Способ получения соединения пенема или карбапенема и соединение карбапенема

Способ получения соединения пенема или карбапенема и соединение карбапенема

Реферат

 

Сущность изобретения: соединение пенема или карбопенема общей формулы (I), где R¹ - H или карбоксизащитная группа, R² и R³ независимо друг от друга означают Н или группу -С(СH₃)(OR⁶)R⁵, в котоpой R⁵ - H, R⁶ - H или гидроксизащитная группа, Х - S, > СН R⁷, где R⁷ - H или (C₁ - C₆) алкил; А - (С₁ - C₆) алкил, необязательно замещенный NH₂- или защищенной NH₂-группой, фенил (С₁ - C₆) алкил, необязательно замещенный NO₂ группой; фенил, необязательно замещенный группой -С(O)NR⁸R⁹, в которой R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают (С₁ - C₆) алкил, или R⁸ и R⁹, взятые вместе, означают -(СН₂)₆-группу; гетероциклическая группа формулы (Ia); получают взаимодействием соединения общей формулы (II), в которой R¹ - R³, X - имеют вышеуказанные значения, R⁴ - необязательно замещенный (C₁ - C₆) алкил, необязательно замещенный фенил; с соединением АSH, где А - имеет вышеуказанные значения, в присутствии солей металлов II или III группы. 2 c. и 31 з.п. ф-лы, 4 табл.

\

Настоящее изобретение относится к новому способу получения ряда карбапенемовых и пенемовых соединений, которые пригодны в качестве антибиотиков. Изобретение также относится к ряду новых промежуточных соединений, используемых в этом способе.

Пенемовые и цефемовые антибиотики известны уже много лет и имеют важное значение для контролирования и профилактики инфекционных заболеваний. Сравнительно недавно были найдены приносящие большую пользу пенемовые и карбапенемовые антибиотики. Пенемовые и карбапенемовые соединения имеют основную структуру, одинаково относящуюся к обоим типам соединений, которая может быть представлена формулой (А): (А) в которой Z обозначает атом серы или группу формулы > CH₂, которая необязательно может быть замещена алкильной или алкоксиальной группой. Те соединения, где Z обозначает атом серы, представляют собой пенемовые соединения, а те, в которых Z обозначает группу формулы >CH₂ или замещенную группу формулы >CH₂, являются карбапенемовыми соединениями. В соответствии с рекомендациями International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), рассматриваемые здесь соединения имеют полусистематическое название, используя пенем и каpбапенем в качестве исходного (основного) соединения. Во избежание всяких сомнений, в вышеуказанной формуле (А) указаны соответствующие цифры в периферийной нумерации системы, которые используются при описании соединений изобретения.

Отдельные соединения, содержащие тиольную группу в 2-положении пенемового или карбапенемового соединения, известны и имеют значение в качестве антибиотиков. Многие такие соединения получаются синтетическим путем. В частности, 1 -карбапенемовые производные, которые представляют большой интерес в этой области, нужно получать синтетическим путем, поскольку не найден микроорганизм, выделяющий их. Отличный способ синтеза таких соединений, в котором преодолевается множество недостатков прежних способов, описан в заявке на патент Японии Коkai N Неi 1-25780 и включает окисление атома серы в 2-положении карбапенема до S-оксида (т.е. сульфинильной или сульфонильной группы) и затем замену полученной сульфинильной или сульфонильной группы желательной меркапто-группой, например, как показано в следующей реакции: Однако когда эту реакцию осуществляют обычным способом, при котором используют органическое основание, то во многих случаях образующаяся путем реакции замещения сульфеновая кислота вызывает образование различных видов побочных продуктов, следствием чего является низкий реакционный выход. Например, при реакции присоединения-отщепления, согласно вышеприведенной реакционной схеме, выход составляет 22% как указано в заявке на патент Японии Kokai N Hei 1 25780.

Заявителями в настоящее время найдено, что, если реакцию осуществляют в присутствии соли металла II или III группы периодической системы элементов вместо органического основания, то выход может быть значительно увеличен и можно достигать выходов 40 80% и более (иногда выше 90%), вместо выхода, в лучшем случае, около 20% достигаемого в уровне техники.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является способ получения 2-замещенных тио-производных.

Далее, более конкретно, предметом изобретения является способ получения таких соединений с высокими выходами.

Другие предметы и преимущества изобретения явствуют из последующего описания.

Hастоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I): (I) где R¹ обозначает атом водорода или защитную для карбоксильной группы группу, R² и R³, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1 6 С-атомами и группы формулы где R⁵ обозначает атом водорода или метильную группу, и R⁶ обозначает атом водорода или защитную для гидроксильной группы группу; или R² и R³ вместе обозначают группу формулыС(СН₃)CH₂OR⁶, где R⁶ имеет вышеуказанное значение, X обозначает атом серы или группу формулы >chr⁷, где R⁷ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, и А обозначает: алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей нижеопределенные заместители А; арильную группу, как определенная ниже; аралкильную группу, в которой алкильная группа с 1 6 С-атомами замещена, по меньшей мере, одной арильной группой, как определенная ниже; гетероциклическую группу с 3 10 атомами в кольце, причем, по меньшей мере, один из указанных атомов представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу; указанная группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители В у атомов углерода, заместители B¹ у атомов азота, а атомы кислорода образуют сульфинильную или сульфонильную группу с атомами серы, причем все эти заместители определены ниже; конденсированную гетероциклическую группу, в которой гетероциклическая группа, как указанная выше, конденсирована с нижеопределяемой арильной группой; алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеопределенную гетероциклическую группу и конденсированную гетероциклическую группу; причем указанные арильные группы представляют собой ароматические карбоциклические группы с 6 14 С-атомами и незамещены или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, определенные ниже; указанные заместители А выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, амино-группы, защищенные амино-группы, группы формулы -С(=NR¹⁰)NR¹¹R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹², независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы и алкильные группы с 1 6 С-атомами, или R¹¹ и R¹² вместе обозначают группу формулы -(CH₂)_n, где n обозначает целое число 2 6, или R¹⁰ и R¹¹ вместе обозначают группу формулы -(СН₂)_p-, где p обозначает 2 или 3 и группы формулы -NR¹³C(=NR¹⁴)R¹⁵, где R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы и алкильные группы с 1 6 С-атомами, и R¹⁵ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами, аминогруппу или защищенную аминогруппу; или любые два радикала из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ вместе обозначают группу формулы -(СН₂)_p-, где p равно 2 или 3, указанные заместители В выбираются из группы, включающей: алкильные группы с 1 6 С-атомами; алкоксиальные группы с 1 6 С-атомами; гидроксильные группы; атомы галогенов; цианогруппу; нитрогруппы; алкоксикарбонильные группы с 2 7 С-атомами; карбоксильные группы; атомы кислорода, образующие с циклическим атомом углерода карбонильную группу; циклоалкильные группы и 3 7 атомами углерода в кольце; алкоксиалкильные группы, где алкоксильная и алкильная части обе, содержат по 1 6 С-атомов; алкоксикарбонилалкильные группы, где алкоксиальная и алкильная части обе содержат по 1 6 С-атомов; цианоалкильные группы, где алкильная часть содержит 1 6 С-атомов; галогеналкильные группы с 1 6 С-атомами; алканоилоксигруппы с 1 6 С-атомами; азидогруппы, алкилтиогруппы с 1 6 С-атомами; алкилсульфинильные группы с 1 6 С-атомами; алкилсульфонильные группы с 1 6 С-атомами; группы формулы -NR⁸R⁹ и групп формулы -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы, алкильные группы с 1 6 С-атомами и фенильные группы, или R⁸ и R⁹ вместе обозначают группу формулы -(CH₂)_q-O_r-(CH₂)_s-, где q и s, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1 5, а r обозначает 0 или 1, при условии, что (q + s) представляет собой целое число, по меньшей мере 2, и группы формулы (В I), B II), (B III), (B IV), (B V), (B VI), (B VII), (B VIII) и (В IX): где "а" обозначает 1, 2 или 3; "b" обозначает 0, 1 или 2, "с" обозначает 0 или 1. "d" обозначает 0, 1 или 2, "е" обозначает 0, 1 или 2, "f" обозначает 0, 1 или 2, "g" обозначает 0, 1 или 2, "h" обозначает 0, 1 или 2.

R²⁰ обозначает атом водорода, защитную для аминогруппы группу, группу формулы -СOR²⁶, где R²⁶ обозначает алкильную группу с 1-6 С-атомами или замещенную алкильную группу с 1-6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители А, группу формулы -С(= NR¹⁶)R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷, независимо друг от друга, обозначают группу, включающую атомы водорода, алкильную группу с 1-6 С-атомами, аминогруппы, защищенные аминогруппы, и защитные для аминогруппы группы; незамещенную алкильную группу с 1-6 С-атомами или замещенную алкильную группу с 1-6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Д, определенные ниже; R²¹ и R²², независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1-6 С-атомами, гидроксильные группы и защищенные гидроксильные группы; R²⁷ обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 С-атомами; R²⁸ и R²⁸, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1-6 С-атомами, защитные для аминогруппы группы, аминогруппы, защищенные аминогруппы формулы -С(=NR¹⁶)R¹⁷, где R¹⁶ и R¹⁷, имеют вышеуказанное значение, R³⁰ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или замещенную алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидроксильные группы и защищенные гидроксильные группы; R³¹ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или защитную для аминогруппы группы; R³² обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или группу формулы -NR²⁸R²⁹, где R²⁸ и R²⁹ имеют вышеуказанное значение; E означает имидазолильную группу или триазолильную группу; W обозначает ароматическую гетероциклическую группу с 5 7 атомами в кольце, из которых 1 4 атома представляют собой атомы азота, причем указанная ароматическая гетероциклическая группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одной алкильной группой с 1 6 С-атомами; Q, Q¹, Q² и Q³, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей группы формулы >CH и >N, вышеуказанные заместители В¹ выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами, защитные для аминогруппы группы, группы формулы -С= NR¹⁶)R¹⁷, гдe R¹⁶ и R¹⁷ имеют вышеуказанное значение, защитные для аминогруппы группы и группы формулы -CONR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами и карбоксильные ацильные группы; вышеуказанные заместители С выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами, алкоксильные группы с 1 6 C-атомами, атомы галогенов, алкоксикарбонильные группы с 2 7 С-атомами, группы формулы -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение; цианогруппы, гидроксильные группы и нитрогруппы; вышеуказанные заместители Д выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, карбоксильные группы, защищенные карбоксильные группы, цианогруппы, алкоксильные группы, защищенные карбоксильные группы, цианогруппы, алкоксильные группы с 1 6 С-атомами, алкилсульфонильные группы с 1 6 С-атомами, группы формулы -NHCOR²³, -NR²⁴R²⁵, -CONR²⁴R²⁵ или -OCONR²⁴R²⁵, где R²³, R²⁴ и R²⁵, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, и алкильные группы с 1 6 С-атомами; и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, причем способ включает взаимодействие соединения формулы (II): где R¹, R², R³ и Х имеют вышеуказанные значения, "k" обозначает 1 или 2 и R⁴ обозначает: алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Е, определенные ниже; алкенильную группу с 2 6 С-атомами, которая незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем из группы, включающей нижеопределенные заместители Е; арильную группу, определенную выше; аралкильную группу, в которой алкильная группа с 1 6 С-атомами замещена, по меньшей мере, вышеуказанной одной арильной группой; циклоалкильную группу с 1 7 С-атомами, которая незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеопределенные заместители С; ароматическую гетероциклическую группу с 5 7 атомами в ароматическом кольце, причем, по меньшей мере, один из вышеуказанных атомов представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу, и причем вышеуказанная группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеопределенных заместителей С; конденсированную гетероциклическую группу, в которой вышеопределенная ароматическая гетероциклическая группа конденсирована с арильной группой, определенной выше; или алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей ароматические гетероциклические группы и конденсированные гетероциклические группы, определенные выше; и вышеуказанные заместители Е выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, аминогруппы и защищенные аминогруппы; с соединением формулы (III): ASH (III), где А имеет вышеуказанное значение, и, если желательно, удаление любых защитных групп, где усовершенствование заключается в осуществлении реакции вышеуказанного соединения формулы (I) с вышеуказанным соединением формулы (III) в присутствии соли металла II или III группы периодической системы элементов.

Некоторые из соединений формулы (II), используемых в качестве исходного материала в вышеуказанной реакции, являются новыми соединениями и также составляют часть настоящего изобретения. Эти новые соединения представляют собой таковые формулы (IV): где R¹ имеет вышеуказанное значение, R⁴¹ обозначает атом водорода или защитную для гидроксильной группы группу, R⁴² обозначает алкильную группу с 1 6 С-атомами, алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, атом галогена, арильную группу, как определенная выше, или арилоксигруппу, в которой арильная часть такая, как определенная выше.

R⁴³ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами, алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, и гидроксильную группу, атом галогена цианогруппу, нитрогруппу или группу формулы -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанное значение: R⁴⁵ и R⁴⁶, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами и арильные группы, как определенные выше, или R⁴⁵ и R⁴⁶ вместе образуют группу формулы -(СН₂)_q-O_r-(CH₂)_s-, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целевые числа от 1 до 5, и "r" обозначает 0 или 1, Y обозначает атом кислорода или атом серы, и "j" обозначает 0, 1 или 2, а также его фармацевтически приемлемых, солей и сложных эфиров.

Подобное описание изобретения.

В соединениях формул (I), (II) и (IV), где R¹ обозначает защитную для карбоксильной группы группу, эта группа может быть любой группой, обычно используемой в синтезе -лактамных антибиотиков, и, в случае соединений формул (II) и (IV), которые являются просто промежуточными соединениями, нет никакого особого ограничения; в случае целевых соединений формулы (I), которые могут быть использованы в терапии, нужно заботиться о выборе защитной группы, если защитная группа присутствует. Более предпочтительно, в случае соединений формулы (I), R¹ обозначает атом водорода или сложноэфирную группу, как описано более подробно далее. Примерами таких защитных групп являются следующие группы: низшие алкильные группы с 1 6 С-атомами, предпочтительно с 1 4 С-атомами, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы; из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метильная, этильная, и трет.-бутильная группы; аралкильные группы, которые являются предпочтительно алкильными группами с 1 4, предпочтительно с 1 3, наиболее предпочтительно с одним или двумя, и преимущественно с одним, С-атомами, замещенными, по меньшей мере, одной (более предпочтительно одной, двумя или тремя) арильными группами, как определенные выше, такие как бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-нитробензил, 2-нитробензил, 1-нафтилметил, a-метилбензил, ,-диметилбензил, 1-фенилэтил, фенетил (т.е. 2-фенилэтил), 3-фенилпропил и 4-фенилбутил, из которых предпочтительны бензильная, дифенилметильная, 4-нитробензильная и 2-нитробензильная группы; алкенильные группы с 2 6, предпочтительно 3 или 4, С-атомами, которые необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, такие как винильная, аллильная, 2-хлораллильная или 2-метилалильная группы; галогеналкильные группы с 1 6, предпочтительно 1 4, С-атомами, такие как трифторметильная, трихлорметильная, дифторметильная, дихлорметильная, дибромметильная, фторометильная, хлорметильная, бромметильная, иодметильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2,2,2-трифторэтильная, 2-бромэтильная, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2,2-дибромэтильнапя, 3-хлорпропильная, 3,3,3-трихлорпропильная, перфторэтильная, 4-фторбутильная, 5-бромпентильная, 6-хлоргексильная и 6,6,6-трифторгексильная группы, предпочтительно 2,2,2-трихлорэтильная или 2,2,2-трибромэтильная группа; и тризамещенные силилэтильные группы, в которых все три или два или один из заместителей представляют собой алкильные группы с 1 5, предпочтительно 1 4, С-атомами, и ни один, один или два из заместителей являются арильными группами, как определенные выше, но предпочтительно фенильной или замещенной фенильной группами; предпочтительно: 1- или 2-(три)низший алкил(-силил)-этильные группы, такие как 2-(триметилсилил)-этильная, 2-(триэтилсилил)-этильная, 2-(изопропилдиметилсилил)-этильная, 2-(трет-бутилдиметилсилил)-этильная, 2-(метилдиизопропилсилил)-этильная, 2-(метил-ди-трет-бутилсилил)-этильная и 2-(триизопропилсилил)-этильная группы; и 1- или 2-(три(низший) алкил)-этильные группы, в которых одна или две алкильные группы заменены арильными группами, такие как 2-(дифенилметилсилил)-этильная, 2-(дифенилбутилсилил)-этильная, 2-(дифенил-трет-бутилсилил)-этильная, 2-(дифенилизопропилсилил)-этильная и 2-(фенилдиизопропилсилил)-этильная группы, особенно 2-(триметилсилил)-этильная группа; ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная часть представляет собой алканоильную группу с 1 6, предпочтительно 1 5, С-атомами, а алкильная часть содержит 1 6, предпочтительно 1 или 2, С-атомов, такие как формилоксиметильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, валерилоксиметильная, изовалерилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, 1-гексаноилоксиэтильная, 1-формилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-пивалоилоксипропильная, 1-ацетоксибутильная, 1-ацетоксипентильная и 1-ацетоксигексильная группы, предпочтительно ацетоксиметильная, пивалоилоксиметильная и 1-ацетоксиэтильная группы; алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части, каждая содержит 1 6, предпочтительно 1 4, С-атома; такие как этоксикарбонилоксиметильная, 1-(этоксикарбонилокси)-этильная, 1-(изопропоксикарбонилокси)-этильная и трет-бутоксикарбонилоксиметильная группы; циклоалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть содержит 3 7, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода в кольце и может быть незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, определенные выше и проиллюстрированные ниже, но особенно алкильную группу с 1 6, предпочтительно 1 4 и более предпочтительно с одним или двумя, С-атомами; а алкильная часть содержит 1 - 6, предпочтительно 1 4 и более предпочтительно 1 или 2, С-атома, такие как 1-(циклогексилокарбонилокси)-этильная и (1-метилциклогексил)-оксикарбонилоксиметильная группы; (5-алкилили 5-ариол-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильные группы, в которых алкильная часть содержит 1 4, предпочтительно 1 или 2, С-атома, а арильная часть такая, как определенная выше, но предпочтительно представляет собой фенильную группу; такие как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильная и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильная группы; и 3-фтaлидильная группа.

Вышеуказанные ацилоксиалкильные, алкоксикарбонилоксиалкильные, циклоалкоксикарбонилоксиалкильные, (5-алкил- или 5-арил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильные группы и 3-фталидильная группа способны гидролизоваться ин виво и поэтому особенно предпочтительны, особенно в тех случаях, когда они содержатся в целевом продукте для терапевтического использования.

Когда R², R³ или R⁴ обозначают алкильную группу, то она может быть линейной или разветвленной группой с 1 6, предпочтительно 1 - 4, С-атомами, причем в качестве примеров можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильная, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительны те алкильные группы, которые содержат 1 4 С-атома, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, и трет-бутильная группы, и более всего предпочтительно метильная и этильная группы.

Когда R² и R³ обозначают группу формулы: и R⁶ обозначает защитную для гидроксильной группы группу, то защитная для гидроксильной группы, группа может быть выбрана среди любых защитных групп, известных для такого рода использования в -лактамных антибиотиках. Примеры таких групп даны J. W. Green в "Protective Groups in Organic Synthesis" John Woley and Sous; и J. F. W. Mc Onaie в "Protective Groups in Organic Chemistry, "Plenum Press, раскрытия которых здесь представлены ссылкой на них. Особенно предпочтительными такими защитными группа являются: замещенные силильные группы, в которых силильная группа содержит вплоть до 3, предпочтительно 3, заместителей, выбираемых из алкильных групп с 1 6 С-атомами и фенильных групп, которые незамещены или имеют, по меньшей мере, один заместитель, выбираемый среди заместителей С, определенных выше и проиллюстрированных ниже: например, триметилсилильная, триэтилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная или трет-бутилдифенилсилильная группа; аралкильные группы, которые представляют собой предпочтительно алкильные группы с 1 4, предпочтительно 1 3, более предпочтительно с одним или двумя и наиболее предпочтительно с одним, С-атомами, которые замещены, по меньшей мере, одним (более предпочтительно одним, двумя или тремя) арильными группами, как определенные выше; такие как бензильная, дифенилметильная, трифенилметильная, 4-метоксибензильная, 4-нитробензильная, 2-нитробензильная, 1-нафтилметильная, a-метилбензильная, ,-диметилбензильная, 1-фенилэтильная, фенетильная, 3-фенилпропильная и 4-фенилбутильная группы, из которых предпочтительны бензольная, 4-метоксибензильная, 4-нитробензильная и 2-нитробензильная группы; оксикарбонильные группы, включающие следующие: аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть может быть такой же, как определенная и проиллюстрированная выше; предпочтительно "бензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонилдьная и бензгидрилоксикарбонильная группы; алкенилоксикарбонильные группы, в которых алкенильная часть содержит 2 - 6, предпочтительно 2 или 3, С-атома и может быть незамещена или может быть замещена, по меньшей мере, одним (предпочтительно 1 3, более предпочтительно одним) атомом галогена; такие как аллиоксикарбонильная, 2-хлораллилоксикарбонильная и 2-метилаллилоксикаронильная группы; алкоксикарбонильные группы, которые содержат в целом 2 7 С-атомов и в которых алкильная часть содержит 1 6 С-атомов и может быть любой из вышепроиллюстрированных алкильных групп, и которая может быть незамещена или может быть замещена, по меньшей мере, одним (предпочтительно 1 3, более предпочтительно одним или тремя) атомами галогена; такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная, 2,2,2-трибромэтоксикарбонильная и трет-бутоксикарбонильная группы; и замещенные силиалкоксикаронильные группы, в которых алкоксикарбонильная часть имеет определенное и проиллюстрированное выше значение, а замещенная силильная часть также имеет определенное и проиллюстрированное выше значение; такие как 2-(триметилсилил)-этоксикарбонильная группа; простые эфирные группы, включающие следующие: кислородсодержащие гетероциклические группы, например замещенная и незамещенная тетрагидропиранильная и тетрагидрофуранильная группы, такие как тетрагидропиранильная группа; алкоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части каждая содержат 1 6, предпочтительно 1 4, и более предпочтительно один или два, С-атомов; такие как метоксиметильная и 1-этоксиэтильная группы; замещенные силилалкоксиалкильные группы, в которых алкоксиалкильная часть имеет определенное и проиллюстрированное выше значение, а замещенная силильная часть также имеет определенное и проиллюстрированноe выше значение; такoе как 2-(триметилсилил)-этоксиметильная группа; и алканоильные и галогеналканоильные группы, которые содержат 1 6 С-атомов (2 6, в случае галогеналканоильных групп), такие как ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная и хлорацетильная группы.

Когда R⁷ обозначает алкильную группу с 1 6 С-атомами, то она может быть с линейной или разветвленной цепью группой, примерами которой являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы. Из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и втор-бутильная группы, и наиболее предпочтительно метильная группа.

Когда R⁷ обозначает алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, то она может быть с линейной или разветвленной цепью группой, примерами которой являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 2-этилбутокси-, гексилокси-, и изогексилоксигруппы. Из них предпочтительны алкоксильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и втор-бутоксигруппы, и наиболее предпочтительно метоксигруппа.

Когда А обозначает алкильную группу, то она может быть с линейной или разветвленной цепью группой с 1 6, предпочтительно 1 4, С-атомами, примерами которой являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы. Из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы, и наиболее предпочтительно метильная и этильная группы.

Когда А обозначает замещенную алкильную группу, то алкильная часть может быть любой из определенных и проиллюстрированных выше незамещенных групп, а заместители выбираются из заместителей А, которые включают: гидроксильные группы; защищенные гидроксильные группы, как таковые, определенные и проиллюстрированные выше в связи со значением R⁶, аминогруппы, защищенные аминогруппы, в которых защитная группа может выбираться из любых защитных для аминогрупп, которые известны в области химии -лактамов, и может иметься одна или две такие группы, предпочтительно одна такая группа: например, как: ацильные группы, включающие алканоильные и галогеналканоильные группы, как определенные выше в связи с защитными или гидроксильной группы группами, которые могут быть обозначены как R⁶, предпочтительно формальная, ацетильная, хлорацетильная и пропионильная группы, и арилкарбонильные группы (где арильная часть может быть такой же, как определенная выше и проиллюстрированная ниже), предпочтительно бензоильная группа, и оксикарбонильные группы, которые могут иметь вышеопределенное значение в связи с защитными для гидроксильной группы группами, которые могут быть обозначены как R⁶, предпочтительно: бензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная, 2,2,2-трибромэтоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и 2-(триметилсилил)-этоксикарбонильная группы; группы формулы -С(=NR¹⁰)NR¹¹R¹² и формулы -NR¹³C/= NR¹⁴/R¹⁵, где R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы (например, как определенные и проиллюстрированные выше) и алкильные группы с 1 6 С-атомами (например, как определенные и проиллюстрированные в смеси с алкильными группами, которые могут быть обозначены как А, предпочтительно метильная или этильная группа), или R¹¹ и R¹² вместе обозначает группу формулы -(CH₂)_n-, где "n" обозначает целое число от 2 до 6, или R¹⁰ и R¹¹ вместе обозначают группку формулы -(CH₂)_p-, где "p" обозначает 2 или 3 и R¹⁵ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами (например, как определенную и проиллюстрированную в связи с алкильными группами, которые могут быть обозначены как А, предпочтительно метильную, этильную или пропильную группу), аминогруппу или защищенную аминогрупп (например, как определенную и проиллюстрированную выше), или любые два из R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ вместе обозначают группу формулы -(СН₂)_p-, где "р" обозначает 2 или 3.

Когда А обозначает арильную группу, то она является карбоциклической ароматической группой с 6 14, предпочтительно 6 10, более предпочтительно 6 или 10 и наиболее предпочтительно 6, атомами углерода в одном или более ароматических кольцах. Группа также может быть незамещена или замещена и, если замещена, то заместители выбираются из группы, включающей заместители С, определенные выше и проиллюстрированные ниже. В случае замещенных групп нет никакого особого ограничения числа заместителей на арильную группу, за исключением тех случаев, когда по существу налагаются ограничения числом замещаемых позиций или возможностью пространственных конфигураций, но, обычно, предпочтительны 1 5 заместителей, более предпочтительны 1 4 заместителя и наиболее предпочтительны 1, 2 или 3 заместителя. Также, когда группа замещена, то предпочтительно, чтобы она далее не была замещена группой, которая также замещена другой арильной группой. Характерными примерами ароматических групп являются фенильная, a- или b-нафтильная, инденильная, фенантренильная и антраценильная группы, из которых предпочтительны ароматические углеводородные группы с 6 10 атомами углерода в кольце, предпочтительно фенильная, a-нафтильная и b-нафтильная группы; наиболее предпочтительна фенильная группа.

Когда арильная группа замещена, заместители выбираются из группы, включающей заместители С, которые представляют собой: алкильные группы с 1 6 С-атомами, которые могут быть с линейной или разветвленной цепью группами, примерами которых являются: метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы; из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами: предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы; наиболее предпочтительно метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа; алкоксильные группы с 1 6 С-атомами углерода, которые могут быть с линейной или разветвленной цепью группами, примерами которых являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутиокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,3-диметилбутокси-, 2-этилбутокси-, гексилокси- и изогексилоксигруппы; их них предпочтительны алкоксильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метокси-, -этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и изобутоксигруппы; более предпочтительно метокси-, этокси- и пропоксигруппы и наиболее предпочтительно метоксигруппа; атомы галогена, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода, особенно атомы фтора, хлора и брома; алкоксикарбонильные группы с 2 7 С-атомами, в которых алкоксильная часть содержит 1 6 С-атомов и может бы