Циклопептид или его фармацевтически приемлемая соль, способы получения и фармацевтическая композиция

Циклопептид или его фармацевтически приемлемая соль, способы получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: циклопептиды I: где R¹ - водород или ацил; R² - гидрокси- или ацилоксигруппа; R³ - гидроксисульфонилокси группа; R⁴ - карбамоил, при условии, что R¹ не может быть пальмитоилом, когда R² - гидрокси, R³ - гидроксисульфонилокси группа или их фармацевтически приемлемые соли; способы их получения: а) путем отщепления R¹, б) получения соединений I, где R¹ - ацил, путем ацилирования I, где R¹ - Н; в) получения I, где R¹ - ар(низший)алканоил, путем деблокирования аминогрупп и г) получение соединений I, где R¹ - пиридилтио(низший)алканоил, путем взаимодействия I, где R ¹ галоген(низший) алканоил с пиридинтионом; д) получение I, где R² - ацилокси, путем ацилирования I, где R² - гидроксигруппа; фармацевтическая композиция, обладающая противомикробной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента I в эффективном количестве. 7 с. и 1 з.п. ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к новому полипептидному соединению и к его фармацевтическим приемлемой соли.

Более конкретно изобретение относится к новому полипептидному соединению и к его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают противомикробной активностью, в частности противогрибковой активностью, к способу его приготовления, к фармацевтическим композициям, включающим это соединение, и к способу лечения или предотвращения инфекционных заболеваний у людей и животных.

В соответствии с этим одной целью изобретения является предоставление полипептидного соединения и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают высокой активностью против патогенных микроорганизмов у людей и животных.

Другой целью изобретения является предоставление способа приготовления полипептидного соединения и его соли.

Дополнительной целью изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного компонента указанное полипептидное соединение или его фамацевтически приемлемую соль.

Еще одной целью изобретения является предоставление способа лечения или предотвращения инфекционных заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, который включает назначение указанного полипептидного соединения людям или животным.

Целевое полипептидное соединение изобретения является новым и может быть представлено следующей общей формулой: , где R¹ - атом водорода или ацильная группа; R₂ - гидрокси - или ацилокси-группой; R³ - атом водорода или гидроксисульфонилокси-группа и R⁴ -атом водорода или карбамоильная группа, при условии, что: а) R² - ацилоксигруппа, когда R³ - атом водорода и б) R¹ не является пальмитоильной группой, когда R² - гидроксигруппа, R³ - гидроксисульфонилокси- и R⁴ является карбамоильной группой.

Полипептидное соединения (1) может быть приготовлено с помощью способов, которые проиллюстрированы ниже: В этих формулах: R³ и R⁴ такие как обозначено выше, R¹_a является ацильной группой, исключая пальмитоил, R¹ - ар(низший)алканоил), который имеет высшую алкокси- и защищенную амино-группу, R¹_c - это ар(низший)алканоил, который имеет высшую алкокси- и амино-группу, R¹_d является галоид(низшим)алканоилом, R¹_e - пиридилтио(низший)алканоил, который может иметь высший алкил, R¹_f является ациальной группой, R²_a/ - ацилокси-группа и R⁵ является ацильной группой.

Исходное вещество (II), или его соль, является новым и может быть приготовлено с помощью следующего ферментационного процесса.

.

Некоторые из исходных соединений (IV) являются новыми и могут быть получены в соответствии со способами 1-4.

Подходящее фармацевтически приемлемые соли целевого соединения (I) являются традиционными нетоксичными моно- или ди- солями и включают соль металла, такого как соль щелочного металла (пример натрия, калия и др.) и соль щелочноземельного металла (например кальция, магния и др.) и соль аммония, и соль органического основания (например триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, дициклогексиламина, N, N - дибензилэтилендиамина и др.); аддитивную соль органической кислоты (например формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), соль с аминоксилотой (например аргинином, аспартиковой кислотой, глутаминовой кислотой и др.) и т.п.

Предполагается, что термин "низший" означает содержание 1 - 6 атомов углерода, если не указано иное; термин "высший" означает содержание 7 - 20 атомов углерода, если не указано иное.

Подходящий "ацильной группой" может быть алифатический ацил, ароматический ацил, гетероциклический ацил, арилалифатический ацил и гетероциклически-алифатический ацил, - произведенные из карбоксильной кислоты, карбоновой кислоты, карбаминовой кислоты, сульфоновой кислоты и т.п.

Подходящими примерами "ацильной группы" могут быть: низший алкеноил (например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, гексаноил, пивалоил и др.), который может иметь один или несколько (предпочтительно от 1 до 3) подходящих заместителей, таких как галоген (например фтор, хлор, бром, иод); арил (например фенил, нафтил, антраценил и др.), который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей таких как гидрокси-, высшая алкокси-группа (пояснена ниже), упомянутый арил или т. п. ; защищенная амино-группа, предпочтительно ациламино-группа, так как низший алкоксикарбониламино- (например метоксикарбонпиламино-, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино-, пентилоксикарбониламино, гексилоксикарбониламино- и др.) или им подобные; ди(низший)алкиламино-группа (например диметиламино-, -метилэтиламино-, диэтиламино-, N -пропилбутиламино-, дипентиламино-, дигексиламино- и др. ); низшая алкоксиимино-группа (например метоксиимино-, этоксиимино, пропоксиимино, бутоксиимино, трет-бутоксиимино, пентилоксиимино-, гексилоксиинино- и др.); ар-(низший)алкоксиимино-группа, такая как фенил(низший) алкоксиимино (например бензилоксиимино-, фенетилоксиимино-, бензигидрилоксиимино- и др.), которые могут иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, таких как высшая алкокси-группа (пояснена ниже), или т. п.; гетероциклическая тио-группа, предпочтительно пиридилтио-, которая может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, подобных высшему алкилу (например гептил, октил, 2-этилгексил, ионил, децил, 3,7-диметилоктил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, 3-метил-10-этилдодецил, гексадецил, гепатадецил, октадецил, ионадецил, икозил и др.) или им подобные; гетероциклическая группа (например тиенил, имидазолил, пиразолил, фурил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил и др.), которые могут иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, подобных амино-, упомянутой защищенной амино-группе, упомянутым высшим алкилом и т.п.; или им подобными; высший алканоил (например гептанил, окатноил, наноноил, деканоил, ундеканоил, луароил, тридеканоил, миристоил, пентадеканоил, пальмитоил, 10, 12-диметилтетралеканоил, гептадеканоил, пальмитоил, стеароил, нонадеканоил, икозаноил и др.); низший алкеноил (например акрилоил, тетарилоил, кротоноил, 3-пептеноил, 5-гексоноил и др.), которые могут иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, таких как упомянутый арил, который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, подобных высшей алкокси-группе /пояснена ниже/ или им подобные; высший алкенол (например, 4-гептеноил, 3-октеноил, 3,6-декадиеноил, 3,7,11-триметид-2,6,10-додекатриеноил, 4,10-гептадекадиеноил и др.); низший алкоксикарбонил, (например метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и др.); высший алкоксикарбонил (например гептилоксикарбонил, октилоксикарбонил, 2-этилгексилкарбонил, нонилоксикарбонил, дециклоксикарбонил, 3,7-диметилоктилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил, тридецилоксикарбонил, тетрадецилоксикарбонил, пентадецилоксикарбонил, 3-метил-10-этилдодецилоксикарбонил, гексадецилоксикарбонил, гептадецилоксикарбонил, октадецилоксикарбонил, нонадецилоксикарбонил, икозилоксикарбонил и др.); арилоксикарбонил (например феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и др.); арилглиоксилоил (например фенилглиоксилоил, нафтилглиоксилоил и др.); ар(низший)алкоксикарбонил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей, такой как фенил(низший)-алкоксикарбонил, который может иметь нитро- или низшую алкокси-группу (например бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил и др.); низший алкисульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, пентилсульфонил, бутилсульфонил и др.); арилсульфонил (например фенилсульфонил, нафтилсульфонил и др.), который может иметь один или несколько подходящих заместителей (предпочтительно 1-3), таких как низший алкил, как пояснено ниже, высшая алкокси-группа, которая пояснена ниже или т.п.; ар(низший)алкилсульфонил, такой как фенил(низший)алкилсульфонил (например бензилсульфонил, фенетилсульфонил, бензгидрилсульфонил и др.) и т. п.; ароил (например бензоил, нафтоил, антранилкарбонил и др.), который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-5) подходящих заместителей, таких как упомянутый галоген; низший алкил (например метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и др.); упомянутый алкил; низшая алкокси-группа (например метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси- и др. ); который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-10) подходящих заместителей, подобных упомянутым низшей алкоксигруппе, галогену, арилу или т.п.; высшая алкокси-группа (например гептилокси, октилокси, 2-этилгексилокси, нонилокси, децилокси, 3,7-диметилоктилокси, ундецилокси, додецилокси, тридецилокси, тетрадецилокси, пентадецилокси, 3-метил-10-этилдодецилокси, гексадецилокси, гептадецилокси, октадецилокси, нонадецилокси, икозилокси и др.), которая может иметь один или несколько (предпочтительно 1-17) подходящих заместителей, таких как упомянутый галоген; высшая алкенилокси-группа (например 3-гептенилокси, 7-октенилокси, 2,6-оксидиенилокси, 5-ноненилокси, 1-деценилокси, 3,7-диметил-2,6-октадиенилокси, 3,7-диметил-6-октенилокси, 8-ундеценилокси, 3,6,8-додекатриенилокси, 5-тридеценилокси, 7-тетрадеценилокси, 1,8-пентадекадиенилокси, 15-гексадеценилокси, 11-гептадеценилокси, 7-октадеценилокси, 10-нонадеценилокси, 18-икозенилокси и др.); карбокси; упомянутый выше арил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей (предпочтительно 1-3), подобных упомянутой высшей алкокси-группе; арилокси (например фенокси, нафтилокси, антраценилокси и др.), который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, наподобие упомянутой низшей алкокси или высшей алкокси-8руппы; или т.п.

В упомянутой "ацильной группе" предпочтительной может быть низший алканоил; галоид(низший алканоил; ар(низший)алканоил, который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) групп: гидрокси, низшая алкокси, высшая алкокси-группа, арил, амино-, защищенная амино-группа, ди(низший)алкил-амино, низшая алкоксиимино или ар(низший)алкоксиимино-группа, которая может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3)высших алкокси-групп; гетероциклический тио(низший)алканоил, который может иметь одну или несколько (предпочтительно 1-3) высших алкильных групп; гетероциклический(низший)алканоил, который может иметь одну или несколько (предпочтительно 1-3) групп: низшая алкоксиимино, высший алкил, амино- или защищенная амино-группа; ар(низший)алкоксиимино(низший) алканоил, который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-3) высших алкоксигрупп; высший алканоил; ар(нзиший)алкеноил, который может иметь одну или несколько (предпочтительно 1-3) высших алкокси-групп; высший алкеноил; низшая алкоксикарборнильная группа; высший алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; арилсульфонил, который может иметь одну или несколько (предпочтительно 1-3) низший алкильных или высших алоксил-групп; ароил, который может иметь один или несколько (предпочтительно 1-5) атомов галогена, низших алкилов, высших алкилов, карбокси-групп, низших алкокси-групп, которые могут иметь один или несколько (предпочтительно 1-10) атомов галогена, низших алкокси(низший)алкокси-групп ар(низший)алкокси-, высших алкокси-групп, которые могут иметь один или несколько (предпочтительно 1-17) атомов галогена, высших алкенилокси-групп, арил, который может иметь одну или несколько (предпочтительно 1-3) высших алкокси- или арилокси-групп, которые могут иметь дну или несколько (предпочтительно 1-3) низших алкокси или высших алкокси- групп; среди которых наиболее предпочтительными группами могут быть низшие алканоильные; галоид(низший)алканоил; фенил(низший)алканоил или нафтил(низший)алканоил, каждый из которых может иметь 1-3 гидрокси-групп, низших алкокси-, высших алкокси-, фенильных, амино-, низших алкоксикарбониламино-, ди(низший)алкиламино-, низших алкоксиимино-, или фенил(низший)алкоксиимино-групп, которые могут иметь 1-3 высших алкокси-групп; пиридилтио(низший)алканоил, который может иметь 1-3 высших алкильных групп; имидазоил(низший)алканоил или тиазолил(низший)алканоил, каждый из которых может иметь 1-3 низших алкоксиимино, высших алкильных, амино- или низших алкоксикарбноиламино-групп; фенил(низший)алкоксиимино(низший)алканоил, который может иметь 1-3 высших алкокси-групп; высший алканоил; фенил(низший)алкеноил, который может иметь 1-3 высших алкокси-групп; высший алкеноил; низший алкоксикарбонил, высший алкоксикарбонил; феноксикарбонил; фенилсульфонил или нафтилсульфонил, каждый из которых может иметь 1-3 высших алкильных или высших алкокси-групп; бензоил, нафтоил или антраценилкарбонил, каждый из которых может иметь 1-5 атомов галогена, низших алкилов, высших алкилов, карбокси, низших алкокси-групп, которые могут иметь 6-10 атомов галогена, низших алкокси(низший)алкокси-групп, которые могут иметь 12-17 атомов галогена, высших алкенилокси-групп, фенильных групп, которые могут иметь 1-3 высших алкокси-группы, фенокси-групп, которые могут иметь 1-3 низших алкокси или высших алкокси-группы; наиболее предпочтительной может быть группа (C₁-C₄)алканоил; галоид(C₁-C₄)алканоил; фенил(C₁-C₄)алканоил, который может иметь 1-3 гидрокси-группы, (C₁-C₄)алкокси, (CV₇-C₁₆)алкокси, фенильных, амино-, (C₁-C₄)алкоксикарбониламино-, ди(C₁-C₄)алкиламино, (C₁-C₄)алкоксиимино-, или фенил(C₁-C₄)алкоксиимино-группы, которые могут иметь (C₇-C₁₆)алкокси-группы; нафтил(C₁-C₄)алканоил, который может иметь 1-3 (C₁-C₄)алкоксикарбониламино-группы; 1-(C₇-C₁₆)алкилпиридиниотио (C₁-C₄)алканоил; имидазолил(C₁-C₄)алканоил, который может иметь 1-3 (C₇-C₁₆)алкильных или (C₁-C₄) алкоксикарбониламино-группы; тиазолил(C₁-C₄)алканоил, который может иметь 1-3 (C₁-C₄)алкоксиимино- или амино-группы; фенил(C₁-C₄)алкоксиимино(C₁-C₄) алканоил, который может иметь 1-3 (C₇-C₁₆)алкокси-группы; (C₇-C₁₇)алкил; фенил(C₁-C₄)алкеноил, который может иметь 1-3 (C₇-C₁₆)алкокси-группы; (C₇-C₁₈)алкеноил; C₃-C₆)алкоксикарбонил; (C₇-C₁₆)алкоксикарбонил; феноксикарбонил; фенилсульфонил, который может иметь (C₁-C₄)алкил или (C₇-C₁₆)алкокси-; нафтилсульфонил, который может иметь (C₇-C₁₆)алкокси-; бензоил, который может иметь 1-5 атомов галогена, (C₃-C₆)-алкильных, (C₇-C₁₆)алкильных, карбокси, (C₁-C₆)алкокси-, который может иметь 6-10 атомов галогена, (C₁-C₄)алкокси-(C₁-C₄)алкокси, фенил(C₃-C₆)алкокси, (C₇-C₁₆)алкокси, который может иметь 12-17 атомов галогена, фенил, который может иметь 1-3 (C₇-C₁₆)алкокси-группы или фенокси-группа, которая может иметь 1-3 C₃-C₆ алкокси или (C₇-C₁₆)алкокси-группы; нафтоил, который может иметь 1-3 (C₃-C₆)алкокси-группы, (C₇-C₁₆)алкокси- или (C₇-C₁₆)алкенилокси-группы; антраценилкарбонил; и наиболее предпочтительными могут быть ацетил, 2-бромацетил, 2-(4-деффинилил)ацетил, 2-(4-октилоксифенил)ацетил, 3-(4-октилоксиенил)пропионил, 2-амино-2-(4-октилоксифенил)ацетил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-октилоксифенил)ацетил, 2-амино-3-(4-октилоксифенил)пропионил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-октилоксифенил)пропионил, 2-диметиламино-3-(4-октилоксифенил)пропионил, 2-(трет-бутоксикарониламино)-2-(2-нафтил)ацетил, 2-метокси-2-(4-октилоксифенил)ацетил, 2-метоксиимино-2-(4-октилоксифенил)ацетил, 2-(4-октилоксибензилоксииимино)-2-(4-гидроксифенил)ацетил, 2-(4-октилоксибензилоксиимино)-2-фенилацетил, 2-(4-оксилоксибензилоксиимино)ацетил, 2-(1-октил-4-пиридинио)тиоацетил, 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетил, 2-(терт-бутоксикарбониламино)-3-(1-октил-4-имидазолил)пропионил, 3-(4-октилоксиенил)акрилоил, 3,7,11-триметил-2,6,10-додекатриеноил, трет-бутоксикарбонил, октилоксикарбонил, феноксикарбонил, п-толилсульфонил, 4-октилоксифенилсульфонил, 6-октилокси-2-нафтилсульфонил, 4-(трет-бутил)бензоил, 4-октилбензоил, 2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,3,3,4,4,5,5-октафторпентилокси)бензоил, 4-(2-бутоксиэтокси)бензоил, 4-(4-фенилбутокси)бензоил, 4-октилоксибензоил, 2-карбокси-4-октилоксибензоил, 3-метокси-4-октилоксибензоил, 4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-пентадекафтороктилокси)-2,3,5,6- тетраторбензоил, 4-(4-олктилоксиениол)бензоил, 4-(4-октилоксифеноксил)бензоил, 6-бутокси-2-нафтоил, 6-гексил-окси-2-нафтоил, 6-октилокси-2-нафтоил, 6-(2-этилгексилокси)-2-нафтоил, 6-децилокси-2-нафтоил, 6-(3,7-диметилоктилокси)-2-нафтоил, 6-додецилокси-2-нафтоил, 6-(3,7-диметил-6-октенилокси)-2-нафтоил, 6-(3,7-диметил-6-октадиенилокси)-2-нафтоил, и 2-антрилкарбонил, 4-(4-гептилоксифенил)-бензоил и 4-(4-гексилоксифенокси)бензоил.

Подходящая ацильная группа, исключая пальмиоил" может быть такой же, как указано в качестве примера для "ацильной группы" за исключением пальмитоила.

Подходящая функциональная группа "ар(низший)алканоил" в "ар(низший)алканоил, который имеет высшую алкокси-группу и защищенную амино-группу, и "ар(низший)алканоил, который имеет высшую алкокси-группу и защищенную амино-группу", может быть такой же, как указано в качестве примера для "ацильной группы" и подходящие примеры заместителя (заместителей) "высший алкокси" и "защищенная амино-группа" могут быть такими же, как указано в качестве примера для "ацильной группы".

Подходящая "галоид(низший)алканоильная группа" может быть такой же, как указано в качестве примера для "ацильной группы".

Подходящий "пиридилтио(низший)алканоил" в "пиридилтио(низший)алканоиле, который может иметь высший алкил" может быть таким же, как указано в качестве примера для "ацильной группы", и подходящие примеры заместителя "высший алкил" могут быть такими же, как указано в качестве примера для "ацильной группы".

Подходящая "ацилокси-группа" может включать гидроксисульфонилокси-, фосфоноокси и т.п.

В целевом соединении (1), обозначенном таким образом, особенно предпочтительным является следующее соединение /1h/.

, в которой R¹ является атомом водорода или ацильной группой, при условии, что R¹ не является пальмитоилом.

Подходящим "ацилирующим агентом" для реакции ацилирования в способе 2 может быть кислотное соединение с ацильной группой, соответствующей той, которая должна быть введена, или его реакционноспособная производная при карбокси-группе, или его соль, и подходящий пример упомянутого ацилирующего соединения представляется формулой: R¹_a-OH (V) в которой значение R¹_a указано выше, или его реакционноспособная производная при карбокси-группе, или его соль.

Среди соединений (V) являются новыми следующие вещества .

(V-I) или его реакционноспособная производная при карбокси-группе, или его соль .

(V-2) или его реакционноспособная производная при карбоксигруппе, или его соль в которой R⁶ является низшей алкокси-группой, высшей алкокси-группой, или высшей алкенилокси-группой, R⁷ является группой -COOH или SO₃H, R⁸ соответствует 1-4 атомам галогена, R⁹ - высшая алкокси-группа, которая имеет один или несколько атомов галогена, низшая алкокси-группа, которая имеет один или несколько атомов галогена.

Вещества (V-1) и (V-2) могут быть получены следующими способами: Способ B .

(VI) или его соль (VII) или его соль (V-1) или его соль Способ C .

(VIII) или его соль (IX) или его соль (Y-2) или его соль в которых радикалы R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ каждый имеет указанное выше значение, R¹⁰ является низшим алкилом, высшим алкилом или высшим алкенилом, R¹¹ является низшим алкилом, который имеет один или несколько атомов галогена, или высшим алкилом, который имеет один или несколько атомов галогена, и каждый X и Y является отщепляемой группой.

В приведенных определениях, подходящими группами "низшая алкокси", "высшая алкокси", "высшая алкенилокси", "атом галогена", "низший алкил" и "высший алкил", могут быть такими как указано выше, в качестве примера.

Подходящая "высшая алкенилокси-группа" может включать 3-гептенил, 7-октенил, 2,6-октадиенил, 5-ноненил, 1-деценил, 3,7-диметил-6-октенил, 3,7-диметил-2,6-октадиенил, 8-ундеценил, 3,6,8-додекатриенил, 5-тридеценил, 7-тетрадеценил, 1,8-пентадекадиенил, 15-гексадеценил, 11-гептадеценил, 7-октадеценил, 10-нонадеценил, 18-икозенил и т.п., в которых предпочтительными группами могут быть (C₇-C₁₆)алкенил.

Что касается радикала R⁹, "низшая алкокси-группа" имеет один или несколько (предпочтительно 1-10) атомов галогена и "высшая алкокси-группа" имеет один или несколько (предпочтительно 1-17, более предпочтительно 12-17) атомов галогена.

Что касается радикала R¹¹, "низший алкил" имеет один или несколько (предпочтительно 1-10, более предпочтительно 6-10) атомов галогена и "высший алкил" имеет один или несколько (предпочтительно 1-17, более предпочтительно 12-17) атомов галогена.

Что касается R⁶, предпочтительной "низшей алкокси-группой" может быть (C₄-C₆)алкокси.

Подходящая "отщепляемая группа" может включать упомянутый атом галогена, низшую алканоилокси-группу (например ацетокси и др. ), сульфонилокси (например мезилокси, тозилокси и др.) и т.п.

Что касается подходящих солей и реакционноспособных производных при карбокси-группе соединений (Y-1) и (Y-2), то он могут быть такими же, как указано в качестве примера для соединения (V) ниже.

Реакции в способе B и C могут осуществляться согласно методам, которые раскрыты ниже в препаративной части заявки или аналогичными методами.

В соединении (V) имеются другие новые вещества, отличающиеся от соединений (Y-1) и (Y-2), и они могут быть приготовлены, например, с помощью методов, раскрытых в препаративной части.

Подходящий "пиридинтион" в способе 4 может включать 1,2-дигидроапиридин-2-тион, 1,4-дигидропиридин-4-тион и т.п., причем указанный "пиридинтион" может иметь упомянутый "высший алкил".

Способы приготовления целевого соединения (1) или его соли в изобретении подробно поясняются ниже.

Способ 1 Целевое соединение (1a) или его соль могут быть приготовлены путем вовлечения соединения (11) или его соли в реакцию элиминирования N-ацильной группы.

Эту реакцию проводят в соответствии с традиционной методикой, такой как гидролиз, восстановление, взаимодействие с ферментом или тому подобное.

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, включая Льюисовы кислоты. Подходящее основание может включать неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металла (например натрий, калий и др.), щелочноземельный металл (например магний, кальций и др. ), их гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты, триалкиламин (например триметиламин, триэтиламин и др. ), пиколин, 1,4-диазабицикло-(2,2,2)октан, 1,5-диазабицикло(4,3,0)но-5-ен, 1,8-диазабицикло-(5,4,0)ундец-7-ен или т.п.

Подходящая кислота может включать органическую кислоту (например муравьиную, уксусную, пропионовую, трихлоруксусную, трифторуксусную и др.) и неорганическую кислоту (например хлористоводородную, бромистоводородную кислоту, серную, хлористый водород, бромистый водород и др.). При элиминировании с использованием кислоты Льюиса, такой как тригалоидуксусная кислота (например трихлоруксусной, трифторуксусной и др.) или тому подобных, реакция предпочтительно проводится в присутствии агентов-акцепторов катионов Э, например анизола, фенола и др.).

Обычно реакцию элиминирования проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, этанол и др.), хлористый метилен, тетрагидрофуран, их смеси, или любой другой растворитель, который не оказывает вредного воздействия на реакцию. В качестве растворителя также могут использоваться жидкое основание или кислота. Температура реакции не является критической, причем реакцию обычно проводят в условиях охлаждения или нагревания.

Способ восстановления, применимый для реакции элиминирования, может включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящие восстанавливающие агенты, которые могут использоваться при химическом восстановлении, представляют собой комбинацию металлов (например олово, цинк, железо и др.) или соединение металла (например хлористый хром, ацетат хрома и др.) и органическая или неорганическая кислоты (например муравьиная, уксусная, пропионовая, трифторуксусная, пара-толуолсульфоновая, хлористоводородная, бромистоводородная кислота и др.).

Подходящими катализаторами, которые могут использоваться в каталитическом восстановлении, являются традиционные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например в виде пластины, губчатой платины, платиновой черни, коллоидной платины, оксида платины, платиновой проволоки и др.), палладиевые катализаторы (например губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и др.), никелевые катализаторы (например восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и др.) кобальтовые катализаторы (например восстановленный кобальт, кобальт Ренея и др. ) железные катализаторы (например восстановленное железо, железо Ренея и др.), медные катализаторы (например восстановленная медь, медь Ренея, медь Улльмана и др.) и т.п.

Обычно восстановление проводят в традиционном растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид или их смеси. Кроме того, в том случае, с когда упомянутые кислоты, используемые при химическом восстановлении, являются жидкостями, они также могут использоваться как растворители. Далее используемые при каталитическом восстановлении подходящий растворитель, может быть упомянутым растворителем и другим традиционным растворителем, таким как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и др. или их смеси.

Температура этой реакции восстановления не является критической, причем реакция может быть проведена при охлаждении или при нагревании.

Взаимодействие с ферментом может быть проведено путем взаимодействия соединения (1) или его соли с ферментом, который пригоден для реакции элиминирования N-ацильной группы.

Подходящий пример упомянутого фермента может включать фермент, продуцируемый некоторыми микроорганизмами Актинопланации, например, Актинопланес утагензис АТСС 12301, Актинопланес миссоуриензис NRRL 12053 и т.п.; и т.п.

Обычно эта реакция элиминирования проводится в растворителе, таком как фосфатный буфер, буфер Трис-HCl, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Температура реакции не является критической, причем элиминирование может быть осуществлено при температуре от комнатной до повышенной.

Способ 2.

Целевое соединение (1b) или его соль могут быть приготовлены путем вовлечения соединения (1) или его соли в реакцию ацилирования.

Реакция ацилирования этого способа может быть проведена путем взаимодействия соединения (1a) или его соли с упомянутым "ацилирующим агентом", например с соединением (V) или его реакционноспособной производной или карбокси-группе, или его солью.

Подходящая реакционноспособная производная при карбокси-группе соединения (V) моет включать галогенид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид кислоты, активированный сложный эфир и т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорид кислоты; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с такой кислотой, как замещенная фосорная кислота (например диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галоидированная фосфорная кислота и др. ), диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например метансульфоновая кислота и др.), алифатическая карбоксильная кислота (например уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная, триметилуксусная кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и др.); или ароматическая карбоксильная кислота (например бензойная кислота и др.); или симметричный ангидрид кислоты; амид, активированный имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом, тетразолом или 1-гидрокси-1H-бензотриазолом; или активированный сложный эфир (например сложный цианометиловый эфир, сложный метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый /(CH₃)₂= CH-/ сложный эфир, виниловый сложный эфир, пропаргиловый, п-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлорфениловый, мезилфениловый, фенилазофениловый эфир, сложный фенилтиоэфир, сложный тиоэфир п-нитрофенила, сложный паракрезилтиоэфир, сложный карбкосиметилтиоэфир, сложный пираниловый эфир, пиридиловый сложный эфир, пиперидиловый эфир, сложный тиоэфир 8-хинолина и др.), или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридином, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифтальимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом и др.) и т.п. Эти реакционные производные могут быть необязательно выбраны из перечисленных в соответствии с типом используемого соединения (V).

Подходящими солями соединения (V) и его реакционноспособными производными могут быть те, которые приведены в качестве примера для соединения (1).

Эта реакция обычно осуществляется в традиционном растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, этанол, и др.) ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, N, N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. Эти традиционные растворители также могут использоваться в смеси с водой.

В этой реакции, когда соединение (1) используется в виде свободной кислоты или в виде ее соли, тогда предпочтительно взаимодействие проводят в присутствии традиционного конденсирующего агента, такого как N,N-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N,N-диэтилкарбодиимид, N,N-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N-карбониблис-(2-метиллимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; диенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилиолифосфат; изопропилиолифосфат; оксихлорид фосфора (хлористый фосфорил); трихлорид фосфора; тионилхлорид; оксалилхлорид; низший алкилгалоидформиат (например, этилхлорформиат, изопропилхлорформиат и др.); триенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиума; соль внутримолекулярная 2-этил-5-(м-сульфенил) изоксазолиума гидроксида; 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемый реагент Вильсмейера, получаемый взаимодействием N, N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, оксихлоридом фосфора, метансульфонилхлоридом и др.; или т. п.

Эта реакция также может быть проведена в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, три (низший)-алкиламин, пиридин ди(низший)алкиламинопиридин (например 4-диметиламинопиридин и др. ), N-(низший)алкилморфолин, N, N-(низший)алкилбензиламин и т.п.

Температура реакции не является критической и обычно реакцию можно проводить при охлаждении или при нагреве.

Способ 3.

Целевое соединение /Id/ или его соль могут быть приготовлены посредством вовлечения соединения /Ic/ или его соли в реакцию элиминирования аминозащищающей группы.

Подходящими солями соединений /Ic/ и /Id/ могут быть те, которые указаны для примера для соединения (I).

Эта реакцию элиминирования может быть проведена в соответствии с традиционным методом, как пояснено для процесса 1.

Способ 4.

Целевое соединения /If/ или его соль могут быть приготовлены посредством взаимодействия соединения /Iee/ или его соли с соединением /III/ или его солью.

Подходящая соль соединения /If/ может быть такой же как указано в качестве примера для соединения (1).

Подходящая соль соединения (III) может быть такой же аддитивной солью кислоты, как указано в качестве примера для соединения (I).

Настоящее взаимодействие может быть проведено в растворителе, такой как вода, фосфатный буфер, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, нитрофензол, хлористый метилен, этилендихлорид, формамид, N, N-диметилформамид, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсуьфоксид или любой другой органический растворитель, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию, предпочтительно в растворителях с сильной полярностью. А среди этих растворителей-гидрофильные могут использоваться в смеси с водой. Когда вещество (III) является жидкостью, оно также может использоваться в качестве растворителя.

Предпочтительно реакцию проводят в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, органического основания, такого как триалкиламин, и т.п.

Температура реакции не является критической, и взаимодействие может быть проведено при охлаждении, при комнатной температуре, при нагреве или кипячении.

Настоящее взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии галогенида щелочного металла (например иодида натрия, иодида калия и др.), тиоцианата щелочного металла (например тиоцината натрия, тиоцианата калия и др.) или т.п.

Способ 5.

Целевое соединение /Ig/ или его соль могут быть получены в результате вовлечения соединения (IV) ли его соли в реакцию ацилирования.

Подходящие соли соединений /Ig/ и (IV) могут быть такими же, которые указаны в качестве примера для вещества (I).

Подходящим "ацилирующим агентом" в Способе 5 может быть кислотное соединение, соответствующее ацильной группе, которая должна быть введена, например, фосфорная кислота и ее производные (например хлористый фосфорил, дифенилфосфорохлоридат и др.), серная кислота и ее производные (например, комплексы триоксида серы и пиридина, триоксида серы и три(низший)алкиламина (например триметиламин, триэтиламин и др.), хлорсульфоновая кислота и др.) или т.п.

Эта реакция может быть проведена традиционным образом.

Способ получения исходного соединения (II) или его соли подробно поясняется ниже в описании изобретения.

Способ А.

Соединение (II) или его соль по этому изобретению могут быть получены посредством ферментации в питательной среде штаммов, принадлежащий к роду Колеофома и продуцирующих соединение (II) или его соль, например вид Колеофома F-11899.