Амидные производные тейкопланина или их фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли, способ получения тейкопланиновых производных и фармацевтическая композиция

Амидные производные тейкопланина или их фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли, способ получения тейкопланиновых производных и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в качестве лекарственных соединений против грамм-положительных и грамм-отрицательных бактерий. Сущность: продукт - C⁶³-амидные производные тейкопланина, которые получают реакцией сложного, предпочтительно ацетоэфира тейкопланина с соответствующим ди- или полиалкиламином. 3 с. и 18 з. п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение касается замещенных алкиламидов тейкопланина, имеющих формулу: где R водород или защитная группа аминовой функциональной группы; Y соединение формулы -NR₁-алк₁-[Х- алк₂]_p-[T-алк₃]_p-[T-алк₃]_q-W, где R₁ водород или (C₁-C₄) алкил; алк₂, алк₂, и алк₃ каждый независимо друг от друга алкилен с линейной или разветвленной цепью с содержанием 2 10 атомов углерода; p целое число 1 50, включая граничные значения; q целое число 0 12, включая граничные значения; X группы -NR₂- или атом кислорода, где R₂ представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил, группу алк₁NR₃R₄, где алк₄ представляет собой алкилен с прямой или разветвленной цепью с содержанием 2 4 атома C, R₃ представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил и R₄ представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил или 5-6-членный циклоалкил; или R₁ и R₂ взятые вместе, представляют собой (C₂-С₄)алкиленовое звено, связывающее два атома азота, при условии, что в этом случае p равно 1; T группа -NR₅- или атом кислорода, где R₅ представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил; группу алк₅ NR₆R₇, где алк₅ представляет собой алкилен с прямой или разветвленной цепью с содержанием 2 4 атома C, R₆ представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил и R₇ представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил, или 5-6-членный циклоалкил; или R₂ и R₅ вместе друг с другом образуют (C₂-C₄)алкиловое звено, соединяющее два атома азота, при условии, что в таком случае как p, так и q равны 1; W оксигруппа, NR₈N₉, где R₈ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил и R₉ представляет собой H(₁-C₆)алкил, 5-6-членный циклоалкил, COOR₁₀, где R₁₀ представляет собой (C₁-C₆)-ацилокси-(C₁-C₄)алкил и группу N R₁₁R₁₂R₁₃ An, где R₁₁, R₁₂ и R₁₃ каждый независимо друг от друга представляют собой (C₁-C₄)алкил и An представляют собой анион, образованный из фармацевтически пригодной кислоты, при условии, что когда одновременно X представляет собой NR₂, p 1 и q 0, то W не является оксигруппой; A H или -N-[(C₉-C₁₂)алифатический ацил]-бета-D-2-доокси-2-аминоглюкопиранозил; B водород или N-ацетил-бета-D-2-доокси-2- аминоглюкопиранозил; M водород или альфа-D-маннопиранозил, и их кислотно-аддитивных фармацевтически пригодных солей, при условии также, что B представляет собой водород лишь тогда, когда A и M являются одновременно атомом водорода.

Тейкопланин является международным незапатентованным названием (INN) антибиотического вещества, которое ранее называлось тейкомицином, которое получается путем культивации штамма Actinoplanes teichomyceticus vov. sp. АТСС 31121 в среде культивации, содержащей ассимилируемые источники углерода, азота и неорганических солей (см. патент США N 4239751).

Согласно процедуре, описанной в указанном патенте, антибиотический комплекс, описанный в там же, антибиотический комплекс, содержащий Тейкомицин A₁, A₂ и A₃, извлекается из отдельного бульона брожения путем экстракции подходящим водонерастворимым органическим растворителем и осаждения из экстрагирующего растворителя согласно общепринятым процедурам. Тейкомицин A₂, который является основным фактором выделенного антибиотического комплекса, затем отделяется от других путем хроматографии в колонке Sephadex Известно (см. патент Англии N 2121401), что антибиотик Тейкомицин A₂ фактически является смесью пяти близко связанных друг с другом совместно получаемых основных компонентов.

Как показали последние структурные исследования, можно представить основные компоненты 1, 2, 3, 4 и 5 тейкопланина A₂ (ранее называемого Тейкомицином A₂) указанной выше формулой I, в которой R представляет собой водород, Y оксигруппу, A N[(C₆-C₁₁-)-алифатический ацил]-бета-D-2-деокси-2-амино-глюкопиранозил, B N-ацетил-бета-D-2-декси-2-амино-глюкопиранозил, а M альфа-D-маннопиранозил.

В частности, в тейкопланине A₂ компонент 1 заместитель [(C₁₀-C₁₁)-алифатический ацил] представляет собой Z-4 деценоил, в тейкопланине A₂ компонент 2 8-метил-нонаноил, в тейкопланине A₂ компонент 3 деканоил, в тейкопланине A₂ компонент 4 - 8-метилдеканоил, в тейкопланине A₂ компонент 5 9-метилдеканоил.

Известно (см. Европейскую патентную заявку N 306645) получение тейкопланиновых соединений, в которых группа алифатической кислоты бета-D-2-деокси-2-аминоглюкопиранозилового звена представляют собой 6-метил-октансилановую группу (соединение A или RS3) или и-ионаиловую группу (соединение B или RS4).

Известны (см. статью Zanol и др. "Извлечение методом HPLC и определение структуры неосновных компонентов тейкопланина". 17-й Международный симпозиум по хроматографии. Вена. 25-30 сентября 1988 г.) два других тейкопланиновых соединения (RS1 и RS2).

Данные соединения отличаются тем, что группы алифатического ацила бета-D-2-деокси-2-аминоглюкопиранозилового звена представляют собой соответственно метил-ундеканоил (RS1) и додеканоил (RS2). Все группы сахара, в случае их присутствия, связаны с ядрами тейкопланина O-гликозидными связями.

Кроме того, найдено, что можно преобразовать тейкопланин, его чистый фактор или смесь любого из указанных факторов в любой пропорции в составляющие одно целое антибиотические продукты путем избирательного гидролиза одного или двух сахарных звеньев. Они называются антибиотиком L 17054 и антибиотиком L 17046 (см. Европейские патенты N 119575 и N 119574, соответственно).

Предпочтительными условиями гидролиза для получения антибиотика L 17054 являются следующие: 0,5 н. соляная кислота, температура 70 90^oC и продолжительность процесса обычно 15 90 мин.

Антибиотик L 17054 представлен указанной выше формулой I, в которой Y представляет собой оксигруппу, R и A водород, B N-ацетил-бета-D-2-деокси-2-аминоглюколиранозил, M альфа-D-маннопиранозил, в которой сахарные звенья связаны с пептидным ядром посредством O-гликозидной связи.

Предпочтительными условиями гидролиза для получения антибиотика L 17046 являются следующие: 1 3 н. соляная кислота, температура 50 90^oC, продолжительность процесса обычно 30 60 мин.

Антибиотик L 17046 представлен указанной выше формулой I, в которой Y представляет собой оксигруппу, R, A и M атомы водорода, B - N-ацетил-бета-D-2-деокси-2-амино-глюкопиранозил, где сахарное звено связано с пептидным ядром посредством O-гликозидной связи.

Известны (см. Европейскую патентную заявку N 301247) де-маннозилтейкопланиновые производные, то есть соединения указанной выше формулы I, в которой A и B имеют значения отличные от водорода, M представляет собой водород, а Y оксигруппу.

В результате полного избирательного расщепления всех сахарных звеньев тейкопланиновых соединений получается агликоновая молекула, которая называется антибиотиком L 17392 или деглюкотейкопланин, и он представлен указанной выше формулой I, в которой Y представляет собой оксигруппу, R, A, B и M каждый независимо друг от друга атом водорода (см. процесс избирательного гидролиза в Европейской патентной заявке N 146053).

Вещество, имеющее ту же структурную формулу, носит название фактора B антибиотика A 41030 (см. Европейскую патентную заявку N 0090578).

Данное вещество получается в результате микробиологического процесса, который включает брожение штамма Streptomyces virginial NRRL 12525 или Streptomyces virginial NRRL 15156 в подходящей среде, извлечение, очистку и разделение на компоненты антибиотика A 41030, антибиотического комплекса, состоящего по меньшей мере из семи факторов, включая фактор B антибиотика A 41030.

Все названные выше соединения, а именно тейкопланин, комплекс тейкопланина A₂, компонент 1 тейкопланина A₂, компонент 2 тейкопланина A₂, компонент 3 тейкопланина A₂, компонент 4 тейкопланина A₂, компонент 5 тейкопланина A₂, соединение A или RS3, соединение B или RS4, RS1, RS2, антибиотик L17054, антибиотик L 17046, антибиотик L 17392, производные де-маннозилтейкопланина (см. Европейскую патентную заявку N 301247) и их смеси в любой пропорции, являются исходными продуктами, пригодными для получения соответствующих алкиламидных производных согласно данному изобретению.

В описании данной патентной заявки понятие "тейкопланиновое соединение" или "тейкопланиновый исходный материал" используется для того, чтобы показать любой из указанных выше исходных материалов, а именно тейкопланин, получаемый согласно патенту США N 4239751, любую дальнейшую его очистку, комплекс тейкопланина A₂, соединение указанной выше формулы I, в которой R представляет собой водород или защищающую N группу, Y оксигруппу, A - водород или -N[(C₉-C₁₂)алифатический ацил] -бета-D-2-деокси-2-аминоглюкопиранозил, B водород или N-ацетил-бета-D-2-деокси-2-аминоглюкопиранозил, M водород или альфа-D-маннопиранозил, при условии, что B может являться водородом лишь когда A и M одновременно представляют собой водород; их соль или смесь в любой пропорции.

Понятие алкил, либо как таковой, либо в комбинации с другими заместителями, включает углеводородные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, в частности "(C₁-C₆)алкил" представляет собой углеводородную цепь с прямой или разветвленной цепью с содержанием 1-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтилбутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1-гексил, 2-гексил, 8-гексил, 3,3 диметил-1-бутил, 4-метил-4-пентил и 3-метил -1- пентил; аналогично этому "(C₁-C₄)алкил" представляет собой прямую или разветвленную углеводородную цепь с содержанием 1-4 атома углерода, например алкил с содержанием 1-4 атома углерода, примеры которого перечислены выше.

Под понятием "алк₁", "алк₂", "алк₃" имеется в виду независимо линейная или разветвленная алкиленовая цепь с содержанием 2 10 атомов углерода, например -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, Аналогично этому "алк₄" и "алк₅" представляют собой независимо линейную или разветвленную алкиленовую цепь с содержанием 2 4 атома углерода, такую же, как и алкиленовая цепь с содержанием 2 4 атома углерода, примеры которой даются выше.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где R водород или группа, защищающая аминовую функциональную группу; Y соединение формулы -NR₁-алк₁-[X-алк₂]_p-[T-алк]_q-W, где R₁ водород или (C₁-C₄)алкил; алк₁, алк₂ и алк₃ каждый независимо друг от друга линейная или разветвленная алкиленовая цепь с содержанием 2 4 атома углерода; p целое число 1 12; q целое число 0 12; X группа -NR₂- или атом кислорода, где R₂ представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил, группу алк₄NR₃R₄, в которой алк₄ является линейной или разветвленной алкиленовой цепью с содержанием 2 4 атома C, R₃ представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил и R₄ - водород, (C₁-C₄)алкил или 5-6-членный циклоалкил; или R₁ и R₂ взятые вместе, образуют (C₂-C₄) алкиленовое звено, связывающее два атома азота, при условии, что в данном случае p равно 1; Т группа -NR₅ или атом кислорода, где R₅ представляет собой водород, (C₁-C₄)алкил, группу алк₅NR₆R₇, в которой алк₅ является линейным или разветвленным алкиленом с содержанием 2 4 атома C, R₆ представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил, и R₇ водород, (C₁-C₄)алкил, или 5-6-членный циклоалкил; или R₂ и R₅ взятые вместе, образуют (C₂-C₄) алкиленовое звено, связывающее два атома азота, при условии, что в таком случае как p, так и q равны 1; W оксигруппа, NR₈R₉, где R₈ представляет собой H или (C₁-C₆)алкил и R₉ H, (C₁-C₆)алкил, 5-6-членный циклоалкил, COOR₁₀, где R₁₀ представляет собой (C₁-C₆)ациклокси-(C₁-C₄)алкил, и группу формулы NR₁₁R₁₂R₁₃ An, в которой R₁₁, R₁₂ и R₁₃ каждый независимо друг от друга представляет собой (C₁-C₄)алкил и An является анионом, образованным из фармацевтически пригодной кислоты; при условии, что когда одновременно X представляет собой NR₂, p 1 и q 0, то W имеет значение отличное от оксигруппы; А H или -N[(C₉-C₁₂)алифатический ацил]-бета-D-2-деокси-2-аминоглюкопиранозил; B водород или N-ацетил-бета-D-2-деокси-2-аминоглюкопиранозил; M водород или альфа-D-маннопиранозил, и их фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли, при дополнительном условии, что B представляет собой водород лишь тогда, когда А и М одновременно представляют собой водород. Предпочтительно, когда X и/или Т представляет собой -NR₂- и/или -NR₅-, то алк₄ и алк₅ представляют собой C₂-C₃ линейную углеродную цепи.

Как описано выше, p является целым числом в интервале от 1 до 50, включая граничные значения, и q является целым числом от 0 до 12, включая граничные значения. Предпочтительно, когда X и/или Т представляют собой -NR₂- и/или -NR₅ -, то p и q составляют 1 12, и в то же время, когда X и Т представляют собой атомы кислорода, то p и q имеют такие значения, что p + q находится в интервале от 12 до 50.

Понятие "C₅-C₆ "циклоалкил", как оно используется в описании данного изобретения, охватывает группу циклопентила и циклогексила, при желании замещенную 1 3 группами низшего алкила, такого как метил и этил.

Предпочтительными соединениями являются также соединения формулы I, в которых X представляет собой группу -NR₂-, где R₂ является атомом водорода, (C₁-C₄)алкила или алк₄NR₃R₄.

Другой группой предпочтительных соединений являются соединения формулы I, в которой p 1 и X представляет собой -NR₂-, где R₂ вместе с R₁ образуют (C₂-C₃)алкиленовое звено, связывающее атом азота. В таком случае особенно предпочтительны такие соединения, в которых алк₁ представляет собой группу -CH₂CH₂-. Кроме того, предпочтительной группой соединений являются такие соединения, в которых алк₁ представляет собой группу -CH₂CH₂-. Следующая предпочтительная группа соединений включает соединения формулы I, в которой p 1, q 1 и X и Т представляют собой -NR₂ и -NR₃-, соответственно, в которых R₂ и R₃ вместе друг с другом образуют (C₂-C₃)алкиленовое звено, связывающее атомы азота.

В данном случае особенно предпочтительны такие соединения, в которых алк₂ представляет собой группу -CH₂-CH₂-.

Другие предпочтительные соединения представлены формулой I, в которой X и Т представляют собой атомы кислорода, p + q составляет 2 50, W представляет собой оксигруппу или NR₈R₉, где R₈ представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил и R₉ водород, (C₁-C₄)алкил, циклопентил или циклогексил.

Другими предпочтительными соединениями являются такие соединения, в которых R₈ представляет собой NR₈R₉, где R₈ определен выше и R₉ представляет собой COOR₁₀, где R₁₀ является (C₁-C₆) ацилокси-(C₁-C₄)алкильной группой.

В "(C₁-C₆)ацилокси-(C₁-C₄)алкиле" группа (C₁-C₄алкила представляет собой метиленовое звено, при желании замещенное (C₁-C₃)линейной или разветвленной алкильной цепью, например -COOCH₂OCOCH₃, и другие.

Согласно общим определениям, изложенным выше, типичными примерами группы -NR₁-алк₁-[X-алк]_p-[T-алк₃]_q-W являются следующие -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-NH₂ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃-NH₂ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₄-NH₂ -NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₂-NH₂ -NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₄-NH₂ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₂ -NH₂ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₂- NH₂ -NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₃- NH₂ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₄- NH₂ -NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₄ -NH₂ -NH(CH₂)₃NH(CH₂)₉-NH(CH₂)₃ NH₂ -NH(CH₂)₃NH(CH₂)₁₀-NH(CH₂)₃ NH₂ -NH[(CH₂)₂NH]₂-(CH₂)₂-NH₂ -NH[(CH₂)₃NH]₂-(CH₂)₃-NH₂ -NH[(CH₂)₄NH]₅-(CH₂)₄-NH₂ -NH[(CH₂)₅NH]₃-(CH₂)₅-NH₂ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-NHCH₃ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-NHC₂H₅ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₄-NH(nC₄H₉) -NH(CH₂)₃-N[(CH₂)₃NH₂]₂ -NH(CH₂)₃NH(CH₂)₄NHCOOCH(CH₃) OCOCH₃ -NH-CH(CH₃)CH₂-[OCH₂CH₂]₄₂ OCH₂CH(CH₃)NH₂ Соединения, отвечающие изобретению, проявляют антимикробное действие и находят полезное применение как полусинтетические антибактериальные агенты, действующие против грамм-положительных бактерий, а также особенно против грамм-отрицательных бактерий, и особенно против Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa.

Известны (см. Европейскую патентную заявку N 218099 и Международную патентную заявку N WO 88/06600) различные C⁶³ амидные производные тейкопланинового комплекса, его отдельные компоненты и агликон и псевдоагликоны.

Соединения, отвечающие изобретению, получаются путем амидирования соответствующих производных формулы I, в которых Y представляет собой OH (то есть соответствующих карбоновых кислот).

Вещества, используемые как исходное сырье для получения соединений, отвечающих данному изобретению, могут быть либо продуктами как таковыми, либо смесями одного или нескольких продуктов.

Поскольку исходные материалы для получения соединений, отвечающих изобретению, могут использоваться в обеих указанных формах, то полученные продукты могут, в свою очередь, быть отдельными соединениями как таковыми или смесями двух или нескольких соединений указанной выше формулы I. Эти смеси соединений также охватываются изобретением и могут использоваться как таковые ввиду их биологических действий или в некоторых случаях могут быть разделены на отдельные компоненты путем известных приемов. Примеры процедур разделения, пригодных для получения отдельных компонентов из конечных смесей амидных производных тейкопланина, известны (см. Европейскую патентную заявку N 218099 и Международную патентную заявку N 88/06600).

Процедуры амидирования, описанные в указанных двух публикациях, могут быть использованы также для получения соединений, отвечающих данному изобретению. Данные процедуры включают конденсацию исходных карбоновых кислот, указанных выше, с избытком соответствующего амина формулы II NHR₁-алк₁-[X-алк₂]_p-[T-алк₃]_q-W, где R₁, алк₁, алк₂, алк₃, X, T, p, q и W имеют те же значения, что и выше, в инертном органическом растворителе в присутствии конденсирующего агента.

Инертные органические растворители, используемые для реакции амидирования, это такие органические апротонные растворители, которые не оказывают неблагоприятного влияния на ход реакции и способны по меньшей мере частично солюбилизировать исходный тейкопланиновый продукт.

Примерами инертных органических растворителей являются органические амиды, сложные алкиловые эфиры, простые эфиры гликолей и многоатомных спиртов, фосфорамиды и сульфоксиды. Предпочтительными примерами инертных органических растворителей являются: диметилформамид, диметоксиэтан, гексаметилфосфорамид, диметилсульфоксид и их смеси.

Конденсирующий агент, используемый в данном изобретении, пригоден для образования амидных связей в органических соединениях, в частности при синтезе пептида.

Типичными примерами конденсирующих агентов являются (C₁-C₄)алкил, фенил, или гетероциклические фосфоразидаты, такие как дифенилфосфоразидат, диэтилфосфоразидат, ди(4-нитрофенил)фосфоразидат, диморфолилфосфоразидат и дифенилфосфорохлоридат. Предпочтительным конденсирующим агентом является дифенилфосфоразидат, то есть азид сложного дифенилового эфира фосфорной кислоты (DPPA). При осуществлении процесса амидирования, как указано в данном описании, аминовый реагент обычно используется в молярном избыточном количестве.

Обычно, когда аминовый реагент является недорогостоящим или довольно легко получаемым реагентом, используется 2 6-кратный молярный избыток, но предпочтителен 3-4-кратный молярный избыток.

Для осуществления процесса амидирования необходимо, чтобы амин был способен образовывать соль с карбоксильной функциональной группой тейкопланинового исходного продукта. В случае, когда амин не является достаточно сильным реагентом для образования такой соли в выбранной реакционной среде, то необходимо в реакционную смесь вводить солеобразующее основание не менее чем в равномолярном количестве с количеством исходного тейкопланина.

Использование небольшого молярного избытка аминового реагента с вводом солеобразующего основания является вполне пригодным способом, когда аминовый реагент довольно дорогостоящий и трудно получаемый продукт.

Примерами солеобразующих оснований являются третичные органические или гетероциклические амины, такие как триэтиламин, триметиамин, N-метил ирролидон или пиколин, и другие.

Конденсирующий агент обычно используется в небольшом молярном избытке, составляющим, например, 1,2 1,7-кратное количество и предпочтительно 1,5-кратное количество от тейкопланинового исходного соединения.

Кроме того, аминовый реагент может быть легко введен в реакционную среду в виде подходящей кислотно-аддитивной соли, например в виде хлоргидрата. В данном случае используется двойная молярная пропорция и предпочтительно 2- 4-кратный молярный избыток сильного основания, способного высвобождать аминовую форму из его соли. Наряду с этим, в данном случае пригодным основанием является третичный органический алифатический или гетероциклический амин, такого типа как приведено выше. Фактически, по крайней мере в некоторых случаях использование соли амина, который затем высвобождается непосредственно в ходе основного процесса указанными выше основаниями, чрезвычайно желательно, особенно когда данная соль является более стойкой, чем соответствующий свободный амин.

Температура реакции обычно изменяется в широких пределах в зависимости от типа исходного материала и условий реакции. Обычно желательно осуществлять реакцию при температурах в пределах 0-20^oC.

Кроме того, время реакции также изменяется в широких пределах в зависимости от других параметров реакции. Обычно реакция конденсации завершается в течение примерно 24 48 ч.

В любом случае ход реакции регулируется посредством тонкослойной (TLC) хроматографии или жидкостной хромотографии высокого разрешения (HPLC) согласно существующим методам.

На основе результатов данных анализов специалист в данной области в состоянии оценить ход протекания реакции и решить, когда остановить реакцию и когда начать обработку реакционной массы согласно известным приемам, которые включают, например, экстракцию растворителями, осаждение путем ввода нерастворителей и т. д. в комбинации с другими общеизвестными операциями разделения и очистки, например с использованием колончатой хроматографии.

Если аминовый реагент содержит другие функциональные группы, которые не являются инертными в выбранных реакционных условиях, то эти функциональные группы должным образом защищаются посредством уже известных защитных групп.

Согласно следующему предпочтительному аспекту изобретения: соединения формулы I, в которых Y представляет собой указанную выше группу, могут быть получены путем реакции "активированного сложного эфира" карбоновой кислоты той же формулы I, в которой Y представляет собой OH, и N¹⁵-аминовая функциональная группа предпочтительно защищена, с соответствующим амином формулы II.

N¹⁵-аминовая функциональная группа может быть защищена уже известными способами (см. например, кн. T. W.Greene. "Защитные группы в органическом синтезе". John Wiley and Sons. Нью-Йорк. 1981; M. Mc. Omie. "Защитные группы в органической химии". Plenum Press. Нью-Йорк. 1973).

Защитные группы должны быть стойкими в процессе реакции, не должны оказывать неблагоприятного влияния на реакцию амидирования и должны быть легко расщепляемыми и удаляемыми из реакционной среды по окончании реакции без изменения вновь образующейся амидной связи и общей структуры соединений, например компонентов сахара.

Типичными примерами N-защитных групп, которые могут успешно использоваться в способе данного изобретения для защиты N¹⁵-первичной аминовой функциональной группы исходного тейкопланина, и когда это нужно, аминовой функциональной группы реагента амина II, являются образующие карбамат реагенты, отличающиеся тем, что заключают в себе следующие оксикарбонильные группы: I, I диметилпропилилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, винилоксикарбонил, циннамилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 3,4-диметокси-6-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 5-бензилоксазолилметилоксикарбонил, 9 -антранилметилоксикарбонил, дифенилметилоксикарбонил, изоникотинилоксикарбонил, дифенилметилоксикарбонил, изоникотинилоксикарбонил, S-бензилоксикарбонил и другие. Другими подходящими N-защищаюшими реагентами являются альдегиды или кетоны или их производные, которые способны образовывать основания Шиффа с аминовой группой, которая должна быть защищена.

Предпочтительными примерами таких агентов, образующих основание Шиффа, являются бензальдегиды и особенно предпочтительным является 2-оксибензальдегид (салициловый альдегид).

Простым способом защиты в некоторых случаях является образование бензилиденового производного, которое может быть получено путем реакции амина с бензальдегидом в низшем спирте, таком как этанол, предпочтительно при комнатной температуре. После прекращения реакции с выбранным тейкопланиновым исходным материалом бензилиденовая защитная группа может быть удалена уже известным образом, например путем каталитической гидрогенизации, с использованием, например, палладия на углеродном носителе в качестве катализатора.

Однако в данном случае следует обратить внимание на присутствие групп, которые могут быть модифицированы путем каталитической гидрогенизации. Типичным следствием каталитической гидрогенизации амино-защищенного производного формулы I, в которой А представляет собой указанную выше группу, в которой ацилом является (Z)-4-деценоил(или содержащая его смесь), является то, что по меньшей мере частично деценоиловое соединение превращается в соответствующее деканоиловое соединение.

Как должно быть ясно для специалистов в данной области, конечный выбор конкретной защитной группы зависит от характеристик конкретного амидного производного, которое желательно. Фактически, данная амидная функциональная группа конечного соединения должна быть стойкой в условиях удаления защитной группы (или групп).

Поскольку условия удаления различных функциональных групп известны, то специалист в данной области в состоянии выбрать подходящую защитную группу.

Получение "активированных сложных эфиров" известно (см. Fieser и Fieser. Реагенты для органического синтеза. John Wiley and Sons Inc. с. 129 130, 1967).

Примерами реагентов, образующих указанные активированные сложные эфиры, которые могут быть легко использованы в способе изобретения, являются реагенты, описанные в публикации R. Schwyzer и др. Helv. Chim. Acta 1955 г. , 69-70, и включают следующие соединения: ClCH₂CN, BrCH₂COOC₂H₅, BrCH(COOC₂H₅)₂, CICH₂COCH₃, , ClCH₂CH₂N(C₂H₅)₂.

Предпочтительным реагентом данного типа является хлорацетонитрил. В данном случае сам по себе хлорацетонитрил или диметилформамид (DMF) могут использоваться как предпочтительные растворители.

Обычно инертными органическими растворителями, используемыми для получения "активированных сложных эфиров", являются органические апротонные растворители, которые не оказывают неблагоприятного влияния на ход реакции и способны по меньшей мере частично, солюбилизировать исходную карбоксикислоту.

Примерами указанных инертных органических растворителей являются органические амиды, алкиловые простые эфиры, простые эфиры гликолей и многоатомных спиртов, фосфорамиды, сульфоксиды и ароматические соединения. Предпочтительными примерами инертных органических растворителей являются диметилформамид, диметоксиэтан, гексаметилфосфорамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол и их смеси.

Более предпочтительно, растворитель выбирается из числа следующих: ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид. Получение активированного эфира обычно осуществляется в присутствии основания, которое не оказывает влияния на ход реакции, такого как триалкиламин, такого как триэтиламин, карбонат или бикарбонат натрия или калия. Обычно основание используется в 2 -6-молярной пропорции к исходной карбоновой кислоте тейкопланина, предпочтительно оно используется примерно в 3-кратном молярном избытке. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Реагент, образующий "активированный сложный эфир", используется в большом избыточном количестве относительно карбоновой кислоты исходного тейкопланина. Он обычно используется в 5-35-молярной пропорции, предпочтительно примерно в 20-30-кратном молярном избытке. Температура реакции составляет 10 60^oC, предпочтительно 15 -30^oC. Обычно продолжительность реакции зависит от других специфических параметров реакции и обычно составляет 3 48 ч.

В данном случае ход реакции может прослеживаться методами тонкослойной (TLC) хроматографии и жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC) для определения того, когда реакция может рассматриваться как завершенная и когда могут осуществляться процедуры извлечения желаемого промежуточного продукта. Промежуточный продукт "активированный сложный эфир" может использоваться непосредственно в той же реакционной среде, где он получается, однако обычно он извлекается путем осаждения нерастворителями или путем экстракции растворителями и используется как таковой без дополнительной очистки в следующем реакционном этапе. Однако, если желательно, он может быть очищен путем колончатой хроматографии, такой как хроматография с испарительной колонкой или хроматография с колонкой с обратимой фазой.

Полученный промежуточный продукт "активированный сложный эфир" затем реагирует с молярным избытком аминового производного формулы II NHR₁-[алк₁]_p-[T-алк₃]_q-W II в присутствии органического полярного растворителя при температуре 5 - 60^oC, предпочтительно 10 30^oC.

Органический полярный растворитель в данном случае может быть полярным протонным растворителем или апротонным растворителем.

Предпочтительными примерами органических полярных протонных растворителей являются низший (C₂ -C₄)алканолы, такие как этанол, н-пропанол, изо-пропанол, и-бутанол и др. или их смеси, предпочтительно используемые в сухой форме.

Предпочтительными примерами органического полярного апротонного растворителя являются N,N-диметилфомамид (DMF), гексаметилфосфорамид (HMPA) или их смеси, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(IH)-пиримидон (DMPU), диметилсульфоксид (DMSO) или диметоксиэтан (DME).

Реакция "активированного сложного эфира" с выбранным амином может осуществляться при температуре 5 60^oC, но предпочтительной температурой обычно является температура 10 30^oC, наиболее предпочтительно 20 - 25^oC, в то время как предпочтительное молярное соотношение между промежуточным "активированным сложным эфиром" и амином II, как определено выше, составляет (1 5) (1 30), более предпочтительно (1 10) (1 20). Ход реакции можно регулировать как общепринято посредством TLC или HPLC.

Амидное производное, получаемое путем реакции амидирования, извлекается из реакционного раствора согласно общепринятым процедурам, например путем испарения растворителя или путем ввода нерастворителя. Удаление защищающей амин группы обычно осуществляется на сыром продукте, выделенном из реакционной среды амидирования.

Примеры процессов удаления указанных защитных групп из тейкопланиновых производных известны (см. например, Международную патентную заявку N WO 88/06600).

Если используются процедуры каталитической гидрогенизации, то реакция обычно осуществляется в присутствии разбавленного водного раствора сильной кислоты, предпочтительно неорганической кислоты, в органическом растворителе, смешиваемом с разбавленным водным раствором сильной кислоты. Фильтрат из данной реакционной среды затем обрабатывается для извлечения либо аддитивной соли (образуемой неорганической кислотой) амида формулы I, либо соответствующего свободного основания. Аналогичные процедуры осуществляются в том случае, когда защищающая амин группа является такой, которая может быть удалена путем обработки разбавленной неорганической кислотой, например основание Шиффа или карбонильная группа C-C алкокси, в условиях, которые не вызывают расщепления сахарных звеньев, например низкая температуре, непродолжительное время реакции.

Следующая процедура получения соединения формулы I согласно изобретению заключается в реакции N¹⁵-защищенного производного N⁶³ амида формулы I, в которой Y представляет собой -NR₁алк, XH или NR₁-алк₁-[X-алк₂]_p-TH с реагентом формулы r-[алк] _p-[T-алк₃]_q-W или r-[алк₃]_qW, соответственно, где R₁, алк₁, алк₂, ал