Способ получения n-гидроксимочевины, производные n- гидроксимочевины и способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих

Способ получения n-гидроксимочевины, производные n- гидроксимочевины и способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих

Реферат

 

Некоторые новые производные гидроксамовой кислоты, имеющие структуру n = 0, 1-6, B - водород, галоген, (C₁-C₆ алкил, n = 0 или 2, Ar - необязательно замещенный фенил или феноксифенил, нафтил или фурил, q = 1 или 2, p = 2-6, --- означает необязательную связь, или Ar и B вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, ингибируют фермент липоксигеназу. Эти соединения и их фарцевтически приемлемые соли полезны при лечении или ослаблении воспалительных заболеваний, аллергических состояний и сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих и в качестве активного компонента в фармацевтических композициях для лечения таких состояний. Предложен также способ их получения взаимодействием соединения Q-NH-OH с триметилсилилизоцианатом. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к новым производным N-гидроксимочевины. Соединения настоящего изобретения ингибируют фермент липоксигеназу и являются полезными при лечении или ослаблении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых болезней у млекопитающих. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к использованию таких соединений при лечении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых болезней у млекопитающих. Предлагаемое изобретение также касается способов получения таких соединений.

Арахидоновая кислота известна как биологический предшественник нескольких групп эндогенных метаболитов, простагландинов, включая простациклины, тромбоксанов и лейкотриенов. Первой стадией метаболизма арахидоновой кислоты является высвобождение арахидоновой кислоты и связанных ненасыщенных жирных кислот из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы. Свободные жирные кислоты затем метаболизируют либо циклооксигеназой с получением простагландинов и тромбоксанов, либо липоксигеназой с получением гидроперокси-жирных кислот, которые затем можно превратить в лейкотриены. Лейкотриены вовлечены в патофизиологию воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, подагру, астму, реперфузивное повреждение ишемии, псориаз и воспалительная болезнь кишечника. Ожидается, что любое лекарственное средство, ингибирующее липоксигеназу, создает существенный новый путь лечения как острых, так и хронических воспалительных состояний.

Недавно появилось несколько обзорных статей по ингибиторам липоксигеназы (см. H. Masamune et al., Ann. Rep. Med. Chem., 24, 71-80, 1989, и B.J.Fitzsimmons et al., Leukotrienes and Lipoxygenases, 427-502, 1989).

Соединения того же класса, что и соединения настоящего изобретения, раскрыты в заявке на Европатент N 279263, заявке на Европатент N 196184, патенте Японии N 63502179 и патенте США N 4822809.

Настоящее изобретение предлагает новые производные N-гидроксимочевины общей формулы , в которой A представляет (CH₂); n представляет 0, 1-6; B представляет водород, галоген, (C₁-C₆)алкил; m представляет 0 или 2; Ar представляет фенил или феноксифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси или трифторметила; нафтил; или фурил; q представляет 1 или 2; p представляет 2-6; --- представляет необязательную связь; или Ar и B вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, R¹ означает NH₂.

R⁴ означает водород.

"Фармацевтически приемлемый катион" означает нетоксичные катионы на основе щелочных или щелочно-земельных металлов, например, натрия, лития, калия, кальция и магния, а также нетоксичные аммониевые, четвертично-аммониевые и аминовые катионы, например, аммоний, тетраметиламмоний, метиламин, диметиламин, триэтиламин, диэтиламин и триэтиламин.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены целым рядом синтетических способов. См., например, аналогичные методики в заявке на патент Японии N 105048/90. Используемые в следующих реакционных схемах, Q означает , и A, B, Ar, m, n и p имеют вышеприведенные значения. Хотя в cхемах 1 и 2, ниже, R¹ означает метил и NH₂ соответственно, соединения, в которых R¹ имеет иное значение, как определено выше, могут быть получены аналогичным образом.

В одном варианте соединения формулы III получают в соответствии с реакционными стадиями, приведенными в схеме I.

В стадии 1 диацетилсоединение (II) получают стандартными способами, известными в данной области техники. Например, гидроксиламин (I) подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в реакционно-инертном растворителе в присутствии пригодного основания. Предпочтительными основаниями являются гидрид натрия, триэтиламин и пиридин, причем последний является наиболее предпочтительным. Пригодные реакционно-инертные растворители включают метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол и толуол. Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне, приблизительно, от 0^oC до температуры окружающей среды, при этом реакции варьируются от 30 мин до нескольких часов. Продукт можно выделить и очистить традиционными способами, такими как перекристаллизация или хроматография.

Стадия 2 включает селективный гидролиз диацетила (II) с помощью подходящего основания. Типичные основания включают гидроксид аммония, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, предпочтительно, в метаноле, этаноле, изопропиловом спирте или воде, хотя также могут быть использованы двойные системы растворителей, такие как спирт-вода, тетрагидрофуран-вода и тому подобное. Температуры реакции обычно составляют приблизительно от -10^oC до температуры окружающей среды, при этом реакцию обычно осуществляют в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов. Продукт формулы III выделяют стандартными методами, а очистку можно осуществить традиционными способами, например, перекристаллизацией и хроматографией.

В другом варианте соединения формулы IV получают так, как проиллюстрировано в схеме 2.

В данной стадии гидроксиламин (I) обрабатывают триметилсилил-изоцианатом в реакционно-инертном растворителе, как правило, при температуре от комнатной до температуры перегонки. Пригодные растворители, которые не взаимодействуют с реагентами и/или продуктами, включают, например, тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид и бензол. Альтернативная методика включает обработку гидроксиламина (I) газообразным хлористым водородом в реакционно-инертном растворителе, таком как бензол или толуол, с последующей обработкой фосгеном. Температуры реакции обычно составляют от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Промежуточный карбомоилхлорид не выделяют, однако подвергают (то есть, in situ) взаимодействию с водным аммиаком. Полученный таким образом продукт формулы IV выделяют стандартными методами, а очистку можно осуществить традиционными способами, например, перекристаллизацией и хроматографией.

Вышеупомянутый гидроксиламин (I) легко получить стандартными синтетическими способами из легко получаемых карбонильных соединений, например, кетонов, альдегидов, спиртов и соединений галогена. См., например, R.L.Danheiser et al. , Tetrahedron Lett, 28, 3299 (1987), M.Holobielski et al., J. Am. Chem. Soc. , 79, 5820 (1957), Y.Kobayashi et al., J. Org. Chem., 47, 3222 (1982) и Fieser et al., J. Am. Chem. Soc., 3147 (1948). Например, пригодное карбонилсоединение превращают в его оксим и затем подвергают восстановлению до искомого гидроксиламина (I) с помощью пригодного восстановителя. См., например, R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc, 93, 2897 (1971). Предпочтительные восстановители включают цианоборогидрид натрия и боран-комплексы, такие как бора пиридин, бора триэтиламин и бора диметилсульфид; помимо этого можно использовать триэтилсилан в трифторуксусной кислоте.

Альтернативно, гидроксиламин (I) можно получить путем обработки соответствующего спирта с помощью N,O-бис(трет-бутилоксикарбонил) гидроксиламина в условиях реакции типа Мицуноби с последующим кислотно-катализируемым гидролизом N, O-защищенного промежуточного продукта (см. патент Японии N 104 5344). Следует также отметить, что N,O-диацетилсоединение (II) можно получить с использованием N,O-диацетилгидроксиламина вместо N,O-бис-(трет-бутилоксикарбонил)гидроксиламина, что приводит к созданию удобного пути получения продукта формулы III.

Вышеупомянутый гидроксиламин (I) можно также получить из пригодного галоидного соединения путем взаимодействия c O-замещенным гидроксиламином и дальнейшим освобождением от защиты. См., например, W.P. Jackson et al., J. Med. Chem. 31, 499 (1988). Предпочтительные O-замещенные гидроксиламины включают O-тетрагидропиранил-, O-триметилсилил- и O-бензилгидроксиламин.

Гидроксиламин формулы I, полученный в соответствии с вышеприведенным способом, выделяют стандартными методами, а очистку осуществляют традиционными способами, например, перекристаллизацией и хроматографией.

Фармацевтически приемлемые соли новых соединений настоящего изобретения легко получают путем взаимодействия указанных соединений со стехиометрическим количеством, в случае нетоксичного катиона, соответствующего гидроксида металла, или алкоксида металла, или амина, либо в водном растворе, либо в пригодном органическом растворителе. В случае использования нетоксичной кислой соли можно применять соответствующую минеральную или органическую кислоту либо в водном растворе, либо в пригодном органическом растворителе. Соль затем можно получить осаждением или упариванием растворителя.

Биологическая активность.

Соединения настоящего изобретения ингибируют липоксигеназу. Такое ингибирование продемонстрировано в анализе с использованием резидентных клеток брюшинной полости крыс, который определяет воздействие таких соединений на метаболизм арахидоновой кислоты.

Соединения примеров 1 - 14 испытывают в соответствии с методами, описанными в "Синтезе лейкотриенов брюшинными макрофагами", Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987), и они показаны как ингибиторы липоксигеназы. В данном испытании некоторые предпочтительные соединения проявляют низкие значения ИК₅₀, в диапазоне приблизительно от 0,5 до 30 мкМ, для ингибирования липоксигеназы.

Способность соединений настоящего изобретения ингибировать липоксигеназу делает их пригодными для регулирования симптомов, индуцируемых эндогенными метаболитами, возникающими из арахидоновой кислоты у млекопитающего. Поэтому соединения являются ценными средствами в предотвращении и лечении таких болезненных состояний, при которых накопление метаболитов арахидоновой кислоты является причинным фактором, например, аллергической бронхиальной астмы, кожных расстройств, ревматоидного артрита, остеоартрита и тромбоза.

Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли находят использование при лечении и предотвращении воспалительных заболевания, аллергии и сердечно-сосудистых болезней у человека.

Способы введения.

Для лечения различных состояний, описанных выше, соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться человеку либо в отдельности, либо, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединение может быть введено с применением целого ряда традиционных путей введения, включая пероральное, парентеральное и путем ингаляции. При введении соединений пероральным путем доза варьируется в приблизительном диапазоне от 0,1 до 20 мг/кг/день на основе общей массы субъекта, подлежащего лечению, предпочтительно, в приблизительном диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг/день в однократной и разделенных дозах. При применении парентерального пути введения эффективная доза составляет, как правило, от 0,1 до 1,0 мг/кг/день, примерно. В некоторых случаях необходимо использовать дозы за пределами этих границ, поскольку доза обязательно варьируется в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента, а также от степени симптомов пациента и потенции вводимого соединения.

Для перорального введения соединения предлагаемого изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены, например, в форме таблеток, порошков, лепешек, сиропов или капсул, либо в виде водного раствора или суспензии. В случае применения таблеток для перорального введения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Традиционно добавляются смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае применения капсул пригодными разбавителями являются лактоза и сухой кукурузный крахмал. Если для перорального введения требуются водные суспензии, активный ингредиент соединяют с эмульгатором и суспендирующим средством. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие вещества и/или ароматизаторы.

Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования обычно получают стерильный раствор активного компонента, а pH растворов необходимо отрегулировать и забуферить должным образом. Для внутривенного применения общую концентрацию раствора необходимо регулировать c тем, чтобы препарат был изотоническим.

Примеры.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Тем не менее следует понять, что изобретение не ограничено специфическими подробностями этих примеров. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряют при 270 МГц, если не указано иное, а пиковые положения выражают в частях на миллион (ppm) в области ниже от тетраметилсилана. Пиковые формы имеют следующее обозначение: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; шир, широкий.

Пример 1. N-Гидрокси-N-[(транс-2-фенил-1-циклопропил)-метил]мочевина Стадия 1. Транс-2-фенил-1-циклопропил метанол. К охлажденному перемешанному раствору 2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (1,62 г, 10 ммоль) в ТГФ (80 мл) прибавляют борогидрид натрия (567 мг, 15 ммоль) при температуре 0^oC. К этой смеси прибавляют по каплям этерат трифторида бора (2,13 г, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0^oC, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (200 мл). Слой EtOAc промывают водой (70 мл) и солевым раствором (80 мл). Раствор сушат в присутствии MgSO₄ и концентрируют в вакууме, получая 1,49 г (100% выход) продукта (1) в виде бесцветного масла.

ИК (чистый) V 3350, 1605, 1490, 1090, 1035, 1020, 995 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,05-7,29 (м, 5H), 3,62 (д, J = 7 Гц, 2H), 2,28 (шир. с, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,46 (м, 1H), 0,95 (м, 2H).

Стадия 2. N,O-бис(трет-бутоксикарбонил)-транс-2-фенил-1-циклопропилметил гидроксиламин.

К охлажденному (-75^oC), перемешанному раствору продукта стадии I, выше, (1,5 г, 10 ммоль), N,O-бис-(трет-бутоксикарбонил)гидроксиламина (2,563 г, 11 ммоль) и трифенилфосфина (3,93 г, 15 ммоль) в сухом толуоле (35 мл) прибавляют по каплям диэтил азодикарбоксилат (2,612 г, 15 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) при температуре -75^oC в атмосфере N₂. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч, и летучие вещества извлекают. Хроматографическая очистка остатка (SiO₂, 100 г, элюирование с помощью EtOAc-н-гексан (1: 5) позволяет получить 3,24 г (89,3% выход) продукта (2) в виде палево-желтого масла.

1H ЯМР (TMS/CDCl₃) 7,05-7,26 (м, 5H), 3,62 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,48 (с, 9H), 0,97 (м, 2H).

Стадия 3. транс-2-фенил-1-циклопропилметилгидроксиламин.

К перемешанному раствору продукта Стадии 2, выше, (3,16 г, 8,71 ммоль) в CH₂Cl₂ (85 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (22 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи (18 ч) при комнатной температуре. Летучие вещества извлекают при пониженном давлении и прибавляют EtOAc (200 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃, водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор сушат в присутствии MgSO₄, концентрируют в вакууме, и полученное масло очищают на силикагеле (150 г, CHCl₃-EtOH (40: 1), получая 932 г (65,6% выход) продукта (3) в качестве бесцветного масла.

ИК(чистый) V 3250, 3050, 1605, 1495, 1455, 1300, 1090, 1030, 755 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,04-7,27 (м, 5H), 2,90 (дд, J = 1,1, 6,9 Гц, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,34 (м, 1H), 0,94 (м, 2H).

Стадия 4. N-Гидрокси-N-[(транс-2-фенил-1-циклопропил)-метил] мочевина К перемешанному раствору продукта Стадии 3, выше, (906 мг, 5,56 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (961 мг, 8,34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, летучие вещества извлекают в вакууме и полученное бесцветное твердое тело порошкуют с помощью н-гексана, получая 756 мг (65,9% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 145,5-147,5^oC.

ИК (nujol) V 1610, 1560, 1145, 1090, 750, 690 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 9,24 (с, 1H), 7,00-7,3 (м, 5H), 5,55(с, 2H), 3,60 (дд, J = 7,4 Гц, 1H), 3,45 (дд, J = 7,4, 15 Гц, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 0,95 (м, 2H).

Пример 2. N-Гидрокси-N-[(транс-2-(3-феноксифенил)-1-циклопропил)метил] мочевина Соединение примера 2 получают в соответствии с методикой примера 1, используя подходящие исходные материалы, с получением соединения в виде масла.

ИК (чистый) V 3200, 1650, 1580, 1450, 1415, 1250, 1220, 1165, 1150, 760 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,66 (с, 1H), 7,05-7,34 (м, 4H), 6,98 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 5,31 (с, 2H), 3,57 (дд, J = 7,3 Гц, 14,7 Гц, 1H), 3,42 (дд, J = 7,3, 14,7 Гц, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,42 (м, 1H), 0,94 (м, 2H).

Пример 3. N-Гидрокси-N-[(транс-2-(3-феноксифенил)-1-циклопропил)метил] ацетамид Соединение примера 3 получают в соответствии с методикой примера 1, используя подходящие исходные материалы, с получением соединения в виде масла.

ИК (чистый) V 3160, 2900, 1610, 1580, 1490, 1250, 1220, см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 8,38 (шир.с, 1H), 6,97-7,36 (м, 6H), 6,79 (м, 3H), 3,65 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,87 (м, 1H), 1,42 (м, 1H), 1,00 (м, 2H).

Пример 4. N-[2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метил]-N-гидроксимочевина Стадия 1. N, O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-[2,2-дифторо-транс-3-фенил-1- циклопропил)метил]гидроксиламин.

Раствор KOH (2,60 г, 40 ммоль) и (2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метил ацетата (4,52 г, 20 ммоль, получен в соответствии с методом Y. Kobaeashi et al., J. Org. Chem., 47, 3232 (1982) в смеси метанола (20 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и воды (50 мл) перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют с помощью 1 н. раствора HCl и экстрагируют простым эфиром (100 мл, 2 x 50 мл) и солевым раствором (50 мл), после чего сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя позволяет получить (2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метанол с количественным выходом.

К перемешанному раствору спирта, полученного в предыдущем абзаце (3,39 г, 18,4 ммоль), N, O-ди-трет-бутоксикарбонилгидроксиламина (5,36 г, 23,0 ммоль) и трифенилфосфина (6,03 г, 23,0 ммоль) в толуоле (40 мл) прибавляют по каплям раствор диэтил азодикарбоксилата (4,01 г, 23,0 ммоль) в толуоле (5 мл) в течение 20 мин при температуре -78^oC в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин охладительную ванну отводят и реакционную смесь, перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (300 г), используя 10% этилацетат в н-гексане в качестве элюента, с получением 7,03 г (17,7 ммоль, 96% выход) указанного в заголовке соединения, которое отверждается при отстаивании, температура плавления 62-64^oC.

ИК (KBr) V 1782, 1724 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,36-7,21 (м, 5H), 3,99 (ддд, J = 2,20, 7,70, 15,02 Гц, 1H), 3,79 (дд, J = 7,70, 15,02 Гц, 1H), 2,62 (дд, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 2,21 (дкв, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,48 (с, 9H).

Стадия 2. N-[(2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил) метил]-N-гидроксимочевина.

К раствору гидроксиламина, полученного в стадии 1, выше, (7,03 г, 17,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) медленно прибавляют трифторуксусную кислоту (13,6 мл) при температуре 0^oC при перемешивании. После перемешивания в течение 13,5 ч при температуре 0^oC растворитель упаривают. Остаток прибавляют к насыщенному раствору бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя позволяет получить 3,02 г неочищенного N-[(2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метил] гидроксиламина.

К перемешанному раствору гидроксиламина, полученного в соответствии с вышеприведенным абзацем, в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (85%, 3,08 г, 22,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К перемешанной смеси прибавляют метанол (30 мл) и через 10 мин растворитель упаривают. Порошкование остатка смесью изопропилового эфира и н-гексана позволяет получить 2,41 г твердых тел. Перекристаллизация из 10% этанола в изопропиловом эфире приводит к получению 1,34 г (5,5 ммоль, 31% выход) указанного в заголовке соединения, температура плавления 139-140^oC.

ИК (KBr) V 3460, 3350, 3200, 1604, 1584 см^-1.

1H ЯМР (DMSO- d6) 9,52 (с, 1H), 7,38-7,24 (м, 5H), 6,44 (с, 2H), 3,75 (ддд, J = 2,56, 7,70, 14,65 Гц, 1H), 3,53 (дд, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 2,85 (дд, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 2,28 (дкв, = 7,70, 14,65 Гц, 1H).

Аналитически вычислено для C₁₁H₁₂F₂N₂O₂: C, 54,54; H, 4,90; N, 11,56. Найдено: C, 57,78; H, 5,11; N, 11,59.

Пример 5. N-гидрокси-N-(цис-4-фенилциклогексан-1)мочевина.

Стадия 1.

4-Фенилциклогексанон (5,00 г, 29 ммоль) и хлоргидрат гидроксиламина (5,20 г, 75 ммоль) растворяют в смеси метанола (40 мл) и пиридина (10 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток разбавляют 1 н. раствором HCl (100 мл) и экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 5,97 г (количественный выход) оксима (I) в виде белых игольчатых кристаллов.

Стадия 2.

Оксим, полученный в стадии 1, выше, (5,45 г, 28,8 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (20 мл), после чего прибавляют цианоборгидрид натрия (5,66 г, 90 ммоль) порционно в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь осторожно вливают в охлажденный на льду водный раствор K₂CO₃ так, что pH доводят до 9. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением диастереоизомерной смеси гидроксиламинов. Выделение на силикагеле с использованием 10% диизопропилового эфира в гексане позволяет получить 1,61 г (29% выход) цис-гидроксиламина (2, R_f = 0,4) и 2,7 г (49% выход) транс-изомера (R_f = 0,2), оба в виде белых кристаллов.

1H ЯМР (CDCl₃, цис-изомер) 7,36-7,14 (м, 5H), 3,30-3,19 (м, 1H), 2,65-2,48 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,83-1,55 (м, 6H), 1H ЯМР (CDCl₃, транс-изомер) 7,35-7,14 (м, 5H), 2,98-2,87 (м, 1H), 2,57-2,45 (м, 4H), 1,63-1,42 (м, 2H), 1,34-1,16 (м, 2H).

Стадия 3. N-гидрокси-N-(цис-4-фенилциклогексан-1-ил)мочевина.

Цис-гидроксиламин (1,43 г, 7,5 ммоль), полученный в стадии 2, выше, перемешивают в течение 1 ч с триметилсилил изоцианатом (2,19 г, 19 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением 0,452 г (26% выход) указанного в заголовке продукта в виде мелкозернистого порошка белого цвета, температура плавления 161,4-162,2^oC.

ИК (KBr) V 3500, 3200, 2950, 1660, 1630, 1560, 1490, 1440, 1160 см^-1.

1H ЯМР (DMSO - d6) 8,87 (с, 1H), 7,48-7,30 (м, 4H), 7,22-7,10 (м, 1H), 6,18 (с, 2H), 4,07-3,92 (м, 1H), 2,86-2,77 (м, 1H), 2,25-2,09 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 4H), 1,56-1,41 (м, 2H).

Соединения примеров 6-10, ниже, получают в соответствии с аналогичными методиками.

Пример 6. N-Гидрокси-N-(транс-4-фенилциклогексан-1-ил)мочевина.

Температура плавления 161,9-162,6^oC.

ИК (KBr) V 3470, 3300, 3100, 2920, 2860, 1680, 1630, 1570, 1470, 1450, 1160 см^-1.

1H ЯМР (DMSO - d6) 8,94(с, 1H), 7,36-7,13 (м, 5H), 6,24 (с, 2H), 4,03-3,83 (м, 1H), 2,53-2,36 (м, 1H), 1,89-1,76 (м, 2H), 1,73-1,41 (м, 6H).

Пример 7. N-гидрокси-N-цис-3-фенилциклогексан-1-ил)-мочевина Температура плавления 144,1-144,9^oC.

ИК (KBr) V 3450, 3300, 2910, 1655, 1640, 1460, 1440 см^-1.

1H ЯМР (DMSO-d6) 8,92 (с, 1H), 7,36-7,10 (м, 5H), 6,24 (с, 2H), 4,08-3,90 (м, 1H), 1,92-1,25 (м, 8H).

Пример 8. N-гидрокси-N-(транс-3-фенилциклогексан-1-ил) мочевина/ Температура плавления 132,9-133,7^oC.

ИК (KBr) V 3500, 3370, 2940, 2870, 1630, 1560, 1450, 1160 см^-1.

1H ЯМР (DMSO-d6) 9,00 (с, 1H), 7,38-7,25 (м, 4H), 7,20-7,11 (м, 1H), 6,24 (с, 2H), 4,19-4,05 (м, 1H), 3,26-3,15 (м, 1H), 1,99-1,83 (м, 3H), 1,75-1,46 (м, 4H), 1,44-1,26 (м, 1H).

Пример 9. N-гидрокси-N-(цис-2-фенилциклогексан-1-ил) мочевина.

Температура плавления 125,5-125,9^oC.

ИК (KBr) V 3520, 3490, 3400, 2930, 2920, 2850, 1640, 1620, 1550, 1460 см^-1.

1H ЯМР (DMSO-d6) 8,86 (с, 1H), 7,34-7,07 (м, 5H), 5,84 (с, 2H), 4,56-4,48 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,08-1,65 (м, 3H), 1,64-1,32 (м, 2H).

Пример 10. N-гидрокси-N-(транс-2-фенилциклогексан-1-ил) мочевина.

Температура плавления 163,1-164,1^oC.

ИК (KBr) 3480, 3280, 3190, 2920, 1660, 1580, 1440 см^-1.

1H ЯМР (DMSO-d6) 8,68 (с, 1H), 7,35-7,07 (м, 5H), 5,91 (с, 2H), 4,22 (тд, J = 11,5 Гц, 1H), 2,26 (тд, J = 13, 4Гц, 1H), 1,86-1,57 (м, 5H), 1,55-1,12 (м, 3H).

Пример 11. N-Гидрокси-N-[(3-фенил-2-циклобутен)-1-ил] мочевина.

Указанное в заголовке соединение получают из 3-фенил-2-циклобутен-1-она (I) в соответствии с методикой примера 5. (3-фенил-2-циклобутен-1-он получают в соответствии с методом R.L.Danheiser et al., Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987)), температура плавления 130-131^oC.

ИК (Nujol) V 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070 760 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 9,02 (с, 1H), 7,35 (м, 5H), 6,29 (с, 1H), 5,78 (шир. с, 1H), 5,23 (с, 1H), 3,00 (шир. с, 2H).

Пример 12. N-Гидрокси-N-[(3-фенилциклопентан-1-ил] мочевина.

Указанное в заголовке соединение получают из 3-фенилциклопентанона в соответствии с методикой примера 5 (3-фенилциклопентанон получают из 3-фенилциклопентенона в соответствии с методом M.Kolobielski et al., J. Am. Chem. 79, 5820 (1957)).

Пример 13. N-Гидрокси-N-[2-(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)-этил] мочевина Стадия 1: этил(4-фенилциклогексан-1-илиден) ацетат/ Триэтил фосфоноацетат (17,85 г, 76 ммоль) прибавляют к суспензии 60% NaH (30 г, 76 ммоль) в ТГФ (100 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч. К смеси прибавляют раствор 4-фенилциклогексанона (13,2 г, 76 ммоль) в ТГФ (50 мл) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В смесь осторожно прибавляют воду (100 мл), затем экстрагируют AcOEt (200 мл). Объединенные органические слои сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 19,7 г (количественный выход) продукта (1) в виде бесцветного масла.

Стадия 2: этил(4-фенил-1-циклогексен-1-ил) ацетат.

Ненасыщенный сложный эфир, полученный в стадии 1, выше (19,7 г, 76 ммоль), растворяют в EtOH (100 мл), после чего прибавляют каталитическое количество этилата натрия. Смесь нагревают до температуры перегонки в течение 3 ч, затем летучие вещества удаляют и остаток разбавляют AcOEt (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме. Хроматографическое выделение на силикагеле позволяет получить 3,75 г (21% выход) продукта (2) и 6,07 г (35% выход) восстановленного экзоолефина (1) в виде бесцветных масел.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,16-7,34 (м, 5H), 5,64-5,68 (м, 1H), 4,16 (кв, J = 7 Гц, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,70-2,85 (м, 1H), 2,05-2,43 (м, 4H), 1,91-2,03 (м, 1H), 1,72-1,88 (м, 1H), 1,27 (т, J = 7 Гц, 3H).

Стадия 3: (4-фенил-1-циклогексен-1-ил) ацетальдегид.

К охлажденному (-78^oC) раствору сложного эфира (2), полученного в стадии 2, выше (3,7 г, 16 ммоль), в сухом толуоле (60 мл) прибавляют по каплям 1,02 М раствор DIBAL в сухом толуоле (15,7 мл, 16 ммоль) при температуре -78^oC в атмосфере аргона. В смесь осторожно прибавляют воду (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Полученную суспензию фильтруют через цетиловую подушку и органический слой концентрируют в вакууме с получением 3,0 г (94% выход) искомого альдегида (3) в виде бесцветного масла.

Стадия 4: N-Гидрокси-N-[2-(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)-этил] мочевина Указанное в заголовке соединение (температура плавления 131,8-132,6^oC получают из альдегида, приготовленного в стадии 2, выше, в соответствии с методикой примера 5.

ИК (KBr) V 3450, 3200, 2900, 1640, 1580, 1475 см^-1.

1H ЯМР (DMSO-d6) 9,21 (с, 1H), 6 7,33-7,10 (м, 5H), 6,23 (с, 2H), 5,50 (с, 1H), 3,57-3,35 (м, 1H), 2,77-2,60 (м, 1H), 2,29-1,92 (м, 6H), 1,89-1,56 (м, 2H).

Пример 14. N-гидрокси-N-[(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)метил] мочевина/ Стадия 1: 1-гидрокси-4-фенилциклогексанкарбонитрил/ К раствору 4-фенилциклогексанона (11,4 г, 65,5 ммоль) и цианида натрия (3,53 г, 72 ммоль) в MeOH (25 мл) прибавляют по каплям уксусную кислоту (5,0 г, 8,3 ммоль) при температуре 0^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют Et 20 (100 мл). Органический слой сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 13,5 г (количественный выход) продукта (1) в виде желтых кристаллов.

Стадия 2: 4-фенил-1-циклогексенкарбонитрил К раствору цианогидрида, полученного в стадии 1, выше (13,5 г, 65,5 ммоль), в пиридине (40 мл) прибавляют по каплям оксихлорид фосфора (7,2 г, 50 ммоль) при температуре 0^oC. Затем смесь нагревают при температуре 80^oC в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед (100 г) и экстрагируют Et 20 (200 мл). Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 11,5 г (96% выход) искомого продукта (2) в виде кристаллов желтого цвета.

Стадия 3: 4-фенил-1-циклогексенкарбоксальдегид.

Нитрил, полученный в стадии 2, выше (7,3 г, 40 ммоль), обрабатывают с помощью DIBAL (0,96 М в толуоле, 51 мл, 48 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 13, стадия 3. Альдегид (3) восстанавливают с выходом 85% в виде палево-желтого масла.

Стадия 4: N-Гидрокси-N-[(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)метил] мочевина.

Указанное в заголовке соединение (температура плавления 142,3-143,1^oC получают из альдегида, приготовленного в стадии 3, выше, в соответствии с методикой примера 5.

ИК (KBr) V 3480, 3430, 3400, 2910, 1610, 1550 см^-1.

1H ЯМР (DMSO - d6) 9,15 (с, 1H), 7,33-7,14 (м, 5H), 6,24 (с, 2H), 5,66-5,57 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 2,78-2,64 (м, 1H), 2,32-1,95 (м, 4H), 1,92-1,79 (м, 1H), 1,79-1,60 (м, 1H).

Пример 15. N-Гидрокси-N-[экзо-1,1а, 6,6a-тетрагидроциклопропан [а] инден-1-ил)метил] мочевина Стадия 1: N,O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-[экзо-1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [a] инден-1-ил))метил] гидроксиламин/ К перемешанному раствору экзо-1-гидроксиметил-1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [а] индена (1) (1,53 г, 9,6 ммоль, получен в соответствии с методом S. S. Hixon et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3601 (1988)), N,O-ди-трет-бутоксикарбонилгидроксиламина (3,36 г, 14,4 ммоль) и трифенилфосфина (3,78 г, 14,4 ммоль) в толуоле (20 мл) прибавляют по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата (2,51 г, 14,4 ммоль) в толуоле (5 мл) в течение 10 мин при температуре -42^oC в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 17,5 ч при температуре от -42^oC до комнатной температуры. Осадки отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (300 г), используя 5% этилацетат в н-гексане в качестве элюента, с получением 3,33 г (8,9 ммоль, 93% выход) указанного в заголовке соединения (2).

ИК (KBr) V 1786, 1711 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,29-7,27 (м, 1H), 7,14-7,05 (м, 3H), 3,64 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,50 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,14 (дд, J = 6,96, 16,85 Гц, 1H), 2,97 (д, J = 16,85 Гц, 1H), 2,38-2,33 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,52 (с, 9H), 1,49 (с, 9H), 0,76 (тт, J = 3,45, 6,96 Гц, 1H).

Стадия 2: N-гидрокси-N-[экзо-(1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [а] инден-1-ил)метил] мочевина.

К раствору гидроксиламина (2), полученного в стадии 1, выше, (3,29 г, 8,8 ммоль), дихлорметане (40 мл) медленно прибавляют трифторуксусную кислоту (6,8 мл) при температуре 0^oC при перемешивании. После перемешивания в течение 27 часов при температуре от 0^oC до комнатной температуры растворитель упаривают. Остаток прибавляют к насыщенному раствору бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат в присутствии магния. Упаривание растворителя позволяет получить 1,51 г неочищенного N-[(экзо-1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [a] инден-1-ил)метил]гидроксиламина.

К перемешанному раствору гидроксиламина, полученного в соответствии с вышеприведенным абзацем, в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (95%, 1,17 г, 9,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К перемешанной смеси прибавляют метанол (10 мл) и через 10 мин растворитель упаривают. Перекристаллизация из этилацетата приводит к получению 1,11 г (5,1 ммоль) ммоль, 58% выход) указанного в заголовке соединения, температура плавления 139-140^oC.

ИК (KBr) V 3475, 3347, 3280, 1616, 1601, 1576 см^-1.

1H ЯМР (DMSO-d6) 9,30 (с, 1H), 7,27-7,26 (м, 1H), 7,15-7,01 (м, 3H), 6,28 (с, 2H), 3,34 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,31 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,08 (дд, J = 6,96, 16,85 Гц, 1H), 2,90 (дд, J = 16,85 Гц, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 1,99-1,75 (м, 1H), 0,62-0,56 (м, 1H).

Аналитически вычислено для Cl₂H₁₄N₂O₂: C, 66,03; H, 6,46; N, 12,83.

Найдено: C, 65,70; H, 6,51; N, 12,71.

Пример 16. N-гидрокси-N-[эндо-1,1a,6,6a-тетрагидроциклопроп [а] инден-1-ил)метил] мочевина.

Указанное в заголовке соединение (температура плавления 151-152^oC) получают в соответствии с методикой примера 15.

ИК (KBr) V 3480, 3310, 3160, 1640, 1570 см^-1.

1H ЯМР (DMSO-d6) 9,12 (с, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,05 (дд, J = 6,96, 17,58 Гц, 1H), 2,95 (д, J = 17,58 Гц, 1H), 2,82 (дд, J = 5,86, 14,29 Гц, 1H), 2,79(дд, J = 7,69, 14,29 Гц, 1H), 2,26 (ддд, J = 1,62, 6,96, 7,96 Гц, 1H), 1,19 (дддд, J = 1,62, 6,60, 6,96, 7,96 Гц, 1H), 1,41 (ддд, J = 5,86, 6,60, 6,96, 7,69 Гц, 1H).

Пример 17. N-[[(2,2 -дихлоро-транс-3-фенил-1-циклопропил)-метилацетат.

Стадия 1: (2,2-дихлоро-транс-3-фенил-1-циклопропил)-метилацетат.

Раствор трихлорацетата натрия (27,8 г, 150 ммоль) в диглиме (20 мл) прибавляют по каплям в течение 1 часа к раствору транс-циннамилацетата (8,81 г, 50 ммоль) в диглиме (80 мл) при температуре от 120 до 135^oC, и реакционную смесь нагревают до 120-125^oC в течение 1 ч, и охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (300 мл), экстрагируют н-гексаном (300 мл + 3 x 50 мл) и сушат в присутствии MgSO₄.

Растворитель удаляют и остаток перегоняют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г, 76% выход, температура кипения 104-105^oC (0,15 мм рт.ст.)).

ИК (пленка) V 1740 см^-1.

1H ЯМР (CDCl₃) 7,40-7,23 (м, 5H), 4,47 (дд, J = 6,23, 12,29 Гц, 1H), 4,30 (дд, J = 8,42, 12,09 Гц, 1H), 2,71 (д, J = 8,42 Гц, 1H), 2,34 (дт, J = 6,23, т 8,06 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H).

Стадия 2: N, O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-[(2,2-дихлоро-транс-3-фенилциклопропил) метил] гидроксиламин.

Раствор KOH (3,36 г, 60 ммоль) и продукта стадии 1, выше, (10,36 г, 40 ммоль) в смеси метанола (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и воды (90 мл) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют с помощью 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл + 2 x 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 x 50 мл) и солевым раствором (50 мл) и затем сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя приводит к получению (2,2-дихлоро-транс-3-фенилциклопропил) метанола при количественном выходе. К перемешанному раствору полученного таким образом спирта (4,34 г, 20 ммоль), N,O-ди-трет-бутоксикарбонилгидроксиламина (5,83 г, 25 ммоль) и трифенилфосфина (6,56 г, 25 ммоль) в толуоле (40 мл), охлажденному до температуры -42^oC, прибавляют по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата (4,35 г, 25 ммоль) в толуоле (5 мл) в течение 15 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, нерастворимые вещества удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 300 г, 8% этилацетат в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение ( 8,09 г, 94% выход).

ИК (KBr) V 1783, 1717 см^-1 1H ЯМР (CDCl₃)