Амидо- или карбамидо- производные, или их фармацевтические соли и композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ацил-соа:холестерин ацилтрансферазы

Амидо- или карбамидо- производные, или их фармацевтические соли и композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ацил-соа:холестерин ацилтрансферазы

Реферат

 

Предложены соединения формулы (I): где R¹ означает алкильную группу; или группу формулы (II), (III), (IY) или (Y): и где R², R³, R⁴ и R⁵ являются водородом или различными оорганическими группами; и их фармацевтически приемлемые соли; а также способы их получения и их использование при лечении и профилактике гиперхолестеремии и атеросклероза. 3 с. и 29 з.п. ф-лы, 32 ил., 12 табл.

Изобретение относится к серии новых амидо и карбамидо соединений, обладающих антигиперхолестериновой активностью, которые поэтому могут быть использованы при лечении и профилактике гиперхолестеремии, атеросклероза и тому подобных заболеваний. Изобретение также охватывает методы и композиции, использующие такие соединения, а также способы их получения.

Считается, что среди причин ишемической сердечной недостаточности (которая может быть результатом ангины, инфаркта миокарда и тому подобное) атеросклероз является наиболее важным. Как полагают, поверхность клеток под эндодермальным клеточным слоем кровяных сосудов аккумулирует эфиры холестерина, и это является главной причиной атеросклероза.

Ингибиторы ацил-CoA: холестерин ацилтрансферазы (именуемые здесь АСАТ) ингибируют синтез эфиров холестерина на поверхности клеток и ингибируют образование и развитие атеросклероза, вызываемого накоплением эфиров холестерина.

Кроме того, установлено, что имеется связь между атеросклерозом и гиперхолестеринемией. Холестерин, содержащийся в пище, абсорбируется в виде свободного холестерина в клетках слизистой кишечного тракта. Затем он этерифицируется с помощью АСАТ и попадает в кровь. Поэтому ингибитор АСАТ препятствует повышению концентрации холестерина в крови путем ингибирования абсорбции пищевого холестерина в кровь.

По этой причине соединения по настоящему изобретению, обладающие способностью ингибировать активность АСАТ, являются полезными при лечении и профилактике атеросклероза.

Соединения по настоящему изобретению обладают (9H-ксантен-9-ил)метильной группой, 6,11-дигидробенз[b, e] окзепин-11-ильной группой, (1-фенилциклоалкил)метильной группой, n-алкоксифенильной группой или алкильной группой, присоединенными к амидной или карбамидной группе. Соединение, содержащее (9H-ксантен-9-ил)метильную группу, описано в публикации WO 93/06096 и EP 337375. Соединения, содержащие 6,11-дигидробенз[b, e] окзепин-11-ильную группу, описаны в публикации EP 497201. Соединения, содержащие (1-фенилциклоалкил)метильную группу, описаны в публикации EP 293880. Соединения, содержащие n-алкоксифенильную группу, описаны в публикации EP 42194. Соединения, содержащие алкильную группу, описаны в публикации EP 283742. Соединения дифенилмочевины описаны в WO 92/03413. Другие в чем-то подобные соединения описаны в публикации EP 439059 и 477778.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, и особенно те, которые содержат (9H-ксантен-9-ил)метильную группу, обладают значительно лучшей ингибирующей АСАТ активностью, чем известные ранее соединения, указанные выше, и/или обладают намного лучшей оральной абсорбционной способностью.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является серия новых амидо и карбамидо производных, преимущественно настоящее изобретение касается таких соединений, обладающих полезной антигиперхолестериновой активностью.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) где R¹ означает алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, или группу формулы (II), (III), (IV) или (V) где R⁵ означает алкильную группу, имеющую от 1 до 15 атомов углерода; m означает целое число от 1 до 4; любое ароматическое кольцо в указанной группе, представленной R¹, является незамещенным; R² означает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; R³ означает алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, алкилсульфинильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; R⁴ означает группу формулы (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) где A¹ означает одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; A² означает одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; A³, A^3a, A⁴ и A⁵ независимо выбраны из группы, содержащей одинарную связь и алкиленовую группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или может включать углерод-углеродную двойную связь, при условии, что общее число атомов углерода в A³, A⁴ и A⁵ и в A^3a, A⁴ и A⁵ не превышает 10; R⁶ означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 9 атомов углерода в одном или более алифатических карбоциклических кольцах, указанные кольца являются незамещенными или имеют или фенильную группу, замещенную по крайней мере атомом галогена; и в группах формул (VI) или (VIII) имидазолильная и бензимидазольная группы могут быть незамещенными или замещенными по крайней мере одной C₁-C₄-алкильной группой, R⁷ означает атом водорода, бензильную группу, фосфоногруппу или группу формулы (XII) где X¹ является 0 или 1; Z² является 0, 1 или 2; X является кислородом или атомом серы или сульфинилом, сульфонилом или фениленом группой, при условии, что когда Z² является 2, по крайней мере один X является фениленовой группой; Z³ является 9 или целым числом от 1 до 4; R⁸ является карбоксигруппой, фенильной группой, группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ являются независимо выбранными из группы, содержащей атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; или гетероциклической группой, имеющей от 5 до 6 атомов в кольце, из которых 1 или 2 являются гетероатомами, выбранными из группы, содержащей атом кислорода или азота, указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещенной у атома углерода, атом кислорода или алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; Указанные группы формулы (CH₂)_z1 и (CH₂)_z2 являются незамещенными или замещенными у атомов углерода алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, или группой формулы -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ определены выше; n¹ равно 0 или 1; n² равно 0 или 1; M означает кислород, атом серы, сульфинильную группу или сульфонильную группу.

При условии, что, когда R⁴ означает указанную группу формулы (VII), (IX), (X) или (XI), R¹ не означает указанную алкильную группу, и что, когда n² является 1, A⁴ не означает одинарную связь, и что, когда n¹ является 0, R³ является этилом и R⁴ является 2-ацетилом, R¹ не означает метильную группу; или и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится также к композиции для лечения или профилактики гиперхолестеринемии или атеросклероза, которая содержит эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Изобретение, кроме того, относится к методу лечения или профилактики гиперхолестеринемии или атеросклероза у млекопитающих, в частности у человека, которые заключаются в назначении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ получения этих соединений и его солей также составляет часть настоящего изобретения и описывается дальше более подробно.

В соединениях по настоящему изобретению, где R¹ означает алкильную группу, это может быть прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 20 атомов углерода, и примеры включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 4,4-диметилпентил, октил, 1-метилгептил, 2-метилгепил, 3-метилгептил, 4-метилгепил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 2-пропилпентил, 2-этилгексил, 5,5-диметилгексил, нонил, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоктил, 6-метилоктил, 1-пропилгексил, 2-этилгептил, 2,2-диметилгептил, децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 1,1-диметилоктил, 2,2-диметилоктил, ундецил, 4,8-диметилнонил, додецил, тридецил, 1,1-диметилундецил, тетрадецил, 2,2-диметилдодецил, пентадецил, 3,7,11-триметилдодецил, гексадецил, 4,8,12-триметилтридецил, 1-метилпентадецил, 14-метилпентадецил, 13,13-диметилтетрадецил, гептадецил, 15-метилгексадецил, октадецил, 1-метилгептадецил, нонадецил, икозил и 3,7,11,15-тетраметилгексадецил. Среди них мы предпочитаем такие группы, которые имеют от 3 до 20 атомов углерода, особенно от 4 до 20 атомов углерода, более предпочтительно такие, которые имеют от 10 до 16 атомов углерода, и еще более предпочтительно такие, которые имеют от 11 до 14 атомов углерода, в частности, группы ундецил, 1,1-диметилундецил и 2,2-диметилундецил.

Когда R¹ означает группу формулы (II), (III), (IV) или (V) любые ароматические кольца могут быть незамещенными или они могут быть замещены одним или более заместителями , например: алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такой как группа метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, из которых группы метил, этил, пропил и изопропил являются предпочтительными; алкоксильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такой как группа метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, из которых группы метокси и этокси являются предпочтительными; и атомами галогена, такими как атомы фтора, хлора, брома и иода, из которых атомы фтора, хлора и брома являются предпочтительными.

В случае групп формулы (II), предпочтительными заместителями являются алкильные и алкоксильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода и атомы галогена, особенно метильные и метоксильные группы и атомы хлора и брома, более предпочтительно метоксигруппа и атомы хлора и брома. Любые из этих заместителей, особенно предпочтительные и более предпочтительные заместители, могут быть у любого замещаемого атома углерода (9H-ксантен 9-ил)метильной группы, представленной формулой (II), но предпочтительно представлены на 2- или 3-атомных углерода. Нет также особых ограничений по числу заместителей, исключениям подвергаемого числа замещаемых положений и возможности стерических затруднений, однако, когда группа замещена, предпочтительными являются от 1 до 3 заместителей, о один заместитель является предпочтительным. Однако незамещенная группа является более предпочтительной.

В случае групп формулы (III) предпочтительными заместителями являются алкильные и алкоксильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода и атомы галогена, особенно метильные и метоксильные группы и атомы хлора и брома. Любые из этих заместителей, особенно предпочтительные заместители, могут быть у любого замещающего атома углерода 6,11-дигидробенз[b, e]окзепин-11-ильной группы, представленной формулой (III), но предпочтительно представлены на 2-атомах углерода. Нет также особых ограничений по числу заместителей, за исключением подвергаемого числа замещаемых положений и возможности стерических затруднений, однако, когда группа замещена, предпочтительными являются от 1 до 3 заместителей, а один заместитель является предпочтительным. Однако незамещенная группа является более предпочтительной.

В случае групп формулы (IV) предпочтительными заместителями являются алкильные и алкоксильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода и атомы галогена, особенно метильные и метоксильные группы и атомы хлора и брома, более предпочтительно метоксигруппа и атомы хлора и брома. Любые из этих заместителей, особенно предпочтительные и более предпочтительные заместители, могут быть у любого замещаемого атома углерода бензольного кольца, представленного формулой (IV), но предпочтительно представлены на 2-, 3- или 4-атомах углерода. Нет также особых ограничений по числу заместителей, за исключением подвергаемого числа замещаемых положений и возможности стерических затруднений, однако, когда группа замещена, предпочтительными являются от 1 до 3 заместителей, а один заместитель является предпочтительным. Однако незамещенная группа является более предпочтительной. В группе формулы (IV) предпочтительно 2 или 3.

В случае групп формулы (V) предпочтительными заместителями являются алкильные и алкоксильные группы, имеющие 1 или 2 атома углерода и атомы галогена, но предпочтительно группа не имеет больше заместителей на бензольном кольце в дополнение к группе формулы R⁵-0-. R⁵ представляет алкильную группу, которая может быть прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 15 атомов углерода, и примеры включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метиобутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-биметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 4,4-диметилпентил, октил, 1-метилгептил, 2-метилгепил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-пропилпентил, 2-этилкексил, 5,5-диметилгексил, нонил, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоксил, 6-метилоктил, 1-пропилгексил, 2-этилгептил, 6,6-диметилгептил, децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, 7,7-диметилоктил, ундецил, 4,8-диметилнонил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и 3,7,11-триметилдодецил. Среди них мы предпочитаем такие группы, которые имеют от 3 до 20 атомов углерода, особенно от 4 до 15 атомов углерода, более предпочтительно такие, которые имеют от 9 до 12 атомов углерода.

Из всех значений R¹ предпочтительны такие соединения, где R¹ означает группу формулы (I): Когда R² и R³ означают алкильную группу, это может быть прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 10 атомов углерода, и примеры включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метиобутил, неопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 1,1-диметилпентил, октил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-пропилпентил, 2-этилгексил, 1,1-диметилгексил, нонил, 1-метилоктил, 2-метилоктил, 3-метилоктил, 6-метилоктил, 1-пропилгексил, 1,1-диметилгептил, децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 1,1-диметилоктил и 7,7-диметилоктил. Из них предпочтительны в случае R² такие, которые имеют от 4 до 8, более предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, и из этой группы более предпочтительны группы с прямой цепочкой. Альтернативно R² является предпочтительно атомом водорода. Предпочтительными группами для R³ являются такие, которые имеют от 1 до 8, более предпочтительно от 1 до 8, более предпочтительно от 1 до 6, атомов углерода, которые могут быть группами с прямыми или разветвленными цепочками, например группы метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилбутил, 1,1-диметилпентил и 1,1-диметилгексил, более предпочтительно группы изопропил и трет-бутил.

Когда R³ означает алкоксигруппу, это может быть прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 10 атомов углеродов, и примеры включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1-этилпропокси, 1,1-диметилпропокси, гексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 1-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбукокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 2-этилбутокси, гептилокси, 1-метилгексилокси, 2-метилгексилокси, 3-метилгексилоси, 4-метилгексилокси, 5-метилгексилокси, 1-пропилбутокси, 1,1-диметилпентилокси, октилокси, 1-метилгептилокси, 2-метилгептилокси, 3-метилгентилокси, 4-метилгептилокси, 5-метилгептилокси, 6-метилгептокси, 1-пропилпентилокси, 2-этилгексилокси, 1,1-диметилгептилокси, нонилокси, 1-метилоктилокси, 2-метилоктилокси, 3-метилоктилокси, 6-метилоктилокси, 1-пропилгексиллокси, 1-этилгептилокси, 1,1-диметилгептилокси, децилокси, 1-метилонилокси, 3-метилнонилокси, 8-метилнонилокси, 3-этилоктилокси, 1,1-диметилоктилокси и 7,7-диметилоктилокси, из которых предпочтительны такие, которые имеют от 3 до 8 углерода. Из этих групп особенно предпочтительными являются изопропокси и трет-бутокси группы.

Когда R³ означает алкилтио группу, это может прямоцепочечная или разветвленная алкилтио группа, имеющая от 1 до 10 атомов углерода, и примеры включают группы метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, 2-метилбутилтио, неопентилтио, 1-этилпропилтио, 1,1-диметилпропилтио, гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3,3-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 2-этилбутилтио, гентилтио, 1-метилгексилтио, 2-метилгексилтио, 3-метилгексилтио, 4-метилгексилтио, 5-метилгексилтио, 1-пропилбутилтио, 1,1-диметилпентилтио, октилтил, 1-метилгептилтио, 2-метилгептилтио, 3-метилгептилтио, 5-метилгептилтио, 6-метилгептилтио, 1-пропилпентилтио, 2-этилгексилтио, 1,1-диметилгексилтио, нонилтио, 1-метилоктилтио, 2-метилоктилтио, 3-метилоктилтио, 6-метилоктилтио, 1-пропилгексилтио, 1-этилгептилтио, 1,1-диметилгептилтио, децилтио, 1-метилнонилтио, 3-метилнонилтио, 8-метилнонилтио, 3-этилоктилтио, 1,1-диметилоктилтио и 7,7-диметилоктилтио, из которых предпочтительны такие, которые от 1 до 4 атомов углерода. Из этих групп особенно предпочтительны метилтио, изопропилтио и трет-бутилтио группы.

Когда R³ означает алкилсульфинильную группу, это может быть прямоцепочечная или разветвленная алкилсульфинильная группа, имеющая от 1 до 10 атомов углерода, и примеры включают группы метилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, 2-метилбутилсульфинил, неопентилсульфинил, 1-этилпропилсульфинил, 1,1-диметилпропилсульфинил, гексилсульфинил, 4-метилпентилсульфинил, 3-метилпентилсульфинил, 2-метилпентилсульфинил, 1-метилпентилсульфинил, 3,3-диметилбутилсудьфинил, 2,2-диметилбутилсульфинил, 1,1-диметилбутилсульфинил, 1,2-диметилбутилсульфинил, 1,3-диметилбутилсульфинил, 2,3-диметилбутилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил, гептилсульфинил, 1-метилгексилсульфинил, 2-метилгексисульфинил, 3-метилгексилсульфинил, 4-метилгексилсульфинил, 5-метилгексилсульфинил, 1-пропилбутилсульфинил, 1,1-диметилпентилсульфинил, октилсульфинил, 1-метилгептилсульфинил, 2-метилгептилсульфинил, 3-метилгептилсульфинил, 4метилгептилсульфинил, 5-метилгептисульфинил, 6-метилгептисульфинил, 1-пропилпентилсульфинил, 2-этилгексисульфинил, 1,1-диметилгексилсульфинил, нонилсульфинил, 1-метилоктилсульфинил, 2-метилоктилсульфинил, 3-метилоктилсульфинил, 6-метилокстилсульфинил, 1-пропилгексилсульфинил, 1-этилгептилсульфинил, 1,1-диметилгептилсульфинил, децилсульфинил, 1-метилнонилсульфинил, 3-метилнонилсульфинил, 8-метилнонилсульфинил, 3-этилоктилсульфинил, 1,1-диметилоктилсульфинил и 7,7-диметилоктилсульфинил, из которых предпочтительны такие, которые имеют одного до четырех атомов углерода. Из этих групп особенно предпочтительны группы метилсульфинил, изопропилсульфинил и трет-бутилсульфинил.

Когда R³ означает алкилсульфонильную группу, это может быть прямоцепочечная или разветвленная алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 10 атомов углерода, и примеры включают группу метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, неопентилсульфонил, 1-этилпропилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, гексилсульфонил, 4-метилпропенсульфонил, 3-метилпентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил, 1-метилпентилсульфонил, 3,3-диметилбутилсульфонил, 2,2-диметилбутилсульфонил, 1,1-диметилбутилсульфонил, 1,2-диметилбутилсульфонил, 1,3-диметилбутилсульфонил, 2,3-диметилбутилсульфонил, 2-этилбутилсульфонил, гептилсульфонил, 1-метилгексилсульфонил, 2-метилгексилсульфонил, 3-метилгексилсульфонил, 4-метилгексилсульфонил, 5-метилгексилсульфонил, 1-пропилбутилсульфонил, 1,1-диметилпентилсульфонил, октилсульфонил, 1-метилгептилсульфонил, 2-метилгептилсульфонил, 3-метилгептилсульфонил, 4-метилгептилсульфонил, 5-метилгептилсульфонил, 6-метилгептилсульфонил, 1-пропиленгептилсульфонил, 2-этилгексилсульфонил, 1,1-диметилгексилсульфонил, 1-метилоктилсульфонил, 2-метилоктилсульфонил, 3-метилоктилсульфонил, 6-метилоктилсульфонил, 1-пропилгексилсульфонил, 1-этилгептилсульфонил, 1,1-диметилгептилсульфонил, децилсульфонил, 1-метилнонилсульфонил, 3-метилнонилсульфонил, 8-метилнонилсульфонил, 3-этилоктилсульфонил, 1,1-диметилоктилсульфонил и 7,7-диметилоктилсульфонил, из которых предпочтительны такие, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода. Из этих групп особенно предпочтительны группы метилсульфонил, изопропилсульфонил и трет-бутилсульфонил.

Когда R³ означает фенилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил группу, фенильная группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей заместители, определенные и показанные в примерах далее. Нет также особых ограничений по числу заместителей, за исключением подвергаемого числа замещаемых положений и возможности стерических затруднений, однако, когда группа замещена, предпочтительными являются от 1 до 3 заместителей, а 1 заместитель является предпочтительным. Особые примеры замещенных и незамещенных групп включают группы фенилтио, 4-метилфенилтио, 2-метилфенилтио, 3-метилфенилтио, 4-пропилфенилтио, 2-метоксифенилтио, 3-метоксифенилтио, 4-этоксифенилтио, 3-фторфенилтио, 4-хлорфенилтио, 3-бромфенилтио, фенилсульфилин, 4-метилфенилсульфинил, 2-метилфенилсульфинил, 3-этилфенилсульфинил, 4-пропилфенилсульфинил, 2-метоксифенилсульфинил, 3-метоксифенилсульфинил, 4-этоксифенилсульфинил, 3-фторфинилсульфинил, 4-хлорфенилсульфинил, 3-бромфенилсульфинил, фенилсульфонил, 4-метилфенилсульфонил, 2-метилфенилсульфонил, 3-этилфенилсульфонил, 4-пропилфенилсульфонил, 2-метоксифенилсульфонил, 3-метоксифенилсульфонил, 4-этоксифенилсульфонил, 3-фторфенилсульфонил, 4-хлорфенилсульфонил и 3-бромфенилсульфонил, предпочтительно группы фенилтио, 4-метилфенилтио, 2-метилфенилтио, 4-хлорфенилтио, фенилсульфонил, 4-метилфенилсульфонил, 2-метилфенилсульфонил и 4-хлорфенилсульфонил.

Когда R³ означает алкоксиалкильную группу, они содержат алкокси группу, имеющую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, который может быть заместителем у алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают алкокси группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, включая группы, которые могут быть представлены R³, и алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, входящие inter alia, в группы 6, которые могут быть представлены R¹. Конкретные примеры таких алкоксиалкильных групп включают метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил, трет-бутоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1-изопропоксиэтил, 2-изопропоксиэтил, 1-трет-бутоксиэтил, 2-трет-бутоксиэтил, 1-метоксипропил, 2-метоксипропил, 3-метоксипропил, 1-этоксипропил, 2-этоксипропил, 3-этоксипропил, 1-изопропоксибутил, 2-изопропоксибутил, 3-изопропоксибутил, 4-изопропоксибутил, 1-трет-бутоксибутил, 2-трет-бутоксибутил, 3-трет-бутоксибутил, 4-трет-бутоксибутил и 1,1-диметил-2-метоксиэтил. Из них более предпочтительными группами являются такие, в которых алкокси группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, являются заместителями у метильной группы, предпочтительно группы метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил и трет-бутоксиметил, и более предпочтительными группами являются группы метоксиметил и изопропоксиметил.

R⁴ означает группу формулы (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI): В случае групп формул (VI) и (VIII), где A¹ означает алкиленовую группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, это может быть прямоцепочечная или разветвленная группа, предпочтительно имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Две "свободные" вакансии могут быть у того же самого атома углерода (в этом случае группу иногда называют "алкилдиеновой" группой ) или, когда имеется 2 или более атомов углерода, у разных атомов углерода. Прямоцепочечные группы являются предпочтительными. Примеры таких групп включают группы метилен, этилен, пропилен, 1-этилэтилен, триметилен и тетраметилен, из которых группы метилен, этилен и пропилен являются наиболее предпочтительным. Альтернативно A¹ может представлять одинарную связь, однако предпочтительны такие соединения, где A¹ представляет алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.

В случае групп формул (VI) и (VIII) A² означает одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Это может быть прямоцепочечная или разветвленная группа, предпочтительно имеющая от 2 до 4 атомов углерода. Две "свободные" вакансии могут быть у того же самого атома углерода или у разных атомов углерода. Прямоцепочечные группы являются предпочтительными. Примеры таких групп включают группы этилен, триметилен, 1-метилэтилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, пентаметилен, 1-метилтетраметилен, 2-метилтетраметилен, 3-метилтетраметилен, 4-метилтетраметилен, 1,1-диметилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 3,3-диметилтриметилен, гексаметилен, 1-метилпентаметилен, 2-метилпентаметилен, 3-метилпентаметилен, 4-метилпентаметилен, 5-метилпентаметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтетраметилен, 3,3-диметилтетраметилен и 4,4-диметилтетраметилен. Из них предпочтительны группы этилен, триметилен, 1-метилэтилен и тетраметилен. В соединениях, в которых n² является 1, предпочтительно, чтобы A² не являлся одинарной связью и алкиленовой группой иной, чем метилен.

Также в случае формул (VI) и (VIII) имидазолильная и бензимидазолильная группы могут быть незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей заместители , определенные выше. Примеры таких заместителей включают: алкильные группы, имеющие 1 до 4 атомов углерода, такие как определены; подтверждены примерами выше для заместителей, предпочтительно группы метил и этил, и фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, содержащей указанные заместители (которые могут быть такими, как определены и подтверждены примерами выше), например группами фенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил и 2-метилфенил, более предпочтительно группы фенил и 2-хлорфенил.

Однако незамещенные группы имидазолил и бензимидазолил и они же, замещенные группами метил или этил, являются предпочтительными.

Также, в случае групп формул (VII), (IX), (X) и (XI), A³, A^3a, A⁴ и A⁵ могут каждый означать алкиленовую группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может иметь по крайней мере одну двойную связь. Когда группа содержит 2 или более двойных связей, группы, представленные A³, A^3a, A⁴ и A⁵, могут быть одинаковы или отличаться друг от друга. Примеры таких групп включают насыщенные алкиленовые группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, такие как группы метилен, этилен, триметилен, 1-метилэтилен, тетраметилен, 1-метиотриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, пентаметилен, 1-метилтетраметилен, 2-метилтетраметилен, 3-метилтетраметилен, 4-метилтетраметилен, 1,1-диметилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 3,3-диметилтриметилен, гексаметилен, 1-метилпентаметилен, 2-метилпентаметилен, 3-метилпентаметилен, 4-метилпентаметилен, 5-метилпентаметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтетраметилен, 3,3-диметилтертраметилен, 4,4-диметилтетраметилен, гексаметилен, 1-метилгексаметилен, 2-метилгексаметилен, 5-метилгексаметилен, 3-этилпентаметилен, октаметилен, 2-метилгептаметилен, 5-метилгептаметилен, 2-этилгексаметилен, 2-этил-3-метилпентаметилен, 3-этил-2-метилпентаметилен, нонаметилен, 2-метилоктаметилен, 7-метилоктаметилен, 4-этилгептаметилен, 3-этил-2-метилгексаметилен, 2-этил-1-метилгексаметилен, декаметилен, 2-метилнонаметилен, 8-метилнонаметилен, 5-этилоктаметилен, 3-этил-2-метилгептаметилен и 3,3-диэтилгептаметилен; и прямоцепочечные или разветвленные алкиленовые группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода, такие как 2-пропилен, 1-метил-2-пропилен, 2-метил-2-пропилен, 2-этил-2-пропилен, 2-бутилен, 1-метил-2-бутилен, 2-метил-2-бутилен, 1-этил-2-бутилен, 2-пептенилен, 1-метил-2-пентенилен, 2-метил-2-пентенилен, 3-пентенилен, 1-метил-3-пентенилен, 2-метил-3-пентинилен, 1-метил-4-пентенилен, 2-метил-2-пентенилен, 2-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 5-гексенилен, гептенилен, октенилен, нонилен и децен. Альтернативно любая одна или более из этих групп могут означать одинарную связь.

A³ и A^3a каждый предпочтительно означают одинарную связь или алкиленову группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и наиболее предпочтительно алкиленовую группу, имеющую от 1 до 7, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, в то время как A⁴ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода. Кроме того, наиболее предпочтительна одинарная связь или метиленовая, или этиленовая группа.

A⁵ предпочтительно означает связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть незамещенной или может быть замещена алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают группы метилен, метилметилен, этилен, триметилен, 1-метилэтилен, тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, пентаметилен, 1-метилтетраметилен, 2-метилтеттраметилен, 3-метилтетраметилен, 4-метилтетраметилен, 1,1-диметилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 3,3-диметилтриметилен, гексаметилен, 1-метилпентаметилен, 2-метилпентаметилен, 3-метилпентаметилен, 4-метилпентаметилен, 5-метилпентаметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтетраметилен, 3,3-диметилтетраметилен 4,4-диметилтетраметилен, из которых предпочтительны группы метилен, этилен и пропилен.

В тех случаях, когда группа формулы (VII), (IX), (X) или (XI) включает две или более группы, представленные A³, A^3a, A⁴ и ⁵, общее число атомов углерода, содержащегося в этих группах, не должно превышать 10.

Также в случае групп формул (VII), (IX), (X) и (XI), где R⁶ означает алкильную группу, которая может быть прямоцепочечной или разветвленной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, и трет-бутил, из которых предпочтительны метил, изопропил и трет-бутил.

Когда R⁶ означает циклоалкильную группу, она имеет от 3 до 9 кольцевых атомов углерода и одно или более, предпочтительно одно или два и более предпочтительно одно, углеводородное кольцо и примеры включают группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, норинанил и норборнил, предпочтительно группы циклобутил, циклопентил, циклогексил, и циклогептил и более предпочтительно циклопентил и циклогексил. Эти циклоалкильные группы могут быть незамещенными или они могут иметь в своем кольце по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей заместитель , определенный и показанный в примерах выше. Примеры таких замещенных групп включают группы циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил, 4-этилциклогексил, 4-пропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 4-метоксициклогексил, 4-этоксициклогексил, 4-этоксициклогексил и борнил.

Когда R⁶ означает арильную группу, она имеет от 6 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, в одном или более предпочтительно в одном или двух и более предпочтительно в одном карбоциклическом кольце и примеры незамещенных групп включают группы фенил, 1-нафтил, и 2-нафтил, предпочтительно группу фенил. Такие группы могут быть незамещенными или они могут иметь в кольце по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, содержащей заместители , определенные и подтвержденные в примерах выше. Примеры таких заместителей включают группы фенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил и 3-хлорфенил.

По определению R⁷, R⁹ и R¹⁰ могут быть атомами водорода или алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода. В случае алкильных групп это могут быть прямоцепочечные или разветвленные алкильные группы и примеры включают группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Из них предпочтительны такие алкильные группы, которые имеют от 1 до 2 атомов углерода, и наиболее предпочтительна метильная группа. Альтернативно предпочтительно, чтобы R⁹ и R¹⁰ каждый означал атом водорода. При комбинации R⁹ и R¹⁰ в группе -NR⁹R¹⁰ предпочтительно, чтобы R⁹ и R¹⁰ оба означали атомы водорода или метильные группы.

Гетероциклическая группа, которая может быть представлена R⁸, может иметь от 5 до 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 2 являются гетероатомами, выбранными из группы, содержащей атомы азота и кислорода. Примеры таких групп включают группы фурил, пиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил, диоксоленил и морфолинил (особенно морфолино). Предпочтительно являются группы морфолино, имидазолил и диоксоленил. Такие группы могут быть незамещенными или могут быть замещены у атома углерода атомом кислорода или алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных заместителей описаны выше. Из замещенных групп особенно предпочтителен необязательно алкилзамещенный 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил группы и наиболее предпочтителен 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил.

Примеры групп, которые могут быть представлены R⁷, включают атом водорода и группы карбамолил, бензил, бензоил и фосфоно [-PO(OH)²]и группы формул (XIII) - (XXXV); которые представлены на фиг. 1 и 2.

n¹ является предпочтительно 0.

Из всех групп, представленных R¹, предпочтительны (9H-ксантен-9-ил)метил, 6, 11-дигидробенз[b,e]окзепин-11-ил, 4-децилоксифнил и (1-фенилциклоалкил)метильная группы.

Из всех групп, обозначенных R⁴, предпочтительны имеющие формулы (VIa), (VIIa) и (IXa) , в которых R⁶ представляет циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, фенильную группу, 2-метилфнильную группу, 2-хлорфенильную группу или 4-хлорфенильную группу; R^7' представляет 3-карбоксипропионильную группу, 2-карбоксибензоильную группу или 2-аминоацетильную группу; A^1' представляет метиленовую группу; A^2' представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; A³