Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция

Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Объектом изобретения являются производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты формулы (I) в которой A означает CH, CF, CCL, C - OCH₃, C - CH₃, N; X¹ - водород, галоген, NH₂, CH₃; R¹ - алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода, FCH₂CH₂-, циклопропил, фенил, который может быть от одного до трех раз замещен галогеном, или A и R¹ вместе могут означать мостик структуры C - O - CH₂ - CH(CH)₃ R² - водород, алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода, который может быть замещен гидроксигруппой, галогеном или аминогруппой, или 5-метил-2-оксо 1,3-диоксол-4-ил-метил; B - остаток формул где Y означает O или CH₂; R³ - оксоалкил, содержащий 2 - 5 атома углерода, CH₂ - CO - C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C - CH = C - CO₂R', -CH = CH - CO₂R' или CH₂CH₂ - CN, где R' - водород или алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода; R⁴ - водород, алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода, оксоалкил, содержащий 2 - 5 атомов углерода, CH₂ - CO - C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C - CH = CO₂R', -CH = CH - CO₂-R или CH₂CH₂ - CN или 5-метил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил-метил, где R' - водород или алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли. Другими объектами изобретения являются способ получения соединений формулы (I) и содержащее их лекарственное средство. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы в которой A CH, CF, CCl, C-OCH₃, C-CH₃, N; X¹ водород, галоген, NH₂, CH₃; R¹ алкил, содержащий 1 3 атома углерода, FCH₂CH₂-, циклопропил, фенил, который может быть от одного до трех раз замещен галогеном, или A и R¹ вместе могут означать мостик структуры C-O-CH₂-CH(CH)₃, R² водород, не замещенный или замещенный гидроксигруппой, галогеном или аминогруппой алкил, содержащий 1 3 атома углерода, или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил; B остаток формул где Y O или CH₂; R³ оксоалкил, содержащий 2 5 атомов углерода, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C-CH= -CO₂R', -CH=CH-CO₂R' или CH₂CH₂-CN, где R' означает водород или алкил, содержащий 1 3 атома углерода; R⁴ водород, алкил, содержащий 1 3 атома углерода, оксоалкил, содержащий 2 5 атомов углерода, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C-CH= CH=CH-CO₂-R' или CH₂CH₂-CN или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, где R' означает водород или алкил, содержащий 1 3 атома углерода, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их фармацевтически применимых гидратов и солей, например кислотно-аддитивных солей и щелочных, щелочноземельных, серебряных и гуанидиновых солей соответствующих карбоновых кислот.

Новые соединения обладают высокой антибактериальной активностью. Особенно они отличаются тем, что проявляют высокую активность против находящихся в состоянии покоя и устойчивых микроорганизмов.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой A означает CH, CF, CCL, C-OCH₃, N; X¹ водород, F, CL, Br, NH₂, CH₃; R¹ C₂H₅, циклопропил или 2,4-дифторфенил или A и R¹ вместе могут означать мостик структуры -O-CH₂-CH(CH₃)-; R² водород, CH₃, C₂H₅, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил; B остаток формул где Y означает O или CH₂; R³ CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C-CH= -CO₂R', -CH=CH-CO₂R' или CH₂CH₂-CN, где R' означает алкил, содержащий 1 2 атома углерода; R⁴ водород, алкил, содержащий 1 3 атома углерода, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C-CH= -CO₂R', -CH=CH-CO₂R' или CH₂CH₂-CN, где R' означает алкил, содержащий 1 2 атома углерода.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где A означает CH, CF, CCL, C-OCH₃, N; X¹ водород, F, CL, Br, NH₂, CH₃; R¹ C₂H₅, циклопропил или 2,4-дифторфенил или A и R¹ вместе могут означать мостик структуры -O-CH₂-CH(CH₃)-, R² водород, CH₃, C₂H₅; B остаток формул где Y означает O или CH₂; R⁴ водород, алкил, содержащий 1 3 атома углерода, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, CH₂-CO-CH₃, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂CO₂R', R'O₂C-CH= -CO₂R', -CH=CH-CO₂R' или CH₂CH₂-CN, где R' означает алкил, содержащий 1 2 атома углерода.

Соединения формулы (I), в которой A, X¹, R¹, R² имеют указанное выше значение и B означает остаток формулы где R³ и Y имеют указанное выше значение, получают тем, что соединение формулы где A, Y, X¹, R¹ и R² имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы, R³-X³ где R³ означает оксоалкил, содержащий 2 5 атомов углерода, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂-CO₂R' или CH₂CH₂-CN, где R' водород или алкил, содержащий 1 3 атома углерода, X³ галоген, в частности хлор, бром, или иод, при необходимости, в присутствии связывающего кислоту средства. (Реакция А) Соединения согласно формулы (I), где A, Y, X¹, R¹ и R² имеют вышеуказанное значение и B означает остаток формулы где Y имеет вышеуказанное значение; R³ означает CH₂CH₂-CO-CH₃, CH₂CH₂-CO₂R', R'O₂C-CH=C-CO₂R', -CH=CH-CO₂R' или CH₂CH₂-CN, где R' означает водород или алкил, содержащий 1 3 атома углерода, могут быть получены тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с акцептором Михаэля, например, диалкиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, алкиловым эфиром пропиоловой кислоты или соединением формулы CH₂ CH-R⁵, в которой R⁵ означает COCH₃, CO₂R' или CN (Реакция Б).

Для получения энантиомерночистых соединений формулы (I) соединение формулы в которой A, R¹, R² и X¹ имеют вышеуказанное значение; X² означает галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с энантиомерночистыми соединениями формулы где Y O или CH₂; R⁴ водород или алкил, содержащий 1 3 атома углерода, при необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, и продукт реакции при желании, дальше подвергают превращению с соединением формулы R⁴-X³, где X³ имеет указанное выше значение; R⁴ означает оксоалкил, содержащий 2 5 атомов углерода, CH₂-CO-C₆H₅, CH₂CH₂CO₂R' или CH₂CH₂-CN, где R' означает водород или алкил, содержащий 1 3 атома углерода, или с акцептором Михаэля, например диалкиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, алкиловым эфиром пропиоловой кислоты или соединением формулы CH₂ CH R⁵ где R⁵ означает COCH₃, CO₂R' или CN (Реакция В) Если применяют, например, в качестве исходных соединений 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту и [S,S] -2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, то реакция протекает по следующей схеме: Если в качестве исходных соединений применяют, например, 6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7-([1S, 6R] -2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту и диэтиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты, то реакция протекает по следующей схеме: Применяемые в качестве исходных соединений рацемические соединения формулы (II) большей частью являются известными. Энантиомерночистые соединения формулы (II) являются новыми и могут быть получены различными путями.

1. Подвергают взаимодействию рацемическое промежуточное соединение формулы (II) с энантиомерночистым вспомогательным реагентом, разделяют полученные диастереомеры, например, хроматографически, и опять отщепляют у полученного диастереомера вспомогательную хиральную группу. В качестве примера следует привести следующую реакцию: 2. Бициклические амины (VI), как энантиомерночистые соединения, являются новыми. Они могут быть получены следующими способами: 2.1 Рацемические бициклические амины где R⁴ означает водород или алкил, содержащий 1 3 атома углерода, могут подвергаться превращению с энантиомерночистыми кислотами, например карбоновыми кислотами или сульфокислотами, как N-ацетил-L-глутаминовая кислота, N-бензоил-L-аланин, 3-бромкамфар-9-сульфокислота, камфар-3-карбоновая кислота, цис-камфарная кислота, камфар-10-сульфокисота, O,O'-дибензоил-винная кислота, D- или L-винная кислота, миндальная кислота, -метокси-фенилуксусная кислота. 1-фенил-этансульфокислота, -фенил-янтарная кислота, в смесь диастереомерных солей, которые разделяю. т фракционной кристаллизацией на диастереомерночистые соли (см. П.Нейман. Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, т. 1).

Молярное соотношение амина и энантиомерночистой кислоты может изменяться в широком интервале. Обработкой этих солей гидроокисями щелочных и щелочноземельных металлов выделяют энантиомерночистые амины.

2.2 Аналогичным образом, как описано в п. 2.1, проводят расщепление рацематов основных промежуточных соединений, которые образуются при получении рацемических бициклических аминов, с указанными выше энантиомерночистыми кислотами. Примерами подобных основных промежуточных соединений являются: На схеме, приведенной ниже, в качестве примера расщепления рацематов приведено разделение 8-бензил-цис-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана через тартраты на энантиомеры и их перевод в энантиомерночистые цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаны: 2.3 Как рацемические амины (а), так и основные промежуточные соединения (б)-(д) могут быть при необходимости после ацилирования разделены хроматографически на хиральных носителях (см. например, г. Блашке. Angew. Chem. 92, 14 [1980]).

2.4 Как рацемические амины (а), так и основные промежуточные соединения (б), (с), (д), могут быть переведены химическим связыванием с хиральными ацильными остатками в смеси диастереомеров, которые разделяют дистилляцией, кристаллизацией или хроматографией на диастереомерночистые ацильные производные, из которых выделяют омылением энантиомерночистые амины. Примерами реагентов для связывания с хиральными ацильными остатками являются: -метокси- a -трифторметил-фенилацетилхлорид, метилизоцианат, D- или L- a -фенил-этил-изоцианат, метиловый эфир хлормуравьиной кислоты, хлорангидрид камфар-10-сульфокислоты.

2.5. В ходе синтеза бициклических аминов (а) могут вводиться вместо ахиральных также хиральные группы. Таким образом получают диастереомеры, которые разделяют. Например, при синтезе цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана бензильный остаток может быть заменен a -фенилэтильным остатком с R- или S-конфигурацией: 2.6 Энантиомерночистые амины (VI) могут быть также произведены из энантиомерночистых предшественников, например, [R,R] или [S,S]-дигидроксипирролидина, который у азота должен быть защищен защитной группой.

В качестве примера синтеза энантиомерночистого амина из энантиомерночистого 1-бензил-3,4-дигидрокси-пирролидина следует привести следующую схему: R означает, например, (CH₃)₃C-O, а: водород, палладий/активированный уголь; б: ацилирование; в: NaH, BrCH₂COOC₂H₅ или в: CH₂=CH-CH₂Br, NaH, г: LiBH₄ г: O₃ NaBH₄; д: тозилхлорид, триэтиламин; е: бензиламин, ксилол, нагревание до образования флегмы; ж: гидролиз; з: водород, палладий/активированный уголь.

В качестве примеров соединений формулы (VI) следует назвать: цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, цис-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, транс-2-окса-5,8-диазабицикло[4/3/0]нонан, S,S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, 1R,6S-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, 1S,6R-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, 1R,6R-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]2нонан, 1S,6S-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

Взаимодействие (V) с (VI), при котором соединения (VI) могут также использоваться в виде их солей, например гидрохлоридов, проводится предпочтительно в разбавителе, например диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, N-метилпирролидоне, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, сульфолане, ацетонитриле, воде, спирте, например метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, монометиловом эфире гликоля или пиридине. Также могут применяться смеси этих растворителей.

В качестве связывающего кислоту средства можно применять все обычные неорганические или органические кислотосвязующие. К ним относятся, предпочтительно, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины.

Особенно подходящими следует назвать: триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен или избыток амина (VI).

Температура реакции может варьироваться в широком диапазоне. В основном работают при температуре 20 200^oC, предпочтительно 80 180^oC.

Взаимодействие можно проводить при нормальном давлении, но также и при повышенном давлении. В основном работают при давлении 1 100 бар, предпочтительно 1 10 бар.

При осуществлении этого способа вводят на 1 моль соединения (V) от 1 до 15 моль, предпочтительно от 1 до 6 моль, соединения (VI).

Исходные соединения формул (III) и (IV) известны.

В качестве примера можно назвать хлорацетон, 4-хлор-2-бутанон, 5-хлор-2-пентанон, 1-бром-2-бутанон, хлорацетофенон, метилакрилат, этилакрилат, акрилонитрил, метилвинилкетон, диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты, диэтиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты, метиловый эфир пропиоловой кислоты, этиловый эфир пропиоловой кислоты.

Взаимодействие (II) с (III) проводят предпочтительно в разбавителе, например диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, N-метилпирролидоне, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, сульфолане, ацетонитриле, воде, спирте, напр. метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, монометиловом эфире гликоля или пиридине, в присутствии связывающего кислоту средства. Также могут применяться смеси этих растворителей.

В качестве связывающего кислоту средства можно применять все обычные неорганические и органические кислотосвязующие. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особенно подходящими следует назвать: триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен или избыток амина (VI).

Температура реакции может варьироваться в широком диапазоне. В основном работают при температуре 20 200^oC, предпочтительно 60 130^oC.

Взаимодействие можно проводить при нормальном давлении, но также и при повышенном давлении. В основном работают при давлении 1 100 бар, предпочтительно 1 10 бар.

При осуществлении этого способа вводят на 1 моль соединения (II) от 1 до 15 моль, предпочтительно от 1 до 6 моль, соединения (III).

Взаимодействие соединений (II) с акцепторами Михаэля (IV) по способу Б проводят предпочтительно в разбавителе, как ацетонитрил, диметилсульфоксид, N, N-диметилформамид, спирт, например метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или монометиловый эфир гликоля.

Температура реакции может колебаться в широком интервале. В основном работают при температурах около 20 150^oC, предпочтительно 40 - 100^oC.

Взаимодействие можно проводить при нормальном давлении, но также при повышенном давлении. В основном работают при давлениях между 1 и 100 бар, предпочтительно между 1 и 10 бар. При осуществлении способа согласно изобретению вводят на 1 моль соединения (II) от 1 до 5 моль, предпочтительно 1 2 моль, соединения (IV).

Получение кислотно-аддитивных солей соединений согласно изобретению происходит обычным образом, например, растворением бетаина в водной кислоте и осаждением соли смешивающимся с водой органическим растворителем, например метанолом, этанолом, ацетоном, ацетонитрилом. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, например монометиловом эфире гликоля, и затем упарить досуха или отфильтровать выпавшую соль.

Под фармацевтически применимыми солями понимают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Щелочные и щелочноземельные соли кислот согласно изобретению получают, например, растворением бетаина в недостаточном количестве основания щелочного или щелочноземельного металла, фильтрацией нерастворившегося бетаина и упариванием фильтрата досуха.

Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия, или кальция. Обработкой щелочной или щелочноземельной соли подходящей серебряной солью, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Заявленные соединения формулы (I) проявляют сильную антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широком спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микробов, особенно против эндобактерий, прежде всего против таких, которые устойчивы к различным антибиотикам, например пенициллину, цефалоспорину, аминоглюкозидам, сульфамидам, тетрациклину.

Благодаря этим ценным свойствам соединения могут применяться в медицине, а также для консервирования органических и неорганических материалов, в особенности всех видов органических материалов, например полимеров, смазочных веществ, красок, волокон, кожи, бумаги и древесины, пищевых продуктов и воды. Соединения согласно изобретению активны против очень широкого спектра микроорганизмов.

С их помощью борются с грамположительными и грамотрицательными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами, а также с вызываемыми ими болезнями.

Соединения согласно изобретению проявляют сильную активность в отношении покоящихся и резистентных микроорганизмов. В случае покоящихся бактерий, т. е. у которых не наблюдается роста, соединения активны при концентрациях значительно более низких, чем известные соединения. Это относится не только к вводимым количествам, но и к скорости умерщвления. Такие результаты наблюдались у грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности у Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli. Также по отношению к бактериям, значительно менее восприимчивым к веществам, взятым для сравнения, в особенности к резистентным Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Enterjcoccus faecalis, заявленные соединения проявляют значительное повышение активности. Особенно активны соединения по отношению к бактериям и бактериоподобным микроорганизмам. Поэтому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими возбудителями. Также соединения годятся для борьбы с протозоонозом и гельминтозом.

Заявленные соединения могут применяться в различных препаративных формах. Особенно предпочтительными являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.

Данные, приведенные в табл. 1, подтверждают неожиданное преимущество заявленных соединений по сравнению с ципрофлоксацином [1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)- 3-хинолинкарбоновая кислота (EP 0176846 B1, кл. C 07 C 101/34, 1986, кол. 4)] на инфицированных Staphylicoccus aureus мышах.

В табл. 2 даны минимальные концентрации торможения (МКТ) для заявленного соединения по примеру 2 и известного соединения ципрофлоксацина, полученные способом последовательного разбавления на Iso-sensitest агаре (оксоид). При этом готовили ряд агаровых пластин, которые при двойном разбавлении содержали уменьшающиеся концентрации активного вещества. Агаровые пластины прививали с помощью многоточечного инокулятора типа Денлей. Для прививки применяли выращенные в течение ночи культуры Еррегера, которые сначала разбавляли так, чтобы каждая точка прививки содержала около 10⁴ образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластины инкубировали при 37^oC и спустя около 20 ч определяли рост микроорганизмов. Значение МКТ (г/мл) дает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом не наблюдалось никакого роста.

Нижеследующие примеры поясняют получение исходных и промежуточных продуктов.

Пример А. [S,S]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

1) [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан, Способ I.

а) Разделение диастереомерных солей: 3,0 г (20 ммоль) D(-)-винной кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида нагреванием до 80^oC и смешивают с раствором из 2,16 г (10 ммоль) цис-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в 3 мл диметилформамида. Перемешивают в течение часа при 0^oC, затем отфильтровывают и промывают диметилформамидом и метоксиэтанолом.

Выход: 1,93 г; Т. пл. 146 151^oC; []²_D³ = -19,3^o (c 1, вода).

Однократной перекристаллизацией из метоксиэтанола получают диастереомерночистый [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-D-тартрат.

[]²_D³ = -22,7^o (c 1, вода); Т. пл. 148 154^oC.

б) Выделение основания: 40 г [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-D-тартрата растворяют в 250 мл воды и смешивают с 32 г 45-ной натриевой щелочи. Выделившееся масло поглощают в 150 мл трет.бутил-метилового эфира, водную фазу еще раз экстрагируют 150 мл трет.бутил-метилового эфира и объединенные органические фазы после сушки над сульфатом натрия сгущают. Затем отгоняют в вакууме.

Выход: 18,5 г [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана.

Т. кип. 107 109^oC/0,1 мбар; []²_D⁴ = 17,3^o (неразбавл.) Способ II. 75,0 г (0,5 моль) L(+)-винной кислоты растворяют при 80^oC в 250 мл диметилформамида и прикапывают раствор 54,1 г (0,25 моль) цис-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в 75 мл диметилформамида. Медленно охлаждают до 20^oC и перемешивают в течение часа суспензию кристаллов. Кристаллы ([R, R] -8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-L-тартрат) отфильтровывают и фильтрат сгущают в ротационном испарителе. Остаток растворяют в 500 мл воды и обрабатывают, как описано в способе I, с 63 г 45-ной натриевой щелочи.

Выход: 25,2 г [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана; продукт содержит 3,6 R,R-энантиомера (определялся газовой хроматографией после получения производного с ментиловым эфиром хлормуравьиной кислоты).

Соединение может быть с D(-)-винной кислотой превращено в диастереомерночистый [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан -D-тартарт. При этом перекристаллизация не требуется.

Способ III. К раствору 102,9 г (0,685 моль) L(+)-винной кислоты в 343 мл диметилформамида прикапывают при 80 90^oC раствор 73,6 г (0,34 моль) цис-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана в 111 мл диметилформамида. Добавляют для затравки [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-L-тартрат и медленно охлаждают до внутренней температуры 18^oC. Кристаллы отфильтровывают. Фильтрат затравляют [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-L-тартратом и перемешивают до полной кристаллизации (из маточника после сгущения и выделения основания, как описано в способе I, получают обработкой D(-)-винной кислотой [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан- D-тартрат). Затем отфильтровывают, промывают диметилформамидом и изопропанолом и сушат на воздухе. Кристаллы перекристаллизовывают из 88%-ного этанола. Получают 52 г тригидрата [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-L-тартрата.

Т. пл. 201 204^oC; []²_D³ = +5,2^o (c 1, вода).

Соль можно перерабатывать по способу I (выделение основания) в энантиомерночистый [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

Способ IV.

а) Разделение энантиомеров цис-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана на [1S,6R]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Поступают аналогично примеру Б (способ IIa), причем в качестве хирального вспомогательного реагента применяют D(-)-винную кислоту, или поступают следующим образом: сгущают маточник и промывочную жидкость, содержащую [1R, 6S]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан- L-тартрата (из примера Б, способ II/a), помещают в воду и трижды экстрагируют толуолом. Водную фазу смешивают с насыщенным раствором кислого углекислого натрия, доводят значение pH до 7 8, в заключение трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом магния и сгущают.

Выход: 14,4 г (60 от теории на первоначально введенный рацемический цис-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло [4.3.0] нонан). []²_D³ = -4,5^oC (c 5, этанол).

Эти 14,4 г (50 ммоль) кристаллизуют с 8,6 г (57 ммоль) D(-)винной кислоты аналогично примеру Б (способ IIa).

Выход: 8,9 г (77 от теории) [1S,6R]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-D-тартрата. []²_D³ = -46,2^oC (c 0,5, 1н. HCl); после перекристаллизации из смеси этанол/монометиловый эфир гликоля происходит дальнейшая очистка: []²_D³ = -59,3^oC (c 0,5, 1н. HCl).

5,0 г (12,7 ммоль) полученного таким образом диастереомерночистого тартрата, как описано в примере Б, способ IIa, переводят в свободный амин.

Выход: 3,0 г (96 от теории) [1S,6R]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонана; Т. пл. 60 61^oC; []²_D³ = -22,2^o (c 5, этанол).

После получения производного с ментиловым эфиром хлормуравьиной кислоты был определен путем газовой хроматографии избыток энантиомера 96,6) б) Восстановление [1S, 6R]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана до [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. Поступают аналогично примеру Б (способ II б), причем в качестве исходного продукта берут [1S,6R] -8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

Полученный после переработки сырой продукт оказался при получении производного с ментиловым эфиром хлормуравьиной кислоты [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном.

Рацемация при восстановлении не наблюдалась.

2) [S,S]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. 28,4 г (0,131 моль) [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана гидрируют в 190 мл метанола на 5,8 г палладия на активированном угле (5) при 90^oC и 90 бар в течение 5 ч. Затем отфильтровывают катализатор, промывают метанолом и фильтрат сгущают в ротационном испарителе. Остаток перегоняют без фракционирования.

Выход: 15,0 г (90,5% от теории) [S,S]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана; Т. кип. 44 59^oC/0,18 мбар; []²_D² = -2,29^o (неразбавл.). Чистота изомера > 99 (определялась газохроматографически после получения производного с реактивом Мошера) Способ V. Берут 3,75 г (25 ммоль) L(+)-винной кислоты, растворенной в 50 мл диметилформамида при 80^oC, и прикапывают 10,82 г (50 ммоль) цис-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана в виде раствора в 15 мл диметилформамида. Дают затравку [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-L-тартрата и перемешивают один час при температуре около 72^oC до завершения образования кристаллических зародышей. Затем медленно охлаждают до 15^oC, отфильтровывают и дважды промывают по 13 мл диметилформамида. Объединенные фильтраты нагревают до 80^oC и смешивают с дополнительными 3,75 г (25 ммоль) L(+)-винной кислоты. Нагревают еще до 119^oC до образования прозрачного раствора и медленно опять охлаждают до комнатной температуры с затравкой [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-L-тартрата. Кристаллы отфильтровывают, промывают по очереди диметилформамидом, 2-этоксиэтанолом и этанолом и сушат на воздухе.

Выход: 9,59 г; Т. пл. 188 192^oC.

Кристаллы перекристаллизовывают из 95 мл 80%-ного этанола. Получают 8,00 г тригидрата [S,S]-8-бензил-2,8-диазобицикло[4.3.0]нонан-L-тартрата (76% от теории), который плавится при 112 118^oC со вспениванием, затем опять затвердевает и снова плавится при 199 201^oC.

[]²_D³ = 4,5^o (c 1, вода). Чистота изомера 98% (определялось газовой хроматографией после получения производного с ментиловым эфиром хлормуравьиной кислоты).

Пример Б. [R,R]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

1) [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

Способ I. полученные по примеру А, способ II кристаллы (49,2 г) [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана промывают диметилформамидом и метоксиэтанолом и перекристаллизовывают из 300 мл метоксиэтанола. Получают 45,6 г энантиомерночистого [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-L-тартрата. Чистота энантиомера определялась газовой хроматографией после получения производного с ментиловым эфиром хлормуравьиной кислоты.

Т. пл. 121 124^oC; []²_D³ = +22,3^o (c 1, вода) Соль (44,5 г) переводят в свободное основание, как описано в примере А, способ 1б. Получают 20,2 г [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана.

Т. кип. 107 111^oC/0,04 мбар; []²_D⁴ = -17,5^o (неразбавл.) Способ II.

а) Разделение энантиомеров цис-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана на [1R,6S]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. 24,1 г (98,8 ммоль) цис-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана нагревают с смесью из 410 мл этанола и 25 мл ацетонитрила в трехгорлой колбе при перемешивании до кипения с обратным холодильником. В заключение одноразово прибавляют 14,8 г (98,8 ммоль) L(+)-винной кислоты. После того, как все количество винной кислоты полностью растворится, прекращают сначала обогрев, но оставляют колбу в масляной бане. Когда система охладится настолько, что раствор больше не кипит, прекращают перемешивание. При температуре 50^oC происходит кристаллизация при внесении затравочных кристаллов. После выдерживания в течение ночи и охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают небольшим количеством смеси этанол/петролейный эфир (1 1) и сушат два часа при 80^oC.

Выход: 9,8 г 50% от теории) [1R,6S]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-L-тартрата; []²_D³ = +47,7^o (c 0,5, 1н. HCl).

Двукратной перекристаллизацией из смеси этанола и монометилового эфира гликоля соединение подвергают дополнительной очистке: []²_D³ = +58,6^o (c 0,5, 1н HCl).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид): 7,22 7,35 (2м, 2H. арил-H); 4,55 (с, 2H, бензил-CH₂); 4,28 (с, 2H, винная кислота-CH); 3,91 (д, 1H, 1-CH); 2,97 (дд, 1H, 6-CH); 2,53 2,66 (м, 2H, 3-CH₂); 1,78 и 1,68 (2м, 2H, 5-CH₂); 1,42 и 1,28 ч/милл (2м, 2H, 4-CH₂).

C₁₈H₂₂N₂O₈ (394).

Рассчитано: C 54,4; H 5,6; N 7,1; O 32,5.

Найдено: C 54,7; H 5,8; N 7,1; O 32,4.

Определение полной конфигурации происходило при помощи рентгеноструктурного анализа: 3,6 г (9,1 ммоль) полученного таким путем диастереомерночистого тартрата растворяют в воде для выделения основания и смешивают с насыщенным раствором кислого углекислого натрия до установления значения pH от 7 до 8. Водный раствор экстрагируют четыре раза по 20 мл метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы сушат над сульфатом магния и сгущают.

Выход: 2,2 г (99% от теории) [1R,6S]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана.

Т. пл. 60 61^oC; []²_D³ = +21,8^o (c 5, этанол).

Газовая хроматография дает после получения производного с ментиловым эфиром хлормуравьиной кислоты избыток энантиомера 93,8 б) Восстановление [1R, 6S]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана до [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. В подогретую колбу помещают в атмосфере азота 0,34 г (9 ммоль) литийалюминий гидрида в 18 мл безводного тетрагидрофурана и прикапывают 0,73 (3 ммоль) [1R,6S]-8-бензил-7,9-диоксо-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана в виде раствора в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Затем кипятят 16 ч с обратным холодильником. Обработку проводят прикапыванием 0,34 мл воды в 10 мл тетрагидрофурана, 0,34 мл 10%-ной натриевой щелочи, а также 1,02 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают. Выделяют 0,7 г сырого [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана (состав газовой хроматографией: 99%).

При газохроматографическом определении чистоты энантиомера не наблюдалась рацемация.

2) [R, R]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. По прописи примера А₂ гидрируют 19,4 г (0,09 моль) [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана.

Выход: 9,61 г (85) [R,R]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. Т. кип. 45 - 58^oC/0,08 мбар; []²_D³ = +2,30^o (неразбавл.) Пример В. [S,S]-2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан 1) [S, S] -8-бензил-2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан. 43,2 г (0,2 ммоль) [S,S]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана смешивают с 20 мл 37%-ного раствора формальдегида, 40 мл воды и 24 г уксусной кислоты и гидрируют 10 ч при 20^oC и 20 бар над 2 г палладия на активированном угле (5). Затем фильтруют, фильтрат подщелачивают карбонатом калия и продукт экстрагируют трет. -бутилметиловым эфиром. После сушки над сульфатом натрия сгущают и остаток перегоняют в вакууме. Выход: 14,8 г, Т. кип. 114 124^oC/0,14 мбар.

2) [S, S]-2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. 12,9 г (56 ммоль) [S,S] -8-бензил-2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана гидрируют в 90 мл метанола при 90^oC и 90 бар над 1,1 г палладия на активированном угле (5). Затем фильтруют, фильтрат упаривают в ротационном испарителе и остаток перегоняют в вакууме.

Выход: 5,5 г энантиомерночистого [S,S]-2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана (определено получением производного с реактивом Мошера). Т. кип. 78 81^oC/14 мбар.

Пример Г. [R,R]-2-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

Соединение получают по описанному в примере В способу, исходя из 43,2 г (0,2 моль) [R,R]-8-бензил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана.

Выход: 4,9 г [R, R]-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана; Т. кип. 30 - 33^oC/0,12 мбар Пример Д. Цис-7,9-диоксо-8-([S] 1-фенил-этил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан.

1) ([S]1-фенил-этил)имид пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты. Берут 74,5 г (0,5 моль) ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты, растворенного при 20^oC в 500 мл диоксана, и прикапывают 60,5 г (0,5 моль) S(-)1-фенил-этиламина, после чего повышают температуру до 33^oC. Перемешивают еще один час, затем сгущают в ротационном испарителе и удаляют оставшийся растворитель при 40^oC/0,1 мбар. Остаток поглощают в 245 г (2,4 моль) уксусного ангидрида, смешивают с 4,9 г (0,006 моль) безводного ацетата натрия и перемешивают 1 ч при 100^oC. После охлаждения при хорошем перемешивании выливают на 1 л ледяной воды, отсасывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе. Сырой продукт (114 г, т. пл. 112 114^oC) перекристаллизовывают из 285 мл метанола.

Выход: 96,3 г (76%); Т. пл. 115 117^oC; []²_D² = -46,9^o (c 2, этанол).

2) Цис-7,9-диоксо-8-([S] )1-фенил-этил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан. 79,7 г (0,316 моль) ([S]1-фенил-этил)-имида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты гидрируют в 600 мл тетрагидрофурана при 90^oC/100 бар над 10 г палладия на активированном угле. После окончания поглощения водорода отфильтровывают катализатор и фильтрат полностью сгущают. Получают 83,7 г вязкого остатка. Содержание 95% ¹H-ЯМР (дейт. хлороформ, 200 МГц): 1,4 1,7 (м, 3H); 1,82 и 1,83 (2д, 3H); 1,9 2,05 (м, 1H); 2,28 (шир, с, 1H); 2,54 2,86 (м, 3H); 3,77 (д, 1H); 5,39 (кв, 1H); 7,24 7,48 ч/милл (м, 5H).

Пример Е. Цис-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан.

1) Транс-1-бензоил-3-бром-4-(2-гидроксиэтокси)-пирролидин. Растворяют 95 г (0,55 моль) 1-бензоил-3-пирролина в 380 г этиленгликоля и добавляют при комнатной температуре 101 г (0,57 моль) N-бромсукцинимида пятиграммовыми порциями в течение 2 ч. После этого перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают на воду, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния и раствор сгущают. Остаток (188 г) хроматографируют на силикагеле с этилацетатом.

Выход: 1