Трициклические гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция

Трициклические гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в медицине для лечения или профилактики атеросклероза, поскольку обладают активностью ингибирования ацил СоА. Сущность изобретения: продукт: трициклические гетероциклические соединения, имеющие общую формулу (1) в которой R^I и R² каждый представляет собой Н, низшую алкильную группу или атом галогена; R³ представляет собой Н или низшую алкильную группу; R⁴ представляет собой 1-3 замещенную фенильную, и необязательно может быть конденсирована с 5-членным гетероциклической группой, такой как фуран; R⁵ представляет собой Н или низшую алкильную группу; А представляет собой низшую алкиленовую группу; В представляет собой -0- или -S- - группу; и n равен 0-1. Заместитель у фенильного кольца выбирают из низшей алкильной, низшей алкокси- (низший алкил)-группы, низшей алкилтио-(низший алкил)-группы, низшей алкенильной группы, низшей алкокси-, фенокси-, бензилокси-группы, низшей алкилтио-, тиофенил-низшей алкоксикарбонильной группы низшей алкилсульфонильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, атома галогена или нитрогруппы. IC₅₀ = 10-65 мг/мл. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к трициклическим гетероциклическим соединениям, которые обладают исключительной активностью по отношению к ацил-СоА: холестерол-ацилтрансферазе.

Предпосылки создания изобретения Атеросклероз является существенной причиной ишемической сердечной недостаточности, такой как стенокардия, инфаркт миокарда и т.п. Полагают, что главной причиной атеросклероза является накопление сложных эфиров холестерина ксантомными клетками, которые существуют под клеточным слоем внутренней поверхности (еndodermis) кровеносных сосудов.

Ингибиторы ацил-СоА: холестерол-ацилтрансферазы (далее обозначаемой АСАТ) тормозят синтез сложных эфиров холестерина в ксантомных клетках, и они уменьшают накопление сложных эфиров холестерина, и таким образом ингибируют появление и развитие атеросклероза, вызванного накоплением сложных эфиров холестерина.

Также установлено, что атеросклероз связан с гиперхолестеринемией. Холестерины, присутствующие в пище, поглощаются клетками слизистой кишечника как свободный холестерин, этерифицируются АСАТ и затем поступают в кровь. Поэтому ингибитор АСАТ также будет предотвращать увеличение концентрации холестерина в крови, ингибируя поступление в кровь поглощенного с пищей холестерина.

Вследствие этого соединения, которые являются активными ингибиторами АСАТ, пригодны для лечения и профилактики атеросклероза.

Трициклические гетероциклические соединения, которые ингибируют АСАТ, являются известными соединениями, например, соединение, имеющее формулу раскрыто в заявке на патент Японии N Hei 2-6457 Kokai. (1).

Однако все еще существует потребность в разработке лечебных средств, обладающих более мощной активностью.

Раскрытие изобретения Авторы настоящего изобретения в течение многих лет занимались исследованиями синтеза ряда трициклических гетероциклических соединений и их фармакологической активности. В результате они обнаружили, что трициклические гетероциклические соединения, имеющие определенные заместители, демонстрируют превосходную активность при ингибировании АСАТ, и, таким образом, осуществляли настоящее изобретение.

Состав изобретения Трициклические гетероциклические соединения, соответствующие изобретению, имеют общую формулу I В вышеупомянутой формуле R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена; R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁴ представляет собой фенильную группу, которая имеет от 1 до 3 заместителей, и, необязательно, может быть сконденсирована с 5-членной гетероциклической группой, такой как фуран, причем заместитель представляет собой низшую алкильную, низшую алкокси(низший алкил) группу, низшую алкилтио (низший алкил) группу, низшую алкенильную группу, низшую алкоксигруппу, фенокси-, бензилокси-группу, низшую алкилтиогруппу, тиофенил, низший алкоксикарбонил, низшую алкилсульфинилгруппу, низшую алкилсульфонилгруппу, атом галогена или нитрогруппу; R⁵ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; А представляет собой низшую алкиленовую группу; В представляет собой атом кислорода или серы, и n равно 0 или 1.

Когда R¹ и R² каждый представляет собой низшую алкильную или галогенсодержащую низшую алкильную группу; R³ представляет собой низшую алкильную группу; заместитель фенильной, обозначенной R⁴, представляет собой низшую алкильную, низшую алкокси(низший алкил)группу, низшую алкилтио(низший алкил)группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилсульфинил- или низшую алкилсульфонилгруппу; и R⁵ представляет собой низшую алкильную группу, термин "низший алкил", являющийся составной частью наименования этих групп, означает линейную или разветвленную (С₁-C₆)-алкильную группу, такую как, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, пентильная, или гексильная группа, предпочтительно -(С₁-C₄-алкильную группу, и более предпочтительно метильная или этильная группы.

Когда R¹ и R² каждый представляет собой низшие алкоксигруппы, а заместитель фенильной, обозначаемой R⁴, представляет собой низшую алкоксигруппу, низшую алкоксиалкильную или низшую алкоксикарбонильную группу, алкильная часть упомянутой низшей алкоксигруппы имеет те же значения, что и низшая алкильная группа, описанная выше.

Когда R¹ и R² каждый представляет собой атом галогена или галогенсодержащую низшую алкильную группу, а заместитель фенильной или нафтильной группы, обозначаемой R⁴, представляет собой атом галогена, термин "галоген" означает, например, атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительны атомы фтора или хлора.

Когда R⁴ обозначает 5-членную гетероциклическую группу, сконденсированную с фенильной группой, он представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, таких как атомы кислорода, серы или азота. Примерами таких гетероциклических групп являются, например, фурильная, дигидрофурильная, тиенильная, дигидротиенильная, тиазолильная, дигидротиазолильная, пиридильная или тетрагидропиридильная группы, причем предпочтительным дигидрофурильная или дегидротиенильная группы. Гетероциклическое кольцо необязательно может быть замещено, и примеры таких заместителей включают низшие алкильные группы, из которых предпочтительно метильная группа.

Когда заместитель фенильной, изображаемой R⁴, представляет собой алкенильную группу, эта группа является (С₂-C₄)-алкенильной группой, такой как, например, винил, аллил, металлил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 2-гексенил или 2-гексенил, и предпочтительной является (С₂-C₄)-алкенил-группа, и более предпочтительны винил, алкил или 1-пропенил.

Примерами упомянутых низших алкокси (низший алкил) групп являются, например, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, и изопропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 1-этоксиметилэтил, 4-этоксибутил, пропоксиметил, 2-пропоксиэтил, 3-пропоксипропил, 4-пропоксибутил, изопропоксиметил, 2-изопропоксиэтил, бутоксиметил, 2-бутоксиэтил, 3-бутоксипропил и 4-бутоксибутил, и предпочтительными являются метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, бутоксиметил, изобутоксиметил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.

Примеры упомянутых выше низших алкилтио(низший алкил) групп включают, например, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 3-метилтиопропил, 2-метилтио-1-метилэтил, 4-метилтиобутил, этилтиометил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтиопропил, 4-этилтиобутил, пропилтиометил, 2-пропилтиоэтил, 3-пропилтиопропил, 4-пропилтиобутил, изопропилтиометил, 2-изопропилтиоэтил, бутилтиометил, изобутилтиометил, 2-бутилтиоэтил, 3-бутилтиопропил и 4-бутилтиобутил, и предпочтительными являются метилтиометил, 2-метилтиоэтил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутилтиометил и изобутилтиометил.

Примеры низших алкиленовых групп, которые изображаются А, включают (С₁-C₇)-алкиленовые группы, такие как, например, метиленовая группа, 1-метилметиленовая, 1,1-диметилметиленовая, этиленовая, триметиленовая, 1-метилэтиленовая, тетраметиленовая, пентаметиленовая, 1-бутилметиленовая, гексаметиленовая и гептаметиленовая группы, предпочтительной является (C₁-C₄)-алкиленовая группа, и наиболее предпочтительны метиленовая и 1-метилметиленовая группы.

R⁴, предпочтительно, представляет фенильную группу, имеющую 2 или 3 заместителя (причем упомянутые 2 заместителя располагаются в орто-положении относительно друг друга) или фенильную группу, сконденсированную с дигидрофурильной группой, необязательно замещенной (C₁-C₄)-алкилом, или с дигидротиенильной группой; более предпочтительной является фенильная группа с 2 или 3 заместителями (упомянутые 2 заместителя располагаются в орто-положении относительно друг друга).

Предпочтительными примерами заместителей, входящих в R⁴ являются, (C₁-C₄)-алкил, (С₁-C₄)алкокси[(C₁-C₄-алкил]группа (С₁-C₄)-алкилтио[(С₁-C₄)-алкил] -группа, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, пропил, (C₂-C₄)алкенил, (С₁-C₄)-алкоксигруппа, (C₁-C₄)-алкилтиогруппа, (С₁-C₄)-алкоксикарбонил, (C₁-C₄)-алкилсульфинил и (С₁-C₄)-алкилсульфонил, атом галогена и нитрогруппа; более предпочтительными являются (C₁-C₄)алкил, (С₁-C₄-алкокси[С₁-C₄-алкил]группа, (C₁-C₄-алкилтиo[(C₁-C₄)-алкил] группа, (С₁-C₄)-алкенил, (C₁-C₄)алкоксигруппа, (С₇-C₁₀-аралкилоксигруппа, (С₁-C₄)алкилтиогруппа, бензилтиогруппа, фенетилтиогруппа, 3-фенилпропилтиогруппа, метоксикарбонил, метилсульфинил и метансульфонил, атом галогена и нитрогруппа; особенно предпочтительны (С₁-C₄-алкил (особенно метил, этил, пропил и изопропил), (С₁-C₄)-алкокси [(С₁-C₄алкил/группа (особенно метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил и пропоксиметил), (С₁-C₄)-алкилтио[(C₁-C₄)алкил] группа (особенно метилтиометил, метилтиоэтил, этилтиометил и пропилтиометил), (C₂-C₄)-алкенил (особенно винил и аллил), (С₁-C₄-алкоксигруппа (особенно метокси-, этокси-, пропокси- и изопропоксигруппы), (С₇-C₉-аралкилоксигруппа (особенно бензилокси- и фенетилоксигруппа), (C₁-C₄)-алкилтиогруппа (особенно метилтио-этилтио-пропилтио- и изопропилтиогруппы), фенилтиогруппа и (С₇-C₉)-аралкилтиогруппа) (особенно бензилтио- и фенетилтиогруппы), атом галогена (особенно атом хлора) и нитрогруппа; и наиболее предпочтительны этил, пропил, изопропил, метоксиметил, метилтиометил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бензилокси-, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио- и фенилтио-группы.

Соединения формулы (1) благодаря присутствию асимметричного атома углерода могут существовать в виде оптических изомеров. Настоящее изобретение охватывает не только смеси изомеров, но также и отдельные изомеры.

Предпочтительными соединениями общей формулы (1) являются соединения, в которых (1) R¹ и R² каждый представляют собой атом водорода, метильную, этильную, метокси- или этоксигруппу, атом фтора или хлора; (2) R¹ и <R ^{каждый представляют собой атом водорода; (3) R3 представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, (4) R3 представляет собой атом водорода, или метильную группу, (5) R4 представляет собой фенильную группу, которая содержит 2 или 3 заместителя, и, необязательно, может быть сконденсирована с дигидрофурильным кольцом, необязательно замещенным (C₁-C4-алкилом, или с дигидротиенильным кольцом [1 или 2 заместители располагаются в орто-положении относительно друг друга и каждый представляет собой (C₁-C₄-алкил, галогенсодержащий (C₁-C₄-алкил (особенно трифторметил, 2-фторэтил, 3-фторпропил или 1-(фторметил)этил), (С₁-C₄)-алкокси[(С₁-C₄-алкил]группу, (С₁-C₄)-алкилтио[(С₁-C₄)-алкил] группу, бензил, фенатил, 3-фенилпропил, (С₂-C₄)-аралкоси-, (С₁-C₄)-алкилтио-, (С₁-C₄)-алкоксикарбонил, (С₁-C₄)-алкилсульфинил или (С₁-C₄)-алкилсульфонил, атом галогена или нитрогруппу] (6) R4 представляет собой фенильную группу, которая содержит 2 или 3 заместителя, и, необязательно, может быть сконденсирована с дигидрофурильным кольцом, необязательно замещенным (C₁-C₄-алкилом (упомянутые 2 заместителя находятся в орто-положении относительно друг друга и каждый представляет собой (С₁-C₄)-алкил, (С₁-C₄-алкокси[(C₁-C₄)-алкил]группу, (С₁-C₆-алкилтио[(С₁-C₄)-алкил]группу, (С₂-C₄)-алкенил, (С₁-C₄-алкоксигруппу, (С₁-C₄)-алкилтио-, бензилтио-, фенетилтио и 3-фенилпропилтиогруппу, метоксикарбонил, метилсульфинил или метансульфонил, атом галогена или нитрогруппу); (7) R4 представляет собой фенильную группу, которая содержит 2 или 3 заместителя [упомянутые 2 заместителя располагаются в орто-положении относительно друг друга и каждый представляет собой (С₁-C₄)-алкил (в частности, метил, пропил, этил или изопропил), (С₁-C₄-алкокси[С₁-C₄)-алкил]группу (в частности, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил или этоксиэтил), (C₁-C₄)-алкилтио[С₁-C₄)-алкил] группу (в частности, метилтиометил, метилтиоэтил, этилтиометил или этилтиоэтил), (C₂-C₄)-алкенил (в частности, винил или аллил), (С₁-C₄)-алкоксигруппу (в частности, метокси-, этокси-, пропокси- или изопропоксигруппу), (С₁-C₄)-алкилтиогруппу (в частности, метилтио-, этилтио-, пропилтио- или изопропилтиогруппу), фенилтио- или (С₇-C₉-аралкилтиогруппу (в частности, бензилтио- или фенетилтиогруппу), атом галогена (в частности, атом хлора) или нитрогруппу] (8) R5 представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, (9) R5 представляет собой атом водорода, (10) А представляет собой (С₁-С₄-алкиленовую группу, (11) А представляет собой (С₁-C₂)-алкиленовую группу, (12) D представляет собой атом кислорода, и (13) n равен О.}

Далее приводятся примеры соединений упомянутой общей формулы (1), в соответствии с изобретением, и табл.1 и табл.2, соответственно, иллюстрируют соединения формулы (1-1) и формулы (1-2). Эти примеры не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.

В табл. 1 и 2 использованные аббревиатуры имеют следующее значение.

Bezf 2,3-дигидробензо[b]фуран-7-ил Bu: бутил But: бутенил Et: этил Me: метил Ph: фенил Ph: пентил Pr: пропил Tol: толил Vin: винил.

Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены изложенным далее способом.

Cпособ А В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, В и n имеют установленные выше значения.

Способ А заключает в себя способ получения соединения изобретения формулы (1).

Стадия А1 включает в себя получение соединения формулы (1), и может быть осуществлена при взаимодействии карбоновой кислоты общей формулы (II), или ее реакционно-способного производного, с амином общей формулы (III). При выполнении стадии используют методы с участием таких соединений, как галоидангидриды карбоновых кислот, смешанные ангидриды карбоновых кислот, активированные эфиры, или реакцию конденсации.

По методу с участием галоидангидридов нужное соединение формулы (1) может быть получено при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (II) с галогенирующим агентом, в результате чего образуется галоидангидрид, и при последующей его реакции с соединением формулы (III) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствии основания.

Примеры кислотно-галогенирующих агентов включают, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, пентахлорид фосфора и тионилбромид, из которых предпочтительны тионилхлорид и оксалилхлорид.

Примерами подходящих оснований является, например, органические амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-лутидин и N, N-диметиланилин; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; предпочтительными являются о органические амины.

Не существует особых ограничений относительно природы используемого растворителя, при условии, что растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции. Примеры таких растворителей включают, например, углеводороды, такие как гексан, циклогексан, бензол, толуол или ксилол; галогенсодержащие углеводороды, так как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфорамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; предпочтительными являются углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, простые эфиры и амиды, и особенно предпочтительны галогенсодержащие углеводороды.

Температура реакции зависит от исходных соединений формул (II) и (III), природы используемого растворителя и т.п. но как взаимодействие соединения (II) с галогенирующим агентом, так и взаимодействие образующегося в результате галоидангидрида с соединением формулы (III) обычно осуществляют при температурах от -20 до 100^oС. Предпочтительно осуществлять реакцию соединения (II) с галогенирующим агентом при температуре от 0 до 30^oС, и реакцию образующегося в результате галогенангидрида с соединением (III) при температуре от 0 до 50^oС. Хотя время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. обе реакции завершаются за время в пределах от 30 мин до 24 ч. Предпочтительно первую реакцию проводить за 1-10 ч, а следующую реакцию проводить за 1-20 ч.

По способу с участием смешанных ангидридов карбоновых кислот нужное соединение (1) может быть получено взаимодействием соединения (II) с низшим алкилгалогенформиатом или ди(низший алкил)цианофосфатом с образованием смешанного ангидрида кислоты и последующим его взаимодействием с соединением (III).

Реакцию получения смешанного ангидрида кислоты предпочтительно осуществляют взаимодействием соединения (II) с низшим алкилгалогенформиатом, таким как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, или ди(низший алкил)цианофосфатом, таким как диэтилцианофосфат, в инертном растворителе в присутствии основания.

Основания и инертные растворители, которые используются в этом случае, являются такими же, как те, которые используются в упомянутом выше способе с участием галоидангидридов.

Хотя температура реакции зависит от исходного соединения (II), природы растворителя и т. п. реакцию обычно осуществляют при температуре от -20 до 50^oС (предпочтительно от 0 до 30^oС). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т. п. но реакция обычно завершается на время в пределах от 1 до 24 ч.

Взаимодействие смешанного ангидрида кислоты с соединением (III) предпочтительно осуществляют в инертном растворителе в присутствии или в отсутствии основания. Основания и инертные растворители, которые используют в этом случае, являются теми же, которые используются в упомянутом выше способе с участием галоидангидрида.

Хотя температура реакции зависит от исходного соединения (III), природы растворителя и т. п. реакцию обычно осуществляют при температуре от -20 до 100^oС (предпочтительно от 0^oС до комнатной температуры). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. но реакцию обычно завершается за время в пределах от 1 до 24 ч.

По способу с участием активированного сложного эфира нужное соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (II) с агентом для получения активированного сложного эфира (например, с N-гидроксисоединениями, такими как N-гидроксисукинимид или N-гидроксибензотриазол) и в присутствии конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида или карбонилдиимидазола) с образованием активированного эфира и последующим его взаимодействием с соединением (III).

Реакцию получения активированного эфира, предпочтительно, осуществляют в инертном растворителе, и растворителе, которые используют в этом случае, являются теми же, которые используют в упомянутом выше способе с участием галоидангидридов.

Хотя температура реакции зависит от исходных соединений формул (I) и (III), природы растворителя и т.п. реакцию получения активированного эфира обычно осуществляют при температуре от -20 до 50^oС (предпочтительно от -10 до 30^oС), а реакцию соединения (III) c активированным эфиром осуществляют при температуре от -20 до 50^oС (предпочтительно от 0 до 30^oС). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. но обе реакции обычно завершаются в пределах периода от 1 до 24 ч.

По способу с использованием реакции конденсации нужное соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием непосредственно соединения (I) с соединением (II) в присутствии конденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола, I-(N,N-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид). Эту реакцию осуществляют по методике, подобной методике упомянутой выше реакции получения активированного сложного эфира.

После завершения реакции каждое из нужных соединений может быть извлечено из реакционной смеси обычными способами. Например, один из таких технических приемов заключается в сборе выпавших кристаллов посредством фильтрации, а другой в добавлении воды, экстрагировании несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким как этилацетат, сушке органического экстракта и отгонке растворителя, после чего нужный продукт получают в виде остатка. При необходимости полученное соединение может быть очищено обычными способами, например, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или подобными способами.

Соединение (I), в котором заместитель, включенный в определение R⁴, представляет собой низший алкенил, может быть каталитически восстановлено до соединения, в котором упомянутый заместитель, включенный в определение R⁴, представляет собой соответствующую алкильную группу.

Каталитическое восстановление осуществляют путем приведения соответствующего алкенильного соединения в контакт с водородом в инертном растворителе в присутствии катализатора.

Примеры катализаторов, которые используют в таком случае, включают, например, палладий-на-угле, оксид платины, родий-на-(оксиде алюминия) и рутений-на-угле, и предпочтительным является палладий-на-угле.

Давление водорода, которое используют, составляет, например, от обычного до 5 атмосфер, и предпочтительно обычное давление.

Не существует особых ограничений в отношении природы растворителя, который используют, при условии, что растворитель не оказывает вредного действия на ход реакции. Примерами используемых растворителей являются, например, спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, и сложные эфиры, такие как этилацетат, и предпочтительными являются простые эфиры.

Реакцию обычно осуществляют при температуре от 0 до 100^oC (предпочтительно от комнатной температуры до 50 ^oС). Время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. но реакция завершается за период времени от 30 минут до 24 ч (предпочтительно от 1 до 10 ч).

После завершения реакции каждое из нужных соединений может быть извлечено из реакционной смеси обычными способами. Например, один из таких способов заключается в разбавлении реакционной смеси инертным растворителем, таким как дихлорметан, удалении использованного катализатора фильтрацией с применением цеолита и отгонки растворителя из фильтрата, и остаток представляет собой нужное вещество. Каждое из полученных соединений при необходимости может быть очищено обычными техническими приемами, такими как перекристаллизация или колоночная хроматография.

Соединение (I), в котором заместитель, входящий в R⁴, представляет собой алкилтио- или арилтиогруппу, может быть окислено с образованием соединения, в котором заместитель, входящий в R⁴, представляет собой соответствующую сульфинил- или сульфонилгруппу; Окисление выполняют путем приведения в контакт соответствующего алкилтио-, арилтио- или аралкилтиосоединения с окислителем в инертном растворителе в присутствии катализатора.

Примерами применяемых окислителей являются, например, пероксиды, такие как м-хлорпербензойная кислота, надбензойная кислота, надуксусная кислота, пероксид водорода или трет-бутилгидропероксид, и предпочтительными являются м-хлорпербензойная кислота и трет-бутилгидропероксид.

Примеры применяемых катализаторов включают ацетилацетонаты переходных металлов, такие как ацетилацетонат ванадия или ацетилацетонат молибдена, и предпочтителен ацетилацетонат ванадия.

Не существует особых ограничений относительно природы используемого растворителя, при условии, что растворитель не оказывает вредного влияния на ход реакции. Примеры используемых растворителей, например, спирты, такие как метанол или этанол, и галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, и предпочтительным галогенсодержащие углеводороды.

Для того, чтобы удалить из применяемого пероксида кислые вещества, эта реакция также может быть осуществлена в присутствии карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат калия, или их водных растворов.

По этой реакции может быть получено только соответствующее сульфинильное соединение при использовании 1-1,5 молей окислителя на моль соединения (1), и может быть получено соответствующее сульфинильное соединение при использовании 2-3 молей окислителя на моль соединения (1).

Реакцию обычно осуществляют при температуре от -10 до 80^oС (предпочтительно от 0 до 30^oС). Хотя время, требуемое для реакции, зависит от температуры реакции и т.п. реакция завершается за период времени от 30 мин до 10 ч (предпочтительно от 1 до 5 ч ).

После завершения реакции нужное соединение может быть извлечено из реакционной смеси обычными способами. Например, реакционную смесь освобождают от нерастворимых веществ, если они есть, фильтрацией, растворитель отгонят из фильтрата, и получают в остатке нужный продукт. В другом случае полученный таким образом остаток смешивают с водой и с органическим растворителем, несмешивающимся с водой, после чего экстракт сушат, выпаривают растворитель, и получают нужное соединение. Полученное соединение может быть, при необходимости, затем очищено такими обычными техническими приемами как перекристаллизация или колоночная хроматография.

Исходные соединения (II), применяемые в способе А, являются либо известными, либо могут быть легко получены способами, известными сами по себе, например, по аналогии с методикой, описанной в Jakugaku Zasshi, , 1145 (1957) и в J.Org.Chem. , 186 (1956).

С другой стороны, некоторые из соединений (II), могут быть получены описанными далее способами.

Способ В.

В приведенных выше формулах R¹, R² и В имеют установленные выше значения, а R³_a и R³_b являются одинаковыми или различными, и каждый имеет те же значения, которые установлены выше для R³, за исключением атома водорода, и при условии, что число атомов углерода R³_a и R³_b в сумме не превышает 6.

Способ В включает в себя получение соединения (II_a-1), т.е. соединения (II), в котором R³ представляет собой низший алкил, А представляет собой метиленовую группу, и n равен 0; соединения (II_a-2), т.е. соединения, в котором R³ представляет собой атом водорода. А имеет формулу -CH(R³_a)- (в которой R³_a имеет установленные выше значения), и n равен 0; соединения (II_a-3), в котором R³ представляет собой низшую алкильную группу, А представляет собой группу формулы -CH(R³_a)- (в которой R³_a имеет установленные выше значения), и n равен 0. и соединения (II_a-4), в котором R³ представляет собой низшую алкильную группу, А имеет формулу -C(R³_a)(R³_b) (в которой R³_a и R³_b имеют установленные выше значения) и n равно 0.

Стадия В1 состоит в получении соединений формул (II_a-1), (II_a-2) и (II_a-3) при взаимодействии соединения общей формулы (II_a) с основанием (например, с гидридами щелочных металлов, такими как гидрид лития или гидрид натрия) в инертном растворителе (например, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при температуре от комнатной до 100^oС (предпочтительно от 0 до 30^oC) в течение периода от 10 мин до 3 ч (предпочтительно от 15 мин до 1 ч), когда получают соль щелочного металла карбоновой кислоты, взаимодействием с основанием (например, с амидами металлов, такими как изопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития или бис(триметилсилил)амид натрия) при температуре от -60 до 50^oС (предпочтительно от -30 до комнатной температуры) в течение 5 мин 2 ч (предпочтительно 10 мин 1 ч) получают карбанион; и, наконец, при взаимодействии карбаниона с соединением общей формулы R³_a-X (IV) (в которой R³_a имеет установленные выше значения, и Х представляет собой атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома или иода) (при температуре от -50 до 100^oС (предпочтительно атом хлора, брома или иода) (при температуре от -50 до 100^oС (предпочтительно от -50^oС до комнатной температуры) в течение периода с 15 мин до 5 ч (предпочтительно от 30 мин до 3 ч).

Стадия В2 состоит в получении соединения (II_a-4) при использовании в качестве исходных соединений соединения (II_a) и соединения общей формулы R³_b-X (IV_a) в которой R³_b и Х имеют установленные выше значения) вместо соединения (IV). Реакцию выполняют по способу, подобному способу в приведенной выше стадии В1.

Исходные соединения (III), применяемые в способе А, являются либо известными, либо могут быть легко получены по способам, которые известным сами по себе.

С дpугой стороны, некоторые из соединений (III) могут быть получены по способам, которые описаны ниже.

Способ С.

В приведенных выше формулах R⁶ и R⁶_a являются одинаковыми или различными, и каждый имеет значения, установленные для R⁴ исключая низшую алкенильную и нитрогруппы, являющиеся заместителями в фениле, включенном в определение R⁴, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу (при условии, что число атомов углерода в группе формулы -С(R⁷-chr⁸ в сумме составляет от 2 до 6), R⁹, R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R¹⁰ представляет собой атом водорода или (C₁-C₅)-алкильную группу.

Способ С включает в себя получение соединения (III_a), т.е. соединения (III), в котором R⁴ имеет формулу (в формуле R⁶, R⁶_a, R⁷ и R⁸ имеют установленные выше значения), и R⁵ представляет собой атом водорода.

Стадия С1 состоит в получении соединения общей формулы (VI) путем взаимодействия соединения (У) c соединением, имеющим общую формулу (в формуле R⁸ имеет установленные выше значения, и R¹³ представляет собой (С₆-C₁₀-арильную группу, такую как фенильная или нафтильная группа (при температуре от 0 до 50^oС (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 30 мин 24 ч (предпочтительно от 1 до 20 ч).

Соединение (ХI) может быть получено взаимодействием соединения общей формулы с основанием (например, с алкильным соединением щелочного металла, таким как метиллитий, бутиллитий или фениллитий) в инертном растворителе (например, в простом эфире, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при температуре от -20 до 50^oС (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 30 мин 10 ч (предпочтительно 1-5 ч).

Стадия С2 заключает в себя получение соединения (III_a) путем взаимодействия соединения (VI) с восстановителем (например, с цинком, железом, алюминием и т. п. ) в инертном растворителе (например, в спирте, таком как метанол или этанол, или в водных спиртах, таких как метанол или этанол) в присутствии кислорода (например, соляной кислоты, уксусной кислоты и т.п.) или основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия и т.п.) при температуре от комнатной до 200 ^oС (предпочтительно от 50 до 150^oС) за время от 30 мин до 10 ч (предпочтительно от 1 до 5 ч). Соединение (III_a) также может быть получено из соединения (VI) посредством каталитического восстановления, и эту реакцию осуществляют по способу, подобному тому, которым осуществляют соответствующую реакцию в вышеупомянутом способе А.

Способ Д включает в себя получение соединения формулы (III_b, т.е. соединения (III), в котором (R⁴ имеет формулу в формуле R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют установленные выше значения), и R⁵ представляет собой атом водорода.

Стадия Д1 состоит в получении соединения общей формулы (VIII) путем взаимодействия соединения общей формулы (VII) с соединением общей формулы (в формуле R¹⁰, R¹¹, R¹² и Х имеют установленные выше значения) в инертном растворителе (например, в кетонах, таких как ацетон или метилэтилкетон) в присутствии основания (например, карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат калия) при температуре от 0^oС до 200^oС (предпочтительно от комнатной температуры до 100^oС) за период от 30 мин до 5 ч (предпочтительно от 1 до 3 ч). Реакцию, предпочтительно, осуществляют в присутствии небольшого количества иодидов щелочных металлов, таких как иодид натрия или иодид калия.

Стадия Д2 состоит в получении соединения общей формулы (IХ) при осуществлении перегруппировки Кляйзена (Clasisen) в соединении (IХ) в инертном растворителе (например, в дифениловом эфире, N,N-диметилиланилине и т.п.) при температуре от 50^oС до 250^oС (предпочтительно от 100 до 200^oC за время от 30 мин до 15 ч (предпочтительно от 1 до 10 ч).

Стадия Д3 состоит в получении соединения общей формулы (Х) путем взаимодействия соединения (IX) с кислотой (например, с кислотами Льюиса, такими как трифторид бора, эфират трифторида бора или хлорид магния, с протонными кислотами, такими как смесь 47% бромистоводородной кислоты с уксусной кислотой и т. п.), в инертном растворителе (например, в галогенсодержащем углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ) при температуре от 0 до 50^oС (предпочтительно при комнатной температуре) за время от 30 мин до 10 ч (предпочтительно от 1 до 5 ч).

Стадия Д4 состоит в получении соединения (III_b) путем восстановления соединения (Х) по способу, подобному способу в упомянутой стадии В1 способа В.

На каждой из этих стадий нужное соединение может быть извлечено из реакционной смеси обычными методами. Пример одного из таких технических приемов включает фильтрацию реакционной смеси, если в ней присутствуют нерастворимые вещества; осуществленную должным образом нейтрализацию, если реакционная смесь кислая или щелочная; отгонку растворителя; добавление воды к полученному таким образом остатку; экстрагирование несмешивающимся с водой органическим растворителем, сушку органического экстракта; и окончательную отгонку растворителя. При необходимости, продукты