Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве антагонистов активирующего тромбоцитов фактора и гистамина. Сущность изобретения: продукты: производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пиперазина ф-лы l, где Z-группа -CH₂-Y-, где Y-CH₂-, -O- или -S-, -CH=CH-, -O- или связь, L- атом N или группа N⁺-O^-, X - атом или группа CH, T - атом азота или атом углерод , R¹ - водород, низший алкил, R² - водород или галоген - - - наличие или отсутствие связи. Реагент 1. Соединение ф-лы ll. Реагент 2 соединение ф-лы lll. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя в присутствии основания. 2 с.п. ф-лы, 6 табл.

\

Изобретение относится к производным бис-бензо- или бензопиридо-пиперидина, пиперидилидена и пиперазина, которые в частности полезны в качестве антагонистов активирующего тромбоциты фактора и антигистамина, а также к их фармацевтическим композициям, способам применения данных производных и к способу их получения.

Изобретение относится к новым производным бис-бензо- или бензопиридо-циклогепта-пиперидина, пиперидилидена и пиперазина общей формулы (l) в которой Z группа- (C(R^a)₂)_n-Y-(C(R^a)₂)_n или остаток формулы L атом азота или группа N⁺O^-; X атом азота, группа CH или NR¹², где R¹² означает атом кислорода или метил (специалистам понятно, что в случае R¹² метил азот имеет положительный заряд и поэтому присутствует фармацевтически приемлемый противоион: подходящие противоионы широко известны, в качестве примеров можно назвать галоиды (Br^-, J^-, Cl^-, F^-), NaSO^-₄, KSO^-₄, алкил -SO^-₃ арил -SO^-₃ алкил-COO^-, арил-COO^- и тому подобное); R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны и независимо друг от друга означают атом водорода или галоида, трифторметил, группы -OR¹¹, -C(=O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O)_eR¹³, где e означает 1 или 2, -N(R¹¹)₂, -NO₂, -CO(=O)R¹¹, -CO₂R¹¹, -OCO₂R¹³, -NR¹¹C(= O)R¹¹, циано, алкил, незамещенный или замещенный группами -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂ и -CO₂R¹¹, арил, алкенил, незамещенный или замещенный галоидом, группой -OR¹³ или -CO₂R¹¹; R¹ и R² вместе могут образовать бензольное кольцо, приконденсированное к кольцу t, и/или R³ и R⁴ вместе могут образовать бензольное кольцо, приконденсированное к кольцам; R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или алкил, незамещенный или замещенный группами -OR¹¹, -SR¹¹ и -N(R¹¹)₂, R⁵ вместе с R⁶ могут означатьO илиS; R⁷, R⁸ и R⁹ независимы и означают атом водорода или галоида, трифторметил, нитро, циано, группы -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O)_eR¹³, где e означает 1 или 2, -N(R¹¹)₂, -CO₂R¹¹, -OCO₂R¹³, -OCOR¹¹, где e означает 1 или 2, -N(R¹¹)₂, -CO₂R¹¹, -OCO₂R¹³, -OCOR¹¹, алкил, незамещенный или замещенный группами -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂ и -CO₂R¹¹, арил, алкенил, незамещенный или замещенный атомом галоида или группой -OR¹³ или -CO₂R¹¹, или алкенил, m и n 0, 1 или 3 с таким расчетом, что сумма m + n равна 0, 1 или 3, причем если m+n равняется 0, то Y означает -O-, -S(O)_e-, где e означает 0, 1 или 2, -NR¹¹ или непосредственную связь, если m+n равняется 1, то Y означает -O-, -S(O)_e, где e означает 0, 1 или 2, или -NR¹¹, если m+n равняется 3, то Y означает непосредственную связь; R¹⁰ атом водорода или алкил; радикалы R¹¹ независимы и означают атом водорода, алкил или арил; радикалы R¹³ независимы и означают алкил или арил; радикалы R¹⁴ независимы и означают атом водорода или алкил; радикалы R^a независимы и означают атом водорода или низший алкил; j 1, 2 или 3; T CH, C или N, причем пунктирная линия, связанная с радикалом T, означает двойную связь, если радикал T означает атом углерода, а в случае T=CH или N пунктирная линия отсутствует, если радикал Z означает остаток то заштрихованная линия между атомами углерода 5 и 6 может означать двойную связь, при этом в случае наличия двойной связи радикалы A и B независимы и означают атом галоида или группы R¹¹, OR¹³ или -OC(O)R¹¹, а в случае ее отсутствия радикалы A и B независимы и означают H₂, -(OR¹³)₂, (алкил и H), (алкил)₂, (-H и -OC(O)R¹¹), (H и -OR¹¹,O илиNOR¹⁴, при условии, что, если Z означает X означает CH, T означает C и связанная с ним пунктирная линия представляет собой двойную связь, то L означает N⁺O^-, или их фармацевтически приемлимой соли или сольвату.

Вышеуказанные радикалы имеют следующие предпочтительные значения.

R¹, R², R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, группы N(R¹¹)₂ и -OR¹¹, R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или низший алкил, R⁷ и R⁶ означают атом водорода, R⁹ означает атом водорода или галоида, низший алкил, трифторметил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, причем R⁹ в частности означает атом водорода, T означает атом азота или углерода, L означает N-окись (т. е. N⁺O^-), причем L в частности находится в пара-положении относительно связи между пиридиновым кольцом (кольцом w) и остатком молекулы предлагаемого соединения, j означает 1, R¹⁰ означает атом водорода или низший алкил.

Согласно одному варианту изобретения радикал Z означает группу формулы Таким образом новые соединения имеют следующую формулу lа где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X, A, B, T и L имеют указанные выше для формулы l значения. Этот вариант также относится к фармацевтически приемлемой соли или сольвату соединений формулы lа.

В случае формулы lа двойная связь между атомами углерода 5 и 6 отсутствует, причем оба радикала A и B означают H₂ или же один из них означает (H и OH) на том же атоме углерода или же означаетO, а другой означает H₂. Радикалы R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или низший алкил. R¹, R², R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, группы N(R¹¹)₂ и OR¹¹. Радикалы R⁷ и R⁸ означают атом водорода, а R⁹ означает атом водорода или галоида, трифторметил и группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂ и низший алкил, в частности атом водорода. T предпочтительно означает атом азота или углерода, L предпочтительно находится в пара-положении относительно связи между пиридиновым кольцом и остатком молекулы соединения, j предпочтительно означает 1, а R¹⁰ предпочтительно означает атом водорода.

Согласно предпочтительному варианту изобретения новые соединения имеют следующую формулу lb в которой заштрихованные линии могут представлять собой двойные связи, X CH, N или N⁺O^-; R⁷ и R⁸ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, арил, алкенил, алкинил, трифторметил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, при условии, что L означает N⁺O^-, если X означает CH, T означает C и связанная с T заштрихованная линия представляет собой двойную связь.

Все другие радикалы формулы Ib имеют указанные выше для формулы I значения.

Данные варианты изобретения также относятся к фармацевтически приемлемой слои или сольвату соединений формулы Ib.

Соединения формулы Ib имеют следующие предпочтительные значения. Двойная связь между атомами углерода 5 и 6 отсутствует, R¹ и R² независимы и означают атом водорода или галоида и алкил, R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, при этом R³ в частности означает атом водорода, хлора, брома или фтора в указанном положении 8, а R⁴ в частности означает атом водорода в указанном положении 9.

Представителями соединений формулы Ib является Согласно другому варианту изобретения радикал z означает группу -(C(R^a)₂)_n-Y-(C(R^a)₂)_n-. Таким образом получаются соединения формулы Ij в которой указанные радикалы имеют указанные выше в связи с формулой I значения. Данный вариант изобретения также относится к фармацевтически приемлемой соли или сольвату соединений формулы Ij.

Радикалы формулы Ij имеют следующие предпочтительные значения.

R¹, R², R³ и R⁴ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил и группа N(R¹¹)₂ и OR¹¹, R⁵ и R⁶ независимы и означают атом водорода или низший алкил, R⁷ и R⁸ означает атомы водорода, R⁹ означает атом водорода или галоида, трифторметил, низший алкил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂, в частности атом водорода, Т означает N или C, причем T означает C, если связанная с ним заштрихованная линия представляет собой двойную связь, L находится в пара-положении относительно связи между пиридиновым кольцом и остатком молекулы соединения, j означает 1, R¹⁰ означает атом водорода, а R¹¹ означает атом водорода или низший алкил.

Согласно предпочтительному варианту изобретения новое соединение имеет следующую формулу Ik в которой X CH, N или N⁺O^-; R⁷ и R⁸ независимы и означают атом водорода или галоида, алкил, алкенил, алкинил, арил, трифторметил, группы -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂; Z группы -C(R^a)₂-Y-, -Y-C(R^a)₂, -Y-, где Y означает -O-, -S- и -NR¹⁰, группы -CH₂CH₂CH₂- или непосредственную связь, а Т означает C или N, причем если связанная с T заштрихованная линия представляет собой двойную связь, то T означает C.

Представителями соединений формулы Ik являются Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы l или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в терапевтически эффективном количестве, в случае необходимости в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Дальнейшим объектом изобретения является способ лечения аллергических реакций или воспалений путем дачи пациенту соединения формулы l или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в терапевтически эффективном количестве.

Определенные соединения согласно изобретению могут иметься в различных изомерных формах, например в виде энантиомеров и диастереоизомеров, а также в конформационных формах. Изобретение охватывает любые изомеры в чистом виде или в виде смесей, включаяя рацемические смеси. Энольные формы также охватываются изобретением. Так, например, замещенные гидроксилом пиридинильные группы могут также иметься в кето-форме Новые соединения формулы l могут иметься как в несольватированной, так и в сольватированной форме, включая гидратные формы, например полугидрат. Для цели изобретения сольватированные формы, например в случае применения фармацевтически приемлемых растворителей, таких, как, например, вода, этанол и тому подобное, являются эквивалентными несольватированным формам.

Как указано выше, пиридиновые и бензольные кольцевые структуры в формуле l могут иметь один или несколько заместителей R¹, R², R³ и R⁴, а имеющий радикал L пиридиновое кольцо (кольцо W) может содержать один или несколько заместителей R⁷, R⁸ и R⁹. В соединениях, у которых одно кольцо имеет больше чем один заместитель, заместители могут быть одинаковыми или различными. Таким образом соединения с такими комбинациями таких заместителей входят в рамки изобретения. Кроме того, линии, заходящие в кольца, означают, что радикалы R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ и R⁹ могут находиться в любом доступном положении. Так, например, заместители R¹ и R² могут быть связаны с атомом углерода в положениях f, g, h или i, тогда как заместители R³ и R⁴ могут находиться в любом положении a, b, c и d.

R⁵ и R⁶ связаны с пиперидиловым, пиперидилидениловым или пиперазиниловым кольцом. Эти заместители могут иметь одинаковые или различные значения, причем они могут быть связаны с тем же или другим атомом углерода данного кольца. Так, например, если R⁵ и R⁶ вместе означаютO илиS, то они связаны с тем же атомом углерода.

В рамках данной заявки для обозначения N-окислов употребляются группы NO, N _ O N-O и N⁺O^-. Определенные соединения формулы l имеют кислый характер, например такие соединения, которые имеют карбоксильную или фенольную гидроксильную группы. Эти соединения могут образовать фармацевтически приемлемые соли. В качестве таких примеров можно назвать натриевую, калиевую, кальциевую, алюминиевую, золотую и серебряную соли. В рамки изобретения также входят соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими, как, например, аммиак, алкиламины, оксиалкиламины, N-метилглюкамин и тому подобное.

Соединения основного характера могут также образовать фармацевтически приемлемые соли, например кислотноаддитивные соли. Так, например, атомы пиридо-азота могут образовать соли с сильной кислотой, тогда, как соединения с основными заместителями, такими, как, например, аминогруппы, могут образовать соли с более слабыми кислотами. В качестве примеров подходящих кислот для солеобразования можно назвать хлористоводородную, серную, фосфорную, уксусную, лимонную, щелевую, малоновую, салициловую, малеиновую, фумаровую, янтарную, аскорбиновую, яблочную, метансульфоновую кислоты, а также другие общеизвестные минеральные и карбоновые кислоты. Соли получают путем взаимодействия свободного основания с желаемой кислотой в достаточном для солеобразования количестве. Свободное основание можно получать за счет обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким, как, например, разбавленный водный раствор гидрокси натрия, карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Свободное основание несколько отличается от соответствующей соли по определенным физическим свойствам, таким, как, например, растворимость в полярных растворителях. Но для цели изобретения кислотные и основные соли являются эквивалентными их соответствующим свободным основаниям.

В рамках изобретения под алкилом (включая алкильные части алкокси, алкиламино и диалкиламино) понимаются разветвленные и неразветвленные углеродные цепи, которые содержат от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно 1-7 атомов углерода. Термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические кольца разветвленного или неразветвленного характера, имеющие от трех до двадцати атомов углерода, предпочтительно от трех до семи атомов углерода. Под алкенилом понимаются разветвленные и неразветвленные углеродные цепи с двумя до двенадцати атомами углерода, предпочтительно с 2-6 атомами углерода, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, под алкинилом разветвленный и неразветвленные углеродные цепи с 2-12 атомами углерода, предпочтительно с 2-6 атомами углерода, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, под арилом карбоциклическая группа (предпочтительно фенил или замещенный фенил), имеющая 6-14 атомов углерода и по меньшей мере одно фенильное или конденсированное фениленовое кольцо, причем все имеющиеся, подающиеся замещению атомы углерода карбоциклической группы являются возможными местами присоединения. При этом карбоциклическая группа может быть замещена по меньшей мере одним радикалом из группы, включающей галоид, алкил, гидроксил, алкокси, фенокси, циано, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, -SH, -S(O)_eR¹³, где R¹³ означает алкил или арил, а e 1 или 2, -CF₃, амино, алкиламино, диалкиламино, -COOR¹³ и -NO₂. Под низшим алкилом понимаются неразветвленные или разветвленные углеродные цепи, содержащие 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-3 атома углерода, под замещенным фенилом фенильная группа, в которой 1-3 атома водорода заменены на одинаковые или различные заместители из группы, включающей галоид, алкил, гидроксил, алкокси, фенокси, циано, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, -SH, -S(O)_eR¹³, где R¹³ означает алкил или арил, а e 1 или 2, -CF₃, амино, алкиламино, диалкиламино, -COOR¹³ и -NO₂, а под галоидом фтор, хлор, бром и йод.

Получение соединений формулы I.

Соединения формулы I с вышеуказанным значением радикалов могут быть получены ниже представленными способами.

Указанное в реакционной схеме исходное соединение III имеет следующую формулу Соединения общей формулы I могут лучше получаться путем алкилирования незамещенных пиперидинов формулы II согласно вышепредставленной реакционной схеме. При этом обработка соединения формулы II соответствующим пиридиловым соединением формулы III, в которой J означает удаляемую группу, такую, как, например, галоид, мезил или тозил, приводит к получению соединений формулы I. Реакцию обычно проводят в среде инертного растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран или фтористый метилен, при подходящей температуре, обычно при температуре кипения, хотя возможно проводить реакцию и при температурах от 0^oC до 80^oC. Обычно используют подходящее основание, такое, как, например, триэтиламин или пиридин. Необходимость применения основания может отпадать тогда, когда соединение может действовать как свое собственное основание. Исходный пиридил формулы III можно получать известными приемами из соответствующего спирта (например мезилхлорид в триэтиламине в случае J= OSO₂CH₃, трифенилфосфин в тетрабромистом углероде в случае J=Br, тионилхлорид в случае J=Cl).

Многие соединения общей формулы I можно также получать путем восстановительного аминирования незамещенного пиперидина формулы II подходящими пиридинкарбоксальдегидом формулы IV согласно следующей схеме Реакцию обычно проводят в среде полярного растворителя, такого, как, например, метанол или этанол и в случае необходимости в присутствии обезвоживающего агента, такого, как, например, молекулярные сита с величиной пор 3A. Присутствие восстанавливающего агента, такого, как, например, цианоборгидрид натрия или водород в присутствии палладия на угле, необходимо для восстановления промежуточного Шиффово основания. Реакцию обычно проводят при температурах примерно 0-100^oC.

Некоторые соединения формулы I можно получать путем восстановления соответствующего амида формулы V согласно следующей схеме Так, например, если амид формулы V подвергают обработке алюмгидридом лития или подходящим восстанавливающим агентом, то карбонильная функция восстанавливается с получением соединения формулы I. Реакцию обычно осуществляют в среде инертного растворителя при температурах примерно от 0^oC до температуры флегмы. Обычно применяют эфирный растворитель, такой, как, например, тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир. Данный способ можно применять только тогда, когда восстанавливающий агент не должен воздействовать на другие функциональные группы, такие, как, например, сложные эфиры и кетоны. Замещенные амид формулы V можно получать путем ацилирования соединения формулы II соединением формулы VI в присутствии основания согласно следующей схеме В соединении формулы VI J означает удаляемую группу. Если соединение формулы VI представляет собой галоидангидрид (т.е. J=галоид) или ангидрид (т.е. J=O(CO)R', где R' может означать, например, группу формулы или алкил или арил), то соответствующий амид формулы V обычно получают путем простого взаимодействия соединения формулы VI с амином формулы II при комнатной температуре. Реакцию обычно осуществляют в среде инертного растворителя, такого, как, например, хлористый метилен, тетрагидрофуран и толуол, в присутствии основания, такого, как, например, триэтиламин. Если J означает гидроксил, то для получения соединения формулы V необходимо присутствие такого дополнительного реагента, как, например, 1-(3-диметиламинопропил)3-этил-карбодиимид в виде гидрохлорида, N,N-дициклогексилкарбодиимид и N,N-карбонилдимидазол. Соответствующие N-окислы настоящего соединения (например, если X в формуле I означает группу N⁺-O^-) можно получать путем обработки соответствующего соединения, в котором T означает углерод) подходящим окисляющим агентом в среде инертного растворителя. Подходящими окисляющими агентами являются 3-хлорнадбензольная кислота в среде хлористого метилена или надуксусная кислота в среде уксусной кислоты. Реакцию обычно осуществляют при низких температурах, например примерно при -10^oC, с тем, чтобы снизить образование побочных продуктов до минимума. Но возможно проводить реакцию и при температурах примерно от 0^oC до температуры флегмы. Если T означает N, то перед окислением азот должен защищаться в виде его соли или другого комплекса, например в виде комплекса с трифторидом бора.

Соединение формулы II получают путем удаления карбамоильной группы (CO₂R'', где R'' означает алкил или арил) из соответствующего карбомата формулы VII либо кислотным гидролизом (HCl-/H₂O/ температура флегмы) либо основным гидролизом (KOH/H₂O/температура флегмы) согласно следующей схеме В зависимости от значения радикала R'' соединение формулы VII можно также обрабатывать металлоорганическим реагентом (например CH₃Li, когда R'' означает алкил, как, например, этил) или восстанавливающим реагентом (например цинком в среде кислоты, когда R'' означает 2,2,2-трихлорэтил) с тем, чтобы получить соединение формулы II.

Соединение формулы VII можно получать из N-алкилового (предпочтительно N-метилового) соединения формулы VIII широко известными методами, например описанными в патентах США NN 4 282 233 и 4 335 036.

Так, например, соединение формулы VIII можно подвергать взаимодействию соответствующим алкилхлороформиатом в среде инертного растворителя, такого, как, например, толуол, при подходящей температуре, например при температуре примерно 50-100^oC. При этом получают соединение формулы VII. Как известно, существуют еще другие известные способы для переведения соединения формулы VIII в соединение формулы II. Так, например, в результате обработки соединения формулы VIII бромцианом в условиях реакции фон Брауна получают нитрил формулы IX, из которого в результате последующего гидролиза в водных основных или кислотных условиях можно получать соединение формулы II согласно следующей реакционной схеме. Этот способ предпочитается в случае наличия замещения на пиперидиновом или пиперазиновом кольце.

Получение соединений формул II и VIII, в которых Z означает группу (А). Соединения формулы VIII, в которой X означает азот (т.е. соединения формулы VIIIa).

Способы получения соединений формулы VIIIa широко известны (см. например, патенты США NN 3 326 924, 3 357 986, 3 409 621, 3 419 565, 4 804 666, 4 826 853, а также опубликованные в международной заявке N WO 88/03138 и WO 90/13548). Так, например в международной заявке N WO 88/03138 описывается синтез исходных соединений, которые насыщены или ненасыщены в положениях 5, 6, имеют простую или двойную связь в указанном положении 11 трициклической кольцевой системы, имеют пиперазиновые группы, присоединенные к положению 11 трициклической кольцевой системы, замещены у атомов углерода в положениях 5 и/или 6, и имеют различные заместители 1, 2, 3 и/или 4 на трициклической части предлагаемых соединений. В международной заявке N WO 90/13548 описывается синтез исходных соединений, у которых атом азота трициклического кольца является N-окисленным, и/или которые имеют заместители R¹ и/или R² на пиридиновом кольце трициклической кольцевой системы. Схема I поясняет способ получения соединений формулы VIIIa, в которой X означает азот.

(Б) Соединения формулы II, в которой X и T означают азот (т.е. соединения формулы IIa).

Соединения формулы II можно в общем получать описанным выше образом. Однако синтез соединений формулы IIa (в случае T=N) предпочтительно осуществляется известными приемами, например, описанными в патенте США N 3 409 621 и в опубликованной международной заявке N WO 88/03138. Схема II поясняет способ получения соединений формулы IIa, в которой X и T означают азот.

(В) Соединения формул II и VIII, в которых X означает углерод (т.е. соединения IIb и VIIIb).

Синтез соединений формул IIb и VIIIb уже описан в патентной литературе, например в патенте США N 3 014 991, а также в технической литературе, например в Journal of Chem. 8, с. 829, 1965, и Journal of Org. Chem. 50, с. 339, 1985. В общем многие методы, применяемые для получение соединений формул VIIIa и IIa, можно использовать и для получения производных формул VIIIb и IIb. Так, например, производные пиперазина (TN) во всех углеродных трициклических группах (XCH) можно получать путем алкилирования, описанного для получения соответствующих пиридиновых производных в патенте США N 3 409 621 и в международной заявке N WO 88/03138.

Схемы III V, в которых A, B, R¹-R⁶ и X имеют вышеуказанное значение, поясняют вышеупомянутые методы. При этом согласно схеме IV соединение формулы VIII является насыщенным или ненасыщенным в указанном положении 5, 6 в зависимости от конкретного метода, применяемого для получения соединения формулы VIII.

Получение соединений формулы VIII, в которой Z означает группу -C(R^a)₂)_n-Y-(C(R^a)₂)_n-.

(A) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает O, а Y представляет собой прямую связь (т. е. соединение формулы VIIIc).

Методы получения соединений формулы VIIIc в которой m + n означает O, а Y представляет собой непосредственную связь, широко известны. Способ получения таких соединений, в которых X означает азот, описан в международной заявке N WO 89/10369. Схема VI поясняет получения соединений формулы VIIIc, в которой X означает азот. Специалисту понятно, что соединения, у которых X означает углерод, можно также получать методом, описанным в международной заявке N WO 89/10369. Схема VII поясняет способ получения соединений формулы VIIIc, в которой X означает углерод.

В общем соединения формулы II, в которой m + n означает O, а Y представляет собой прямую связь, можно получать описанными выше приемами. Однако синтез соединений формулы IIc (в которой T означает азот) предпочтительно осуществляют различными известными методами, например согласно данным в патенте США N 3 409 621 и в международных заявках N WO 88/03138 и WO 89/10369. Схема VIII поясняет метод получения соединений формулы IIc, в которой T означает азот.

(Б) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e-, -OR¹¹, -NR¹¹- (т. е. соединения формулы VIIId).

Методы получения соединений формулы VIIId в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e- или -NR¹¹, ранее описаны для производных, у которых X означает азот, например, в патентах США NN 3 803 153, 3 803 154 и 3 325 501 и в международной заявке N WO 89/10369. Схема IX поясняет способ получения соединений формулы VIIId, в которой X означает азот.

Синтез соединений формулы VIIId, в которой X означает углерод, широко известен в патентной технической литературе (см. например, Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), стр. 1388 -1402, 1989,J. Med. Chem. 17, стр. 57, 1874; патенты США NN 3 391 143, 4 021 561, 4 086 350, 4 616 023, патент ФРГ N1670334, патент ГДР N 2549841, патент Бельгии N 707523 и 815078, патент Бразилии N 1 153 977 и международную заявку N WO 87/07894). Cхема X поясняет способ получения соединений формулы VIIId, в которых X означает углерод.

В общем соединения формулы II, в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e-, -NR¹¹-, можно получать описанными выше приемами. Однако синтез соединения формулы IId в которой T означает азот, предпочтительно получают различными известными методами, например согласно данным патентов США NN 3 157 658, 3 290 313, 3 350 402, 3 409 621 и 4 826 853 и международных заявок N WO 88/03138 и WO 89/10369. Cхема XI поясняет способ получения соединений формулы IId, в которой T означает азот.

(B) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает 1, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e-, OR, -NR₁₁- (т. е. соединения формулы VIIIe).

Синтез соединений формулы VIIIe в которой m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e- или -NR¹¹- известен и описан, например, в международной заявке N WO 89/10369 для производных, у которых X означает азот. Схема XII поясняет способ получения соединений формулы VIIe, в которых X означает азот.

Синтез соединений формулы VIIIe, в которой X означает углерод, широко известен (см. например, Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), с. 1388 1402, 1989; J. Med. Chem. 17, с. 57, 1974, патенты NN США N 3 367 094, 4 021 561, 4 086 350 и 4 616 023; патент N ФРГ 1670-334, патенты Бельгии NN 707523 и 815078, патент Франции N 1 391 767 и международную заявку N WO 87/07894. В общем эти соединения можно также получать подобно методу получения соединений формулы VIIIe, в которых X означает азот. Cхема XIII поясняет способ получения соединений формулы VIIIe, в которых X означает углерод.

В общем соединения формулы II, в которых m + n означает O, а Y представляет собой -O-, -S(O)_e- или -NR¹¹-, можно также получать описанным выше образом. Однако синтез соединений формулы IIe в которой T означает азот, предпочтительно осуществляют различными известными методами, например согласно данным патента США N 3 409 621, заявка ФРГ N 3906-920 и международная заявка N WO 87/07894, 88/03138 и 89/10369. Cхема XIV поясняет способ получения соединений формулы IIe, в которой T означает азот.

(Г) Соединения формулы VIII, в которой m + n означает 3, а Y представляет собой прямую связь (т. е. соединения формулы VIIIf)/ Синтез соединений формулы VIIIf в которой m + n означает 3, а Y представляет собой прямую связь, описан в литературе для производных, у которых X означает азот (см. например, международную заявку N WO 89/10369). Cхема XV поясняет способ получения соединений формулы VIIIf.

Специалисту понятно, что данные международной заявки N WO 89/10369 можно также использовать для получения соединений формулы VIIIf, в которой X означает углерод.

В общем соединение формулы II, в которой m + n означает 3, а Y представляет собой прямую связь, можно также получать описанным выше образом. Однако синтез соединений формулы IIf в которой T означает азот, предпочтительно осуществляют различными известными методами, например согласно данным патента США N 3 409 621 или международных заявок N WO 88/03138 и 89/10369. Схема XVI поясняет способ получения соединений формулы IIf. Специалистам понятно, что многие заметили (R¹ R⁹, A и B), имеющиеся в различных промежуточных соединениях по приведенным методом, можно использовать для изменения значения заместителя известными приемами. Так, например, кетон можно переводить в тиокетон путем обработки пентасульфидом или реагентом Лоуссона. В результате такой обработки кислород заменяется серой. Реакцию можно осуществлять при комнатной или повышенной температуре в среде пиридина, толуола или другого подходящего растворителя. Кетон можно также переводить в производное, имеющее алкил или арил. Для этой цели кетон подвергают обработке реагентом Виттига или другим металлоорганическим реагентом, например реагентом Гриньяра. При этом получают соответствующий олифин или спирт. Получаемые при этом производные, в свою очередь, можно переводить в алкильные или арильные соединения.

Иногда желательно и/или необходимо во время упомянутых реакций защищать определенные значения радикалов, например R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹, известными специалисту приемами. Применяемые для этой цели традиционные защитные группы описаны Т. В. Грином в "Protective Groups In Organic Synthesis", изд. John Wiley Sons, Нью Йорк, 1981. Так, например, приведенные в столбце табл. 1 группы можно защищать указанными в столбце 2 табл. 1 группами.

Другие известные защитные группы можно также использовать. После завершения реакции защитные группы снимают известными приемами.

Фармакологические опыты.

Предлагаемые соединения обладают свойствами антагониста активирующего тромбоциты фактора и гистамина. Поэтому они полезны тогда, когда активирующий тромбоциты фактор и/или гистамин играют роль в заболевании или нарушении, то есть в случае аллергических заболеваний, таких, как, например, астма, аллергически ренит, респираторный дистресс-синдром, крапивница, и воспалительных заболеваний, таких, как, например, ревматоидный артрит и остео-артрит. Так, например, активирующий тромбоциты фактор представляет собой важный посредник таких процессов, как агрегация тромбоцитов, сокращение гладкой мышцы, в частности в ткани легких, эозинофильных хемотаксис, васкулярная проницаемость и нейтрофильная активация. Кроме того представляют, что активирующий тромбоциты фактор играет роль в гиперреактивности дыхательных путей.

Антагонистические в отношении активирующего тромбоциты фактора свойства новых соединений можно иллюстрировать с помощью нижеприведенных стандартных фармакологических исследований. Эти исследования представляют собой стандартные опыты для определения антагонистической в отношении активирующего тромбоциты фактора активности и для выявления полезности исследуемых соединений для борьбы с биологическими эффектами активирующего тромбоциты фактора. Анализ in vitro представляет собой скрининг-тест, тогда, как опыт in vivo имитирует клиническое использование антагониста, активирующего тромбоциты фактора с тем, чтобы получать данные, по которым можно судить о целесообразности клинического испытания соединений.

А. Исследования in vitro.

Опыт по определению агрегации тромбоцитов.

Активирующий тромбоциты фактор вызывает агрегацию тромбоцитов в результате механизма, в котором в качестве посредника выступает рецептор. Поэтому вызываемая активирующим тромбоциты фактором агрегация представляет собой простой и подходящий анализ для выявления антагонизма исследуемых соединений.

50 мл крови здорового мужчины собирали в 5 мл раствора антикоагулянта, содержащего 3,8% цитрата натрия и 2% декстрозы. Кровь центрифугировали при 100 х g в течение 15 мин, после чего богатую тромбацитами недостаточную плазму получали путем центрифугирования богатой тромбоцитами плазмы при 12 000 х г в течение 2 мин при помощи аппарата типа Бекман Микрофуге В. Богатую тромбоцитами плазму применяли в течение 3 ч после взятия крови.

Активирующий тромбоциты фактор растворяли в смеси хлороформа и метанола в объемном соотношении 1:1 при концентрации 2 мг/мл, после чего хранили при температуре -70^oC. Аликвот этого раствора передавали в полипропиленовую трубку и сушили в потоке газообразного азота. К высушенной пробе добавляли 25 мМ хлористого магния и 0,1% сыворотки альбумина крупного рогатого скота. Полученный 1 мМ раствор подвергают обработке ультразвуком в течение 5 мин. Данный основной раствор далее разбавляли до подходящих концентраций при помощи указанного буферного раствора. Коллаген и дифосфат аденозина использовали в виде торговых растворов. Исследуемые соединения сначала растворяли в диметилсульфоксиде при концентрации 50 мМ и затем далее разбавляли при помощи упомянутого буферного раствора до подходящих концентраций.

После добавления активирующего тромбоциты фа