страдающих СПИДом и родственными состояниями, такими как СПИД-связанный комплекс (ARC) и устойчивая распространенная лимфаденопатия.

Хотя целый ряд нуклеозидов рассматривают как полезные в лечении состояний, ассоциирующих с заражениями HIV, только зидовудин (AZI, Petrovir) получил постоянное одобрение для лечения таких состояний. Однако известно, что зиновудин имеет крайне нежелательные побочные эффекты, вызывающие угнетение костного мозга, что ведет к снижению количества лейкоцитов с последующей выраженной анемией, и существует необходимость в эффективных агентах, являющихся менее цитотоксичными.

Заявитель обнаружил новый класс нуклеозидных аналогов, имеющих противовирусную активность. Поэтому предлагается первый вариант соединения формулы (I) где Х обозначает водород, NRR¹, SR, OR или галоген, Z обозначает водород, OR² или NRR¹, R, R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и их выбирают из водорода, С₁-С₄-алкила и арила, а также его фармацевтически приемлемых производных.

Специалист поймет, что соединения формулы (I) представляют собой цис-соединения, а циклопентен кольцо соединений формулы (I) содержит два хиральных центра (показаны в формуле (I) под обозначением *) и их смеси, включая рацемические смеси. Все такие изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, включены в объем настоящего изобретения. Так, в соединениях формулы (I) либо хиральный центр, к которому присоединено основание, находится в R-конфигурации, а хиральный центр, к которому присоединена часть СН₂OH, находится в 5-конфигурации (далее D-изомер), либо хиральный центр, к которому присоединено основание, находится в 5-конфигурации, а хиральный центр, к которому присоединена часть СН₂OH, находится в R-конфигурации (далее L-изомер). Соединения могут быть в виде либо рацемической смеси, либо в основном как чистый D-изомер. D-изомеры могут быть представлены формулой (Ia) где Х и Z имеют определенные выше значения. В дальнейшем ссылка на соединения формулы (I) включает соединения формулы (Ia).

Следует также понять, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать как ряд таутомерных форм и все такие таутомеры включены в объем настоящего изобретения.

Как он используется здесь, термин галоген касается фтора, хлора, брома и йода; когда Х обозначает галоген, он предпочтительно является хлором.

C₁-C₄-алкил относится здесь к прямоцепочечной или разветвленной алкиловой группе, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительно, С₁-C₄-алкил обозначает метил.

Арил здесь относится к любой моно- или полициклической ароматической части и включает незамещенный и замещенный арил (такой, как фенил, толил, ксилил, анизил) и незамещенный и замещенный аралкил, включая ар/C₁-C₄/алкил, такой, как фен/C₁-C₄/алкил, например бензил или фенетил.

В соединениях формулы (I) Z предпочтительно обозначает амино.

В одном предпочтительном классе соединений формулы (I) Х обозначает OR, в частности OH.

В другом предпочтительном классе соединений формулы (I) Х обозначает NRR¹, в частности NH₂, или водород.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых Z обозначает NH₂ и Х обозначает Н, NH₂ или особенно OH. Такие соединения имеют особенно желательные терапевтические индексы в качестве противовирусных агентов.

Под "фармацевтически приемлемым производным" подразумевают любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения формулы (I) или любого другого соединения, которое при введении реципиенту способно приводить к получению (непосредственно или опосредованно) соединения формулы (I) или его противовирусно активного метаболита или остатка.

Предпочтительные сложные эфиры соединений формулы (I) включают сложные эфиры карбоновой кислоты, в которых некарбонильную часть группировки сложного эфира выбирают из водорода, прямоцепочечного или разветвленного алкила (например, метила, этила, н-пропила, трет-бутила, н-бутила), алкоксиалкила (например, аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, по выбору замещенного галогеном, С₁-C₄-алкокси); сложные эфиры сульфокислоты, такие как алкил- или арилкилсульфонил (например, метансульфонил), аминокислотные сложные эфиры (например, L-валил или L-изолейцил) и сложные эфиры моно-, ди- или три-фосфорной кислоты.

Что касается вышеупомянутых сложных эфиров, то в том случае, если не указано что-либо иное, любая присутствующая алкильная часть преимущественно содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности от 1 до 4 атомов углерода. Любая арильная часть, присутствующая в таких сложных эфирах, преимущественно содержит фенильную группу.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают те, которые произошли от фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры пригодных кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, перхлорную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, янтарную кислоту, толуол-п-сульфокислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, метансульфокислоту, нафталин-2-сульфокислоту и бензолсульфокислоту. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя и не являются фармацевтически приемлемыми сами по себе, могут быть использованы в получении солей, пригодных в качестве промежуточных продуктов при получении соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей.

Соли, происходящие от пригодных оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), соли щелочно-земельных металлов (например, магния), аммониевые соли и соли NR⁺₄ (где R обозначает С₁-C₄-алкил).

В дальнейшем ссылки на соединение в соответствии с изобретением включают как соединения формулы (I), так и их фармацевтически приемлемые производные.

Специфические соединения формулы (I) включают: /I, 4a/-4-/6-Хлор-9Н-пурин-9-ил/-2-циклопентенил-карбинол, /Ia, 4a/-4-/6-Гидрокси-9Н-пурин-9-ил/-2-циклопентенил-карбинол, /1,4/-4-/6-Амино-9Н-пурин-9-ил/-2-циклопентенил-карбинол.

/1,4/-4-4/6-Меркапто-9Н-пурин-9-ил/-2-циклопентенил-карбинол, /1,4/-4-/2-Амино-6-хлор-9Н-пурин-9-ил/-2-цикломентенил-карбинол, /1,4/-4-/2-Амино-6-гидрокси-9Н-пурин-9-ил/-2-циклопентенил-карбинол, /1,4/-4-/2,6-Диамино-9Н-пурин-9-ил/-2-циклопентенил-карбинол в форме рацемической смеси или простого энантиомера.

Соединения настоящего изобретения либо сами по себе обладают противовирусной активностью, либо/или они метаболизитивны при ингибировании репликации ретровирусов, включая человеческие ретровирусы, такие как вирусы иммунодефицита человека (HIV's), возбудители СПИДа.

Некоторые соединения настоящего изобретения обладают противораковой активностью, в частности соединения, в которых обозначает водород.

Таким образом, предлагается другой вариант настоящего изобретения относительно соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного для использования в качестве активного терапевтического средства, в частности в качестве противовирусного агента, например, при лечении ретровирусных заражений, или в качестве противоракового агента.

В другом или альтернативном варианте изобретения предлагается способ лечения вирусной инфекции, в частности инфекции, вызванной ретровирусом, таким как HIV, у млекопитающих, включая человека, при котором вводят эффективное количество противовирусного агента в виде соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного.

Также предлагается в качестве дополнительного или альтернативного варианта изобретения использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного для производства лекарственного препарата для лечения вирусной инфекции или использования в качестве противоракового средства.

Соединения настоящего изобретения, имеющие противовирусную активность, также пригодны при лечении СПИД-связанных соединений, таких как СПИД-связанный комплекс (ARC), прогрессивная распространенная лимфаденопатия (PGL), СПИД-связанные неврологические состояния (такие как слабоумие или тропический парапарез), анти-HIV антитело-положительные и HIV-положительные состояния, идиопатическая множественная геморрагическая саркома (ангиоматоз Капощи) и тромбоцитопеническая пурпура.

Противовирусные соединения настоящего изобретения также пригодны в предотвращении развития клинического заболевания пациентов, которые являются анти-HIV антитело- или HIV-антиген-положительными, и при профилактике вслед за экспозицией HIV.

Противовирусные соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые производные могут быть также пригодны для предотвращения вирусного заражения физиологических жидкостей, таких как кровь или семенная жидкость, in vitro.

Некоторые соединения формулы (I) также пригодны в качестве промежуточных соединений при получении других соединений настоящего изобретения.

Специалисту станет ясно, что ссылка здесь на лечение предполагает и профилактику, и лечение установленных заражений или симптомов.

Ясно, что количество соединения настоящего изобретения, необходимое для использования при лечении, будет варьироваться не только в зависимости от типа выбранного соединения, но также и в зависимости от пути введения лекарственного средства, природы состояния, подлежащего лечению, и возраста и состояния пациента и будет полностью в компетенции врача или ветеринара. Вообще пригодная доза будет составлять диапазон от приблизительно 1 до приблизительно 750 мг/кг, например приблизительно, от 1 до 750 мг/кг веса тела в день, или приблизительно от 3 до 120 мг/кг веса тела реципиента в день, предпочтительно в диапазоне от 6 до 90 мг/кг, наиболее предпочтительно в диапазоне от 15 до 60 мг/кг/день.

Желаемая доза может присутствовать в виде однократной дозы или в виде раздельных дозировок, вводимых при соответствующих интервалах, например в виде двух, трех, четырех или более под-дозировок в день.

Соединение удобно вводить в форме унифицированной дозы, например, содержащей от 10 до 1500 мг, удобнее от 20 до 1000 мг, наиболее удобно от 50 до 700 мг, активного компонента на лекарственную стандартную дозу.

Идеально активный ингредиент должен вводиться с тем, чтобы достичь пиковой концентрации активного соединения в плазме, равной приблизительно от 1 до 75 мкМ, предпочтительно около 2-50 мкМ, наиболее предпочтительно около 3-30 мкМ. Это может быть достигнуто, например, путем внутривенного введения 0,1-5%-ного раствора активного компонента, по выбору в физиологическом растворе, или путем перорального введения в виде болюса, содержащего приблизительно от 1 до 100 мг/кг активного компонента. Желаемые уровни крови могут быть поддержаны путем постоянного вливания с получением приблизительно от 0,01 до 5,0 мг/кг/ч или путем прерывистых вливаний, содержащих приблизительно от 0,4 до 15 мг/кг активного компонента.

Хотя для использования в терапии можно вводить соединение настоящего изобретения в виде сырого химиката, предпочтительно, чтобы активный компонент присутствовал в виде фармацевтического состава.

Изобретение также предлагает фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически пригодное производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно другими терапевтическими и/или профилактическими компонентами. Носитель (носители) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими компонентами состава и не должен быть вредным для реципиента.

Фармацевтические составы включают те, которые пригодны для перорального, ректального, назального, локального (включая трансбуккальный и подъязычный), вагинального и парентерального (включая внутримышечный и внутривенный) введения или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции. Составы, где это подходит, могут присутствовать в виде дискретных дозированных единиц и могут быть получены любыми методами, хорошо известными в области фармацевтического дела. Все методы включают стадию связывания активного соединения с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями, или обоими и, если необходимо, стадию формования продукта в желаемую конфигурацию.

Фармацевтические составы, пригодные для перорального введения, могут присутствовать в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, при этом каждая содержит установленное количество активного компонента, в виде порошка или гранул; в виде раствора, суспензии или эмульсии. Активный компонент может также присутствовать в виде болюса, электуария (лекарственной кашки) или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные наполнители, такие, как связывающие вещества, замасливатели, смачивающие вещества или дезинтеграторы. Таблетки могут покрываться в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут существовать в форме, например, водных или маслянистых суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или они могут присутствовать в виде сухого продукта для составления вместе с водой или другим пригодным носителем, перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные присадки, такие как суспендирующие вещества, эмульгаторы, неводные носители (которые могут включать съедобные масла) или консервирующие вещества.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также составляются для парентерального введения (например, путем инъекции, например, введением шарика или непрерывным вливанием) и могут присутствовать в форме унифицированной дозировки в ампулах, предварительно наполненных шприцах или в упаковке лекарственных средств для многократного приема с добавлением консервирующим веществом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистых или водных носителях и могут содержать суспендирующие вещества, стабилизаторы и/или диспергаторы. Альтернативно, активный компонент может быть в форме порошка, полученной асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для составления вместе с пригодным наполнителем, например стерилизованной апирогенной водой, перед использованием.

Для местного применения к эпидермису соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в виде мазей, кремов или примочек или же в виде трансдермального пластыря. Мазы и кремы могут, например, составляться вместе с водным или маслянистым основанием и могут также содержать один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергаторов, суспендирующих веществ, загустителей или окрашивающих веществ.

Составы, пригодные для местного применения во рту, включают таблетки, содержащие активный компонент в корригентной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный компонент в инертном основании, таком как желатина и глицерин или сахароза и аравийская камедь; а также жидкости для полоскания рта, содержащие активный компонент в пригодном жидком носителе.

Фармацевтические составы, пригодные для ректального введения, причем носителем является твердое вещество, наиболее предпочтительно представлены в виде суппозиториев однократного применения. Пригодные носители включают кокосовое масло и другие вещества, обычно используемые в данной области техники, и суппозитории могут быть удобно составлены путем смешивания активного соединения с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением и формированием в пресс-формах.

Составы, пригодные для вагинального введения, могут быть в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пены или аэрозолей, содержащих кроме активного компонента такие носители, которые известны в данной области.

Для внутриносового введения соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве жидкого состава для разбрызгивания или в форме капель.

Капли могут составляться вместе с водным или неводным основанием, также содержащим один или более диспергаторов, солюбилизаторов или суспендирующих веществ. Жидкие составы для разбрызгивания удобно заключены в герметизированные пакеты.

Для введение ингаляцией соединения в соответствии с настоящим изобретением удобно доставляются из инсуффлятора, распылителя или герметизированного пакета, либо другими пригодными средствами доставки аэрозолей. Герметизированные пакеты могут содержать пригодный диспергатор, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, двуокись углерода или другой пригодный газ. В случае герметизированной аэрозоли дозировку можно определить путем снабжения клапаном с тем, чтобы доставить измеренное количество соединения.

Альтернативно, для введения ингаляцией или инсуффляцией соединения в соответствии с настоящим изобретением могут принимать форму композиции сухого порошка, например порошковой смеси соединения и пригодного порошкового основания, такого как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в лекарственной форме, например в капсулах или гильзах, или, например, в желатиновых или вытяжных прозрачных упаковках, из которых порошок может быть введен с помощью ингалятора или инсуффлятора.

При желании вышеописанные составы могут использоваться с получением пролонгированного высвобождения активного компонента.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением также содержат другие активные компоненты, такие как противомикробные средства или консервирующие вещества.

Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в комбинации с другими терапевтическими средствами, например другими противоинфекционными веществами. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы вместе с известными противовирусными веществами.

Таким образом, настоящее изобретение в дополнительном своем варианте предусматривает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его физиологически приемлемое производное вместе с другими терапевтически активным веществом, в частности противовирусным веществом.

Упомянутые выше комбинации могут быть представлены для использования в форме фармацевтической прописи, и такие фармацевтические составы, содержащие определенную выше комбинацию вместе с фармацевтически приемлемым носителем, составляют дополнительный вариант настоящего изобретения.

Пригодные терапевтические агенты для использования в таких комбинациях включают ациклические нуклеозиды, такие как ацикловир, интерфероны, такие как -интерферон, ренальные ингибиторы экскреции, такие как пробеницид, ингибиторы нуклеозидного транспорта, такие как дипиридамол, 2',3'-дидезоксинуклеозиды, такие как 2',3'-дидезоксицитидин, 2',3'-дидезоксиаденозин, 2', 3'-дидезоксиинозин, 2',3'-дидезокситимидин и 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидин, а также иммуномодуляторы, такие как интерлейкин II /IL2/ и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), эритропоэтин и амплиген.

Отдельные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в отдельных или совместных фармацевтических составах.

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное используют в сочетании с вторым терапевтическим агентом, активным против того же самого вируса, доза каждого соединения может отличаться от той дозы, когда соединение используют отдельно. Подходящие дозы станут понятны специалисту.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть получены любым известным в данной области способом получения соединений аналогичной структуры.

Пригодными способами получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных являются описываемые ниже; группы Х и Z имеют вышеприведенные значения, за исключением тех случаев, когда указаны иные значения. Следует понять, что следующие реакции могут потребовать использования или удобно могут быть приспособлены к исходным материалам, имеющим защищенные функциональные группы, и освобождение от защиты поэтому может потребоваться в качестве промежуточной или конечной стадии для получения желаемого соединения. Защиту и освобождение от защиты функциональных групп можно осуществлять с использованием традиционных способов. Так, например, аминогруппы могут быть защищены группой, выбранной из аралкила (например, бензила), ацила или арила (например, 2,4-динитрофенила); последующее отщепление защитной группы осуществляют при необходимости гидролизом или гидрогенолизом с использованием стандартных условий. Гидроксильные группы могут быть защищены с использованием любой традиционной гидроксильной защитной группы, например, как описано в работе "Защитные Группы в Органической Химии", Ред. T. F.W.McOmie (Plenum Press, 1973) или работе "Защитные Группы при Органическом Синтезе" Тheodora W.Greene (Tohn Wiley and Sons, 1981). Примеры пригодных гидроксильных защитных групп включают группы, выбранные из алкила (например, метил, трет-бутил или метоксиметил), аралкила (например, бензил, дифенилметил или трифенилметил), гетероциклические группы, такие как тетрагидропиранил, ацильные (например, ацетил или бензоил) и силильные группы, такие как триалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил). Гидроксильные защитные группы могут быть отщеплены традиционными методами. Так, например, алкильные, силильные, ацильные и гетероциклические группы могут быть отщеплены сольволизом, например гидролизом в кислотных или основных условиях. Аралкильные группы, такие как трифенилметил, могут быть аналогично отщеплены сольволизом, например гидролизом в кислотных условиях. Аралкильные группы, такие как бензил, могут быть отщеплены гидрогенолизом в присутствии катализатора благородного металла, такого как палладированный уголь. Силильные группы могут быть также отщеплены с использованием источника фторид-ионов, таких как тетра-н-бутиламмонийфторид.

В первом процессе (А) соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II) (где Х и Z обозначают заместители, имеющие значение формулы (I), или обозначают их защитные формы, а гидроксильная группа в группировке циклопентилкарбинола может быть в защитной форме) или его фармацевтически приемлемого производного с реагентом, выбранным из муравьиной кислоты и ее реакционноспособных производных, с последующим, где необходимо, отщеплением нежелательных групп, вводимых таким реагентом, и/или отщеплением любых защитных групп.

Примеры пригодных производных муравьиной кислоты, которые могут быть использованы в процессе (А), включают ортоформиаты (например, триэтилортоформиат), диалкоксиметилацетаты (например, диэтоксиметилацетат), дитимуравьиную кислоту, формамид, S-триазин или формамидинацетат.

Нежелательные группы, вводимые муравьиной кислотой или ее реакционноспособными производными, могут быть удобно отщеплены гидролизом в мягких условиях, например, с использованием неорганической кислоты, такой как водная хлористоводородная кислота.

Когда используют триалкилортоформиат, такой как триэтилортоформиат, он также представляет собой растворитель для реакции. Другие растворители, которые могут быть использованы, включают амиды (например, диметилфтормамид или диметилацетамид), хлорированные углеводороды (например, дихлорметан), простые эфиры (например, тетрагидрофуран) или нитрилы (например, ацетонитрил).

В некоторых случаях (например, когда используют триалкилортоформиат, такой как триэтилортоформиат) реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии катализатора, такого как сильная кислота (например, концентрированная хлористоводородная кислота, азотная кислота или серная кислота). Реакцию можно осуществлять при температуре -25 до 150^oC, например от 0 до 100^oC, и удобно при температуре окружающей среды.

В другом процессе (В) соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные или их защищенную форму подвергают реакции взаимопревращения, при которой заместитель Х, присутствующий изначально, замещают другим заместителем Х, и/или группу Z, присутствующую изначально, замещают другой группой Z, и, если необходимо, затем отщепляют любую присутствующую защитную группу.

В одном варианте процесса (В) соединения формулы (I), в которых Х обозначает группу RR¹ (где R и R¹ имеют вышеприведенные значения), могут быть получены аминированием соответствующего соединения формулы (I), в котором Х обозначает атом галогена (например, хлора). Аминирование можно осуществить путем взаимодействия с реагентом HNRR¹ (где R и R¹ имеют вышеприведенные значения) в растворителе, таком как спирт (например, метанол). Реакцию можно осуществлять при любой пригодной температуре и удобно при повышенной температуре, такой как температура флегмы, или, когда используют жидкий аммиак, в запаянной трубке при температуре около 50-80^oC. Пригодные условия для превращения галогенидов во вторичные и третичные амины, также описаны Harrison et al. Compendium of Organic Sinthetic Methods Wilet-Interscience, Нью-Йорк (1971) на страницах 250-252.

В другом варианте процесса (В) соединения формулы (I), в которых Х обозначает группу OR (где R имеет вышеперечисленное значение), могут быть получены замещением атома галогена (например, хлора) соответствующим анионом RO^-. Когда R обозначает атом водорода, реакцию замещения можно осуществлять в воде или в смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, такого как спирт (например, метанол или этанол), простой эфир (например, диоксан или тетрагидрофуран), кетон (например, ацетон), амид (например, диметилформамид) или сульфоксид (например, диметилсульфоксид), удобно в присутствии кислоты или основания. Пригодные кислоты включают органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, азотная кислота или серная кислота. Пригодные основания включают неорганические основания, такие как гидроокиси или карбонаты щелочных металлов (например, гидроокись или карбонат натрия или калия). В качестве реакционного растворителя также можно использовать водную кислоту или основание. Гидролиз можно удобно осуществлять при температуре от -10 до +150^oC, например при температуре флегмы. Когда R обозначает С₁-C₄-алкил или арил, анион RO^- образуют из соответствующего спирта ROH с использованием неорганического основания, такого как щелочной металл (например, натрий) или гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия). Реакцию с образованным in situ анионом можно удобно осуществлять при температуре окружающей среды.

В другом варианте осуществления процесса (В) соединения формулы (I), в которых Х обозначает группу SH, могут быть получены путем взаимодействия гало-соединения формулы (I) c тиомочевиной в пригодном растворителе, таким как спирт (например, н-пропанол), при повышенной температуре (например, температуры флегмы), с последующим основным гидролизом. Пригодные основания, которые могут быть использованы в данном случае, включают гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия). Реакцию можно осуществлять в соответствии с методом G.G.Urquart и др. Org.Syn.Coll, т. 3, с. 363, 1953, например, нагреванием с обратным холодильником промежуточного продукта, используя водный раствор NaOH, в течение приблизительно 0,25-5 ч.

В дополнительном варианте осуществления процесса (В) соединения формулы (I), в которых Х обозначает атом водорода, могут быть получены восстановлением гало-соединения формулы (I), используя восстановительную систему, которая не оказывает воздействия на покой молекулы. Пригодными восстановителями, которые могут быть использованы для осуществления требуемой реакции дегалогенирования, являются цинк/вода. Восстановление данного типа описано J.R.Marshall и др. J.Chem.Soc. 1004 (1951). Альтернативно, реакцию можно проводить фотолизом в пригодном растворителе, таком как тетрагидрофуран, содержащий 10% триэтиламина, и удобно в реакторе фотохимическом Rayonet (2537A) в соответствии с методом V.Naie и др. J.Org.Chem. 52, 1344 (1987).

В еще одном варианте осуществления процесса (В) соединения формулы (I), в которых Х обозначает атом галогена, могут быть получены из другого гало-соединения формулы (I) традиционными методами галогенид-галогенидного обмена. Альтернативно, когда Х обозначает хлор, данный заместитель может быть замещен другими атомами галогена с использованием различных п-/гало/бензол-диазонийхлоридов в соответствии с хорошо известными методиками.

Соединения формулы (I), в которых Х обозначает группу SR, где R обозначает группу C₁-C₄-алкила или арила, могут быть получены из соответствующих тиолов с использованием стандартных методик алкилирования или арилирования, например, как описано в патенте США N 438114.

Соединения формулы (I), в которых Z обозначает гидроксильную группу, могут быть удобно получены из соответствующего соединения формулы (I), в которых Z обозначает NH₂, путем взаимодействия с азотистой кислотой, например, с использованием метода, описанного J. Davoll в J.Amer.Chem.Soc. 73, 3174 (1951).

Многие реакции, описанные выше, широко изложены в контексте пурин-нуклеозидного синтеза, например, в работе Nucleosid. Analogs - Chemistry, Biology and Medical Application. R. T. Walker и др. Ред. Пленум Пресс, Нью-Йорк, (1979) на с. 193-223, описание которой введено сюда в качестве ссылки.

Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения могут быть получены, как описано в патенте США N 4383114, описание которого введено сюда в качестве отсылки. Так, например, когда необходимо получить кислую аддитивную соль соединения формулы (I), продукт любой из вышеуказанных методик может быть превращен в соль путем обработки полученного свободного основания пригодной кислотой с использованием традиционных методов. Фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли могут быть получены путем взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой, по выбору в присутствии пригодного растворителя, такого как сложный эфир (например, этилацетат) или спирт (например, метанол, этанол или изопропанол). Неорганические основные соли могут быть получены путем взаимодействия свободного основания с пригодным основанием, таким как алкоксид (например, метоксид натрия), по выбору в присутствии растворителя, такого как спирт (например, метанол). Фармацевтически приемлемые соли могут быть также получены из других солей, включая другие фармацевтически приемлемые соли, соединений формулы (I) с использованием традиционных способов.

Соединение формулы (I) могут быть превращено в фармацевтически приемлемый фосфат или другой сложный эфир путем взаимодействия с фосфорилирующим веществом, таким как РОСl₃, или пригодным эcтерифицирующим веществом, таким как галоид-ангидрид или ангидрид кислоты. Сложный эфир или соль соединения формулы (I) можно превратить в родственное соединение, например, путем гидролиза.

Соединения формулы (II) и их соли представляют собой новые соединения, и они составляют дополнительный отличительный признак настоящего изобретения.

Соединения формулы (II), в которых Z обозначает водород или гидроксил, могут быть получены непосредственно из соединения 2а путем взаимодействия с избытком пиримидина формулы (III) (где Y обозначает атом галогена, например, хлора, и Z обозначает водород или гидроксильную группу) в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, и в спиртовом растворителе (например, н-бутаноле), удобно при температуре флегмы.

Соединения формулы (II), в которых Z обозначает NH₂, могут быть получены с использованием соединения формулы 2в путем взаимодействия с избытком пиримидина формулы (IV) (где Y обозначает то же, что и в формуле (III) выше) при таких же самых условиях, которые только что описаны для получения соединений формулы (II), в которых Z обозначает водород или гидроксильную группу, с получением соединения формулы (V) которое может быть диазотировано с использованием диазониевой соли ArN⁺₂E^- (где Ar обозначает ароматическую группу, например п-хлорфенил, и Е^- обозначает анион, например, галогенид, такой как хлорид) в растворителе, таком как вода, органическая кислота, такая как уксусная кислота, или их смесь, удобно при температуре окружающей среды, с получением соединения формулы (IV) (где Ar имеет вышеприведенное значение), которое можно превратить в желаемое соединение формулы (II) восстановлением с использованием, например, восстановительного металла, такого как цинк, в присутствии кислоты, например уксусной кислоты. Следует понять, что выбор восстановителя зависит от природы группы Х.

Соединение 2а может быть получено из универсального предшественника, 1-ацетиламино-3a-ацетокси-метилциклопент-2-ена (Ia), гидролиз в присутствии слабого основания, такого как гидроокись щелочно-земельного металла.

Чрезвычайно удобный синтез соединений формулы (I) посредством 6-хлорсоединений формулы (II) приведен ниже.

Соединение 2а и соединения формул (V) и (VI) являются новыми промежуточными соединениями и образуют дополнительные признаки настоящего изобретения.

Соединение 1а является известным соединением, описанным в патенте США N 4138562.

Когда соединение формулы (I) желательно име