Соединения цефема и их фармацевтически приемлемые соли

Соединения цефема и их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

В настоящем изобретении предложены новые производные цефема формулы 1, в которой R¹ представляет амино или защищенную аминогруппу, R² представляет низший алкил, который может быть замещен 1 - 3 атомами галогена, R³ представляет COO , карбокси или защищенный карбокси, R⁴ представляет гидрокси(низший)алкил или защищенный гидрокси(низший)алкил, R⁵ представляет амино или защищенную аминогруппу, R⁶ представляет водород или низший алкил, X представляет трифторацетат, n равно 0, когда R³ представляет COO , при условии, что и n равно 1, когда R³ представляет карбокси или защищенный карбокси и его фармацевтически приемлемая соль, проявляющие антибактериальную активность. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новому соединению цефема и его фармацевтически приемлемой соли.

Более конкретно, оно относится к новому соединению цефема и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают противомикробной активностью.

В соответствии с этим цель настоящего изобретения состоит в предложении соединения цефема и его фармацевтически приемлемой соли, которые являются высокоактивными против ряда патогенных микроорганизмов.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения цефемного вещества или его соли.

Целевое соединение цефема является новым и может быть представлено следующей общей формулой (I) в которой R¹ представляет собой амино- или защищенную аминогруппу, R² низший алкил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, R³ это COO карбокси- или защищенная карбоксигруппа, R⁴ это гидрокси(низший)алкил или защищенный гидрокси(низший)алкил, R⁵ амино- или защищенная аминогруппа, R⁶ атом водорода или низший алкил, X представляет собой анион, и n это 0 или 1, при условии, что: 1) Когда R³ это COO, тогда n равно 0, и 2) когда R³ является карбокси- или защищенной карбоксигруппой, тогда n равно 1.

Что касается целевого вещества (1), необходимо отметить следующие моменты.

То есть целевое вещество (1) включает син-изомер, антиизомер и их смеси. Син-изомер означает геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой: (в которой R¹ и R² каждый является таким, как указано выше), и анти-изомер означает другой геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой: (в которой R¹ и R² каждый является таким, как указано выше), причем все такие геометрические изомеры и их смеси включены в объем этого изобретения.

В настоящем описании и притязаниях частичная структура этих геометрических изомеров и их смесей в целях удобства представлена следующей формулой: (в которой R¹ и R² каждый является таким, как указано выше).

Следующий момент, который следует отметить, состоит в том, что пиразолио-группа вещества (1) также может существовать в таутомерных формах, причем такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой: (в которой R⁴, R⁵ и R⁶ каждый является таким, как указано выше).

Оба указанных выше таутомерных изомера включены в объем настоящего изобретения, однако в настоящем описании и притязаниях целевое вещество (1) представлено в целях удобства одним выражением пиразолио-группы формулы (A).

Цефемное вещество (I) настоящего изобретения может быть получено с помощью способов, которые иллюстрируются следующими ниже схемами реакции.

R⁵_a защищенная аминогруппа и Y это отщепляемая группа.

Исходное соединение (II) или его соль является новым, и оно может быть приготовлено по следующим схемам реакции.

n каждый такой, как обозначено выше, R⁷ является защищенной аминогруппой и z отщепляемой группой.

Некоторые из исходных веществ (Y) или их солей являются новыми, и они могут быть приготовлены в соответствии с методами, раскрытыми в описанных ниже препаративных примерах, или аналогичными им способами.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевого вещества (1) являются традиционными нетоксичными моно- или двойными солями и включают соль металла, такую как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и др.) и соль щелочно-земельного металла (например, соль кальция, соль магния и др.), соль аммония, соль органического основания (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N-дибензилэтилендиамина и др.), аддитивную соль органической кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.) и аддитивную соль неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат и др.), соль с аминокислотой (например, соль аргинина, соль аспартиковой кислоты, соль глутаминовой кислоты и др.) и т.п.

В приведенном и последующем описании этой заявки соответствующие примеры различных определений подробно объясняются следующим образом.

Термин "низший" означает от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иное количество.

Подходящая защищающая группа в "защищенной аминогруппе" может включать ар(низший) алкил, такой как моно- или ди-, или трифенил(низший)алкил (например, бензил, фенетил, 1-фенил этил, бензгидрил, тритил и др.), ацил, как объяснено ниже, и тому подобные.

Подходящий ацил может быть алифатическим ацилом, ароматическим ацилом, арилалифатическим ацилом и гетероциклическим-алифатическим ацилом, являющимся производным карбоновой кислоты, угольной кислоты, карбаминовой кислоты, сульфоновой кислоты и т.п.

Подходящим примером поясненной таким образом ацильной группы может быть низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, гексаноил, пивалоил и др.) моно- (или ди-, или три-)-галоид(низший)алканоил (например, хлорацетил, трифторацетил и др.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексил-оксикарбонил и др. ), моно-(или ди-, или три-)галоид(низший)алкоксикарбонил (например, хлорметоксикарбонил, дихлорэтоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил и др. ), ароил (например, бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил и др.), ар(низший)алканоил, такой как фенил(низший)алканоил (например, фенилацетил, фенилпропионил и др.), арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и др.), арилокси-(низший)-алканоил, такой как фенокси(низший)алканоил (например, феноксиацетил, феноксипропионил и др.), арилглиоксилоил (например, фенилглиоксиоил, нафтилглиоксилоил и др.), ар(низший)алкоксикарбонил, который может иметь подходящие заместители(ь), такой как фенил(низший)алкоксикарбонил, который может иметь нитро- или низшую алкоксигруппу (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, паранитробензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил и др.), тиенилацетил, имидазолилацетил, фурилацетил, тетразолилацетил, триазолилацетил, тиадиазолилацетил, тиенилпропионил, тиадиазолпропионил, низший алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил), изопропилсульфонил, пентилсульфонил, бутилсульфонил и др. арилсульфонил (например, фенетилсульфонил, толиосульфонил, ксилилсульфонил, нафтилсульфонил и др.), ар(низший)алкилсульфонил, такой как фенил(низший)алкилсульфонил (например, бензилсульфонил, фенилсульфонил, бензгидрилсульфонил и др.), и т.п.

Предпочтительным примером определенной таким образом "защищенной аминогруппы" может быть ар(низший)алкиламино- и низшая алканоиламино-группа, более предпочтительной может быть трифенил (CL-C4) алкиламино- и CL-C4-алканоиламиногруппа, и наиболее предпочтительной может быть трилиламино-, формамидо- и ацетамидогруппа.

Подходящей "защищенной карбокси" может быть этерифицированная карбоксигруппа или ей подобная, и конкретными примерами эфирной функции в указанной этерифицированной карбоксигруппе могут быть такие, как сложный низший алкиловый эфир (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир, сложный пропиловый эфир, сложный изопропиловый эфир, сложный бутиловый эфир, сложный изобутиловый эфир, сложный трет-бутиловый эфир, сложный пентиловый эфир, сложный гексиловый эфир, сложный 1-циклопропил-этиловый эфир и др.), которые могут иметь подходящие заместители(ль), например, низший алканоилокси(низший)алкиловый сложный эфир (например, сложный ацетоксиметиловый эфир, сложный пропионилоксиметиловый эфир, сложный бутирилоксиметиловый эфир, сложный валерилоксиметиловый эфир, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный 1-ацетоксиметиловый эфир, 1-пропионилоксиэтиловый сложный эфир, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, 2-пропионилоксиэтиловый сложный эфир, сложный гексаноилоксиметиловый эфир и др.), низший алкансульфонил (низший)-алкиловый сложный эфир (например, сложный 2-мезилэтиловый эфир и др.) или моно- (или ди-, или три-) галоид(низший)алкиловый сложный эфир (например, 2-иодметиловый сложный эфир, сложный 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и др.); низший алкениловый сложный эфир (например, сложный виниловый эфир, сложный аллиловый эфир и др.); низший алкиниловый сложный эфир (например, сложный этиниловый эфир, сложный пропиниловый эфир и др.); ар(низший)-алкиловый сложный эфир, который может иметь подходящий заместитель(ли) (например, сложный бензиловый эфир, сложный 4-метоксибензиловый эфир, сложный 4-нитробензиловый эфир, сложный фенетиловый эфир, сложный тритиловый эфир, сложный бензгидриловый эфир, сложный бис(метоксифенил)метиловый эфир, сложный 3,4-диметоксибензиловый эфир, сложный 4-гидрокси-3,5-ди-третбутилбензиловый эфир и др.); сложный ариловый эфир, который может иметь подходящий заместитель(ли) (например, сложный фениловый эфир, сложный 4-хлорфениловый эфир, сложный толиловый эфир, сложный 4-третбутилфениловый эфир, сложный ксилиловый эфир, сложный мезитиловый эфир, сложный кумениловый эфир и др.); или подобные им, в которых предпочтительным может быть моно- или ди- или три-фенил(CL-C4)алкиловый сложный эфир и наиболее предпочтительным может быть сложный бензгидриловый эфир.

Подходящим "низшим алкилом" может быть алкил с неразветвленной или разветвленной цепочкой, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, 2-этилпропил, гексил или т.п. в которых предпочтительным "низшим алкилом" может быть (CL-C4)алкил и наиболее предпочтительным может быть метил.

Соответствующие примеры "подходящего заместителя(лей)" в "низшем алкиле, который может иметь один или несколько подходящих заместителей(ль)", могут включать галоген (например, фтор, хлор, бром, иод) и т.п.

Подходящие примеры указанного низшего алкила, имеющего один или несколько подходящих заместителей(ль), могут включать низший алкил, имеющий один или несколько атомов галогена, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-хлорметил-2-иод-1-бромэтил, 2-дифторпропил, 1-дихлорметил-1-метилэтил, 2-фтор-4-хлор-5- бромпентил, 1-дифтор-2-этилпропил, 2-фтор-3-иодгексил или т.п. в которых предпочтительным может быть (CL-C4)алкил, имеющий 1 3 атомов галогена, более предпочтительным может быть дигалоид(CL-C4)алкил и наиболее предпочтительным может быть дифторметил.

Подходящий "гидрокси(низший)алкил" может включать гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)этил, 1-гидркосибутил, 1-гидроксиметил-1-метилэтил, 3-гидроксипентил, 3-гидрокси-2-этилпропил, 6-гидроксигексил и тому подобные, в которых предпочтительным может быть гидрокси(CL-C4)алкил и наиболее предпочтительным может быть 2-гидроксиэтил.

Подходящий "защищенный гидрокси(низший)алкил" может включать ацилокси(низший)алкил и тому подобные, в которых подходящая "ацильная" функция может называться так, как указано в качестве примера для "защищенной аминогруппы" выше, причем подходящие примеры "ацилокси(низшего)алкила" могут представлять собой низший алканоилокси(низший)алкил (например, формилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 3-ацетоксипропил, 1-(пропионилоксиметил)этил, 1-бутирилоксибутил, 1-гексаноилоксибутил, 1-пивалоилоксиметил-1-метилэтил, 8-формилоксипентил, 3-формилокси-2-этилпропил, 6-ацетоксигексил и др. ), карбамоилокси(низший)алкил (например, карбамоилоксиметил, 1-карбамоилоксиэтил, 2-карбамоилоксиэтил, 3-карбамоилоксипропил, 1-(карбамоилоксиметил)этил, 1-карбамоилоксибутил, 1-карбамоилоксиметил-1-метилэтил, 3-карбамоилоксипентил, 3-карбамоилокси-2-этилпропил, 6-карбамоилоксигексил и др.) или тому подобные, в которых предпочтительным может быть (CL-C4)алканоилокси(CL-C4)алканоилокси(CL-C4)алкил или карбамоилокси(CL-C4)алкил и наиболее предпочтительным может быть 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил или 2-карбамоилоксиэтил.

Подходящим "анионом" может быть формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат и т.п.

Подходящей "отщепляемой группой" может быть атом галогена (например, хлор, бром, иод и др.), ацилоксигруппа, такая как сульфонилокси- (например, бензолсульфонилокси-, тозилокси-, мезилокси- и др.), низшая алканоилоксигруппа (например, ацетилокси-, пропионилокси- и др.) и т.п.

Способы получения целевого вещества настоящего изобретения подробно объясняются ниже.

Способ 1.

Целевое вещество (1) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (II) или его реакционноспособной производной при амино-группе, или его соли с соединением (III) или его реакционноспособной производной при карбокси-группе, или его солью.

Подходящая реакционноспособная производная при аминогруппе соединения (II) может включать основание Шиффа иминного типа или его таутомерный изомер анаминного типа, образующийся посредством взаимодействия соединения (II) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон и т.п. силильную производную, образующуюся при взаимодействии соединения (II) с силильным соединением, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или т.п. производную, образующуюся при взаимодействии соединения (II) с треххлористым фосфором или фосгеном и т.п.

Подходящие соли соединения (II) и его реакционноспособной производной могут именоваться так, как указано для примера для вещества (1).

Подходящая реакционноспособная производная при карбоксигруппе соединения (III) может включать галогенид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид кислоты; азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галоидированная фосфорная кислота и др.), диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота и др.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, триметилуксусная кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, тихлоруксусная кислота и др. ) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и др.), симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом, тетразолом или 1-гидрокси-1Н-бензотриазолом; или активированный сложный эфир (например, цианометиловый сложный эфир, метоксиметиловый сложный эфир, сложный диметилиминометиловый [(CH₃)₂ N=CH-] эфир, виниловый эфир, сложный пропаргиловый эфир, сложный пара-нитрофениловый эфир, сложный 2,4-динитрофениловый эфир, сложный трихлорфениловый эфир, сложный пентахлорфениловый эфир, сложный мезилфениловый эфир, сложный фенилазофениловый эфир, сложный фенилтиоэфир, сложный пара-нитрофенил-тиоэфир, сложный пара-крезил-тиоэфир, сложный карбоксиметил-тиоэфир, сложный пираниловый эфир, сложный пиридиловый эфир, сложный пиперидиловый эфир, сложный 8-хинолил-тиоэфир и др.), или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1Н)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифтальимидом, 1-гидрокси-1Н-бензотриазолом и др. и т.п. Эти реакционноспособные производные не обязательно могут быть выбраны из таковых, соответствующих типу используемого соединения (III).

Подходящие соли соединения (III) и его реакционноспособная производная могут называться так, как приведено, например, для вещества (I).

Обычно взаимодействие осуществляют в традиционном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и др.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного воздействия на реакцию. Эти традиционные растворители также могут использоваться в смеси с водой.

В этой реакции, когда соединение (III) применяется в виде свободной кислоты или в виде ее соли, предпочтительно взаимодействие осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-ди-этиламиноциклогексил)карбодиимид, N, N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; N,N'-карбонилбис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; оксихлорид фосфора (хлористый фосфорил), треххлористый фосфор; хлористый тионил; оксалилхлорид; низший алкилгалоидформиат (например, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и др.); трифенилфосфин; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиниевая соль; внутримолекулярная соль 2-этил-5-(метасульфофенил)изоксазолиний гидроксида; 1-(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотиазол; так называемый реактив Вильсмайера, приготовленный взаимодействием N,N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, оксихлоридом фосфора, хлористым метансульфонилом и др. или т.п.

Эта реакция также может быть проведена в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или т.п.

Температура реакции не является критической, и обычно реакцию проводят или при охлаждении, или при нагревании.

Способ 2.

Целевое вещество (1b) или его соль могут быть получены вовлечением вещества (1а) или его соли в реакцию элиминирования аминозащищающей группы в R¹_a.

Эту реакцию проводят в соответствии с традиционным методом, таким как гидролиз, восстановление или т.п.

Предпочтительно гидролиз проводится в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса. Подходящее основание может включать неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металл (например, натрий, калий и др.), щелочно-земельный металл (например, магний, кальций и др. ), гидроксид, или карбонат, или бикарбонат этих металлов, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и др.), пиколин, 1,5-диазобицикло-/4,3,0/нон-5-ен, 1,4-диазабицикло/2,2,2/октан, 1,8-диазабицикло/5,4,0/-ундед-7-ен или т.п.

Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и др. ) и неорганическую кислоту (например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористый водород, бромистый водород и др.).

Реакция элиминирования с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалоидуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и др. ) или подобной ей, предпочтительно проводится в присутствии агентов, улавливающих катион (например, анизола, фенола и др.).

Обычно реакцию проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и др.), хлористый метилен, тетрагидрофуран, их смеси, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию. В качестве растворителя также может применяться жидкое основание или кислота. Температура реакции не является критической, и обычно реакция проводится в условиях от охлаждения до нагревания.

Метод взаимодействия, применяемый для реакции элимирования, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящие восстанавливающие агенты, которые могут применяться при химическом восстановлении, представляют собой сочетание металла (например, олова, цинка, железа и др.) или соединения металла (например, хлорида хрома, ацетата хрома др. ) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, пара-толуолсульфокислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и др.).

Подходящие катализаторы, которые могут применяться в каталитическом восстановлении, это традиционные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и др.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и др.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и др.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и др. ), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея и др.), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана и др.) и т.п.

Обычно восстановление проводится в традиционном растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид или их смеси.

Кроме того, в случае, когда упомянутая выше кислота, используемая в реакции, представляет собой жидкость, она также может использоваться в качестве растворителя. Далее, подходящий растворитель, который используется в каталитическом восстановлении, может представлять собой упомянутый выше растворитель, другой традиционный растворитель, такой как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и др. или их смеси.

Температура реакционной смеси при восстановлении не является критической, и обычно реакцию проводят в условиях от охлаждения до нагревания.

Настоящее изобретение включает в объем защиты случай, когда защищенная аминогруппа в R⁵ превращается в аминогруппу, случай, когда защищенная карбоксигруппа в R³ превращается в карбоксигруппу, и случай, когда защищенный гидрокси(низший)алкил в R⁴ превращается в гидрокси(низший)алкил.

Способ 3.

Целевое вещество (I) или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения (IV) или его соли с соединением (V) или его солью.

Подходящие соли соединений (IV) могут быть солями органических кислот (например, формиат ацетата, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др. ), солями неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.) и т.п.

Настоящее взаимодействие может быть проведено в растворителе, таком как вода, фосфатный буфер, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, нитробензил, хлористый метилен, хлористый этилен, формамид, N, N-диметилформамид, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, предпочтительно в растворителях, обладающих сильной полярностью. Среди растворителей гидрофильные растворители могут использоваться в смеси с водой. Когда соединение (V) является жидкостью, оно также может применяться в качестве растворителя. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, органического основания, такого как триалкиламин и т.п. Температура реакции не является критической, причем обычно взаимодействие осуществляют при комнатной температуре, при нагревании или при охлаждении. Предпочтительно настоящее взаимодействие проводят в присутствии галогенида щелочного металла (например, иодида натрия, иодида калия и др.), тиоцианата щелочного металла (например, тиоцианата натрия, тиоцианата калия и др.) или т.п.

Анионом X может быть один из производных отщепляемой группы Y и может быть другим, превращенным анионом по традиционной методике.

Способ 4.

Целевое соединение (1d) или его соль могут быть получены посредством вовлечения вещества (1с) или его соли в реакцию элиминирования карбокси-защищающей группы в R³_b.

Эта реакция может быть проведена аналогичным образом, как упомянуто в способе 2, и поэтому на тип реакции и условия реакции (например, основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и др.) этого взаимодействия мы сошлемся на таковые, которые пояснены в способе 2.

Настоящее изобретение включает в объем защиты случаи, когда защищенная аминогруппа в R¹ и/или R⁵ и/или защищенный гидрокси(низший)алкил в R⁴ превращается в аминогруппу и/или гидрокси(низший) алкил соответственно в ходе этой реакции.

Способ 5.

Целевое вещество (1f) или его соль могут быть получены посредством вовлечения соединения (1е) или его соли в реакцию элиминирования гидрокси-защищающей группы в R⁴_a..

Эта реакция может быть проведена способом, аналогичным упомянутому выше в способе 2, и поэтому на тип реакции и условия реакции (например, основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и др.) этого взаимодействия мы сошлемся на таковые, которые пояснены в способе 2.

Настоящее изобретение включает в объеме защиты случаи, когда защищенная аминогруппа в R¹ и/или R⁵ и/или защищенная карбоксигруппа в R³ в ходе этой реакции превращаются в амино- и/или карбоксигруппу соответственно.

Способ 6.

Целевое вещество (1h) или его соль могут быть получены посредством вовлечения соединения (1g) или его соли в реакцию элиминирования амино-защищающей группы в R⁵_a Эта реакция может быть проведена аналогичным образом, как упомянуто выше в способе 2, и поэтому на тип реакции и условия реакции (например, основание, кислота, катализатор, растворитель, температура реакции и др.) этого взаимодействия мы сошлемся на таковые, которые пояснены в способе 2.

Настоящее изобретение включает в объем защиты случай, когда защищенная аминогруппа в R¹ и/или защищенная карбоксигруппа в R³ и/или защищенный гидрокси(низший)алкил в R⁴ превращаются в амино- и/или карбоксигруппу и/или гидрокси(низший)алкил соответственно в ходе этой реакции.

Реакции в способах от А до C для приготовления исходных соединений (II) или их солей могут быть проведены в соответствии со способами, аналогичными описанным в способах 2 6 для получения вещества (I) или его соли.

Теперь для того, чтобы продемонстрировать полезность целевого вещества (I), ниже приведены данные испытаний на МИК (минимальную ингибирующую концентрацию) характерного вещества (I) этого изобретения.

Метод испытания 1.

Противомикробную активность in vitro определяют методом двукратного разбавления агаровой пластинки, как описано ниже.

Одну петлю ночной культуры каждого испытуемого штамма в триптиказо-соевом бульоне (10⁸ жизнеспособных клеток на 1 мл) наносят полосами на агар сердечного экстракта (H1 агар), содержащий отградуированные концентрации определенного испытуемого вещества, причем минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) выражают в единицах мкг/мл после выдерживания при 37^oC в течение 20 часов.

Испытуемое вещество.

(1) 7бета-[2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-(3-амино-2-(2-гидроксиэтил)-1-пиразолио)-метил-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер)-вещество примера 4.

Результат испытания приведен в табл. 1.

Результаты сравнительного испытания.

1) Метод испытания 2.

Антибактериальная активность in vitro была определена с помощью двукратного разбавления чашки с агаровой средой как это описано ниже.

Одна полная петля культуры, выращенной в течение ночи, каждой испытуемой линии в триптиказа-соевом бульоне (10⁸ жизнеспособных клеток в мл объема) была нанесена на агар с экстрактом сердца (H1-агар), содержащий отградуированные концентрации определенного испытуемого соединения, и минимальная ингибирующая концентрация (МИК) была выражена в единицах мкг/мл после инкубации при 37^oC в течение 20 часов.

2) Испытуемое соединение.

Испытуемое соединение (1): 7-[2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(дифторметоксиимино)-ацетамидо] -3-[3-амино-2-(2-оксиэтил)-1-пирозолий] -метил-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер) (соединение примера 3).

Испытуемое соединение (2): 7-[2-(2- Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[4-метил-3-амино-2-(2-оксиэтил)-1-пиразолий]-метил-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер) (соединение примера 17).

Испытуемое соединение (А): 7-[2-(2- Аминотиазол-4-ил)-2-(дифторметоксиимино)-ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пирозолий)-метил-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер) (соединение примера 67 из патента Европы N0223246).

Испытуемое соединение (Б): 7-[2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -3-(4-метил-3-амино-2-метил-1-пиразолий)-метил-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер) (соединение примера 89 из патента Европы N0223246).

3) Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Метод испытания 3.

Антибактериальная активность in vitro была определена с помощью метода двукратного разбавления чашки с агаровой средой.

Одна полная петля культуры, выращенной в течение ночи, каждой испытуемой линии в триптикоза-соевом бульоне (10⁸ жизнеспособных клеток в мл объема) была нанесена на агар экстрактом сердца (H1-агар), содержащий отградуированные концентрации определенного испытуемого соединения, и минимальная ингибирующая концентрация (МИК) была выражена в единицах мкл/мл после инкубации при 37^oC в течение 20 часов.

Испытуемое соединение: 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-/(дифторметоксиимино)-ацетамидо] -3-[3-формамидо-2-(2-оксиэтил)-1-пиразолио] метил-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер) (соединение примера 8).

Результат испытания приведен в табл. 3.

Для терапевтического назначения целевое вещество (I) и его фармацевтически приемлемая соль настоящего изобретения используются в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит указанное вещество в качестве активного компонента, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органическая или неорганическая твердая или жидкая среда для лекарства, которая пригодна для перорального, парэнтерального и экстернального назначения. Эти фармацевтические препараты могут быть в твердой форме, такой как таблетки, гранулы, порошок, капсулы, или в жидкой форме, такой как раствор, суспензии, сироп, эмульсия, лимонад и т.п.

Если необходимо, в указанные выше препараты могут быть включены вспомогательные соединения, стабилизирующие алюенты, увлажняющие агенты и другие обычно применяемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, белая земля, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, масло земляного ореха, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т.п.

Дозировка вещества (I) может изменяться и, кроме того, зависеть от возраста, состояния пациента, характера заболевания, типа вещества (I), которое применяется, и др. Вообще пациенту в сутки можно назначать дозы между 1 мг и приблизительно 4000 мг или даже больше. Для лечения заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, могут применяться средние единичные дозы приблизительно 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг, 2000 мг целевого вещества (I) настоящего изобретения.

Нижеприведенные данные по тестированию заявляемых соединений цефема на токсичность при внутривенном введении явно показывают, что они являются практически нетоксичными.

Метод анализа.

Тестируемое соединение (доза: 320 мг/кг в день) вводят внутривенно SD крысам (одна группа: 5 крыс) в течение 4 недель и наблюдают за ними. За данный промежуток времени ни одно животное не погибло.

Тестируемое соединение: 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо] -3-[3-амино-2-(2-гидроксиэтил)-1-пиразолио] метил-3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер) (соединение примера II).

Следующие препаративные примеры и примеры даны в целях более подробного иллюстрирования настоящего изобретения.

Препаративный пример 1.

Смесь уксусного ангидрида (11, 13 мл) и муравьиной кислоты (5,93 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому раствору добавляют 5 г 5-амино-1-(2-гидроксиэтил) пиразола при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 30 40^oC в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в смесь воды, тетрагидрофурана и этилацетата и устанавливают ее значение pH 6 водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют смесью тетрагидрофурана и этилацетата три раза. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая 5,18 г 6-формамидо-1-(2-формилоксиэтил)пиразол.

ИК-спектр (в нуйоле): 3180, 1705, 1660 см^-1.

ЯМР-спектр (в пердейтеродиметилсульфоксиде), d:4,21 4,61 (4H, мультиплет), 6,11 и 6,34 (1H, каждый дублет, J 3 Гц), 7,47 (1H, дублет, J 3 Гц), 8,00 (1H, синглет), 8,33 (1H, синглет).

Препаративный пример 2.

К смеси бензгидрилового эфира 7-бета-трет-бутоксикарбониламино-3-хлорметил-3-цефем-4- карбоновой кислоты (20 г) и иодистого натрия (5,82 г) в 20 мл N, N-диметилформамида добавляют 21,34 г 5-формамидо-1-(2-формилоксиэтил)пиразола при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов при той же самой температуре смесь выливают в смесь воды и этилацетата. Органический слой отделяют и промывают его водой, водным раствором хлористого натрия, и сушат над сульфатом магния. Растворы выпаривают в вакууме, получая бензгидриловый эфир 7-бета-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-формамидо-2-(2-формилоксиэтил)-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоновой кислоты, иодид (29,6 г).

ИК-спектр (в нуйоле): 17,80, 1720 см^-1.

ЯМР-спектр (пердейтеродиметилсульфоксид), s: 1,49 (9H, синглет), 3,43 (2H, широкий синглет), 4,14 4,38 (2H, мультиплет), 4,52 4,73 (2H, мультиплет), 5,15 (1H, дублет, J=5 Гц), 5,40 (2H, широкий синглет), 5,67 (1H, дублеты, J=5 Гц и 8 Гц), 6,88 (1H, синглет), 7,02 (1H, дублет, J=3 Гц), 7,18 - 7,52 (10H, мультиплет), 7,94 (1H, дублет, J=8 Гц), 7,99 (1H, синглет), 8,27 (1H, дублет, J=3 Гц), 8,51 (1H, широкий синглет).

Препаративный пример 3.

К раствору бензгидрилового эфира 7-бета-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-формамидо-2-(2-формилоксиэтил)-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, иодиду (29,5 г) и 30 мл анизола в 90 мл хлористого метилена по каплям добавляют 60 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь выливают в смесь диизопропилового эфира (600 мл) и этилацетата (600 мл). Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, получая соли бис (трифторуксусной кислоты) 7-бе