Производные бифенила и способ их получения

Производные бифенила и способ их получения

Реферат

 

Сущность: производные бифенила, способ их получения. Соединения формулы I в которой А - группа IIa, IIb или IIc где R¹ - алкил, алкенил, циклоалкил или группа формулы R⁴-Y-R⁵, где R⁴ - водород, алкил или циклоалкил; R⁵ - простая связь или алкилен, и Y - кислород, сера или иминогруппа; R² - водород, галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, формил, алкилкарбонил, гидрокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкокси-, алкилтио-, циано- или нитрогруппа; R³ - водород, алкил, карбокси- или замещенная карбоксигруппа, карбамоил или тетразол-5-ил; X - группа формулы -CH=, -N= или -C(COOR⁶)=, где R⁶ - водород или защитный радикал для карбоксигруппы; Z - простая связь, алкилен или винилен и B - карбокси-, или замещенная карбоксигруппа, или тетразол-5-ил, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры обладают способностью ингибировать действие ангиотензина П и могут быть использованы для лечения и профилактики гипертонии и сердечных заболеваний. 3 с. и 46 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 ил.

Изобретение относится к ряду новых производных бифенила, которые имеют способность ингибировать действие ангиотензина П (сокращенно АП) и которые можно использовать для лечения и профилактики гипертонии и сердечных заболеваний. Изобретение также обеспечивает методы и препараты, использующие эти новые соединения и способы их получения.

Известно, что система ренин-ангиотензин обеспечивает один из важных механизмов гомеостаза давления крови в живущих животных. Эта система активируется, если давление крови снижается или падает концентрация ионов натрия в жидкостях организма. В результате фермент ренин и ангиотензин - превращающий фермент (сокращенно АПФ) активируются и действуют на ангиотензиноген, который сначала разлагается ренином с образованием ангиотензина (сокращенно АI). АI затем превращается АПФ в АП. Так как АП вызывает сильное сокращение кровеносных сосудов и ускоряет секрецию альдостерона (гормона, который облегчает накопление жидкостей организма и ионов натрия), то активация системы приводит к повышению давления крови. Ингибиторы или подавители системы ренин-ангиотензин, такие как ингибиторы ренина, ингибиторы АПФ и антагонисты АП, расширяют кровеносные сосуды, вызывают снижение давления крови и улучшают функцию кровообращения, которая является основой для использования этих средств при лечении сердечных заболеваний.

В настоящее время клинически используются только ингибиторы АПФ, хотя интенсивно исследуются для этого использования ингибиторы ренина и антагонисты АП. Из них некоторые антагонисты АП пептидного типа, такие как Саралазин, известны много лет, тогда как некоторые антагонисты непептидного типа открыты недавно (например, предложенные в европейских патентах N 28833, 28834, 245637, 253310 и 323841 и в японских заявках N Sho 57-98270 и Hei 3-63264). Большинство из найденных антагонистов АП, имеющих сравнительно сильную активность, имеет в молекуле группы (2¹-карбоксибифенил-4-ил)метил или (2¹-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил)метил, например, как предложено в европейских патентах N 253310 и 324377 и в японских патентах N Hei 3-58942, Hei 3-63264 и Hei 3-95181.

Ближайшим предшественником считается европейский патент N 545912, который описывает ряд производных 1-бифенил-метилимидазола, обладающих превосходной активностью антагонистов АП, но которые отличаются от соединений изобретения в некоторых отношениях, главным образом в природе заместителей на бензольном кольце бифенила, не связанном с метилимидазолом.

Однако активность этих предшественников еще недостаточна и, таким образом, для терапевтического использования нужны антагонисты АП с более сильной активностью.

Обнаружен ряд производных бифенилилметила с превосходной активностью антагонистов рецепторов АП, которые полезны в качестве антигипертонических лекарственных средств и для терапии и профилактики сердечных заболеваний.

Цель изобретения - обеспечить ряд новых производных бифенилилметила.

Дополнительная цель изобретения - обеспечить такие соединения, имеющие активность ингибиторов АП.

Другие цели и преимущества изобретения станут ясны в процессе изложения описания.

Таким образом, изобретение предлагает соединения формулы I где A - группа формулы IIa, IIb или IIc R¹ - алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, алкенил, имеющий 2 - 6 атома углерода, циклоалкил, имеющий 3 - 8 атомов углерода, или группа формулы R⁴ - Y - R⁵-, где R⁴ - водород, алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода или циклоалкил, имеющий 3 - 8 атомов углерода; R⁵ - простая связь или алкилен, имеющий 1 - 4 атома углерода, и Y - атом кислорода, атом серы или иминогруппа ; R² - водород, галоген, незамещенный алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, незамещенный алкенил, имеющий 2 - 6 атомов углерода незамещенный циклоалкил, имеющий 3 - 8 атомов углерода, гидроксигруппа, аминогруппа, алкиламиногруппа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, диалкиламиногруппа, в которой каждый алкил имеет 1 - 6 атомов углерода, формил, алкилкарбонил, имеющий 2 - 7 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, алкилтиогруппа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, цианогруппа, нитрогруппа, замещенный алкил, который имеет 1 - 6 атомов углерода и который замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже, замещенный алкенил, который имеет 2 - 6 атомов углерода и который замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже, или замещенный циклоалкил, который имеет 3 - 8 атомов углерода и который замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных ниже; R³ - водород, алкил, имеющий 1 - 6 атомов углерода, карбоксигруппа, защищенная карбоксигруппа, карбамоил или тетразол-5-ил; X - группа формулы -CH=, -N= или C(COOR⁶)=, где R⁶ - водород или защитный радикал для карбоксигруппы; Z - простая связь, алкилен, имеющий 1 - 4 атома углерода, или винилен; B - карбоксигруппа или тетразол-5-ил, заместители выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, имеющей 1 - 6 атомов углерода, диалкиламиногруппы, в которой каждый алкил имеет 1 - 6 атомов углерода, формила, алкилкарбонила с 2 - 7 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 - 6 атомами углерода, алкилтиогруппы с 1 - 6 атомами углерода, цианогруппы и нитрогруппы и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Изобретение также обеспечивает фармацевтический препарат для лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистых заболеваний, который содержит эффективное количество антигипертензивного средства в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в котором антигипертензивное средство выбирают из группы, состоящей из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Далее изобретение обеспечивает способ лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, например человека, который заключается в введении эффективного количества антигипертензивного средства млекопитающему, в котором антигипертензивное средство выбирают из группы, состоящей из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Изобретение также обеспечивает способы получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которые детально описаны ниже.

Если R¹, R², R³ или R⁴ - алкил, то он может быть нормальным или разветвленным, имеющим 1-6 атомов углерода, и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительно R¹ - алкил с 2-5 атомами углерода, особенно этил, пропил или бутил; R² и R³ - метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил или 3,3-диметилбутил; R⁴ - алкил с 1-4 атомами углерода, особенно метил или этил.

Если R² или заместитель - алкиламиногруппа, диалуиламиногруппа, алкилкарбонил, алкоксигруппа, алкилтиогруппа или замещенный алкил, причем алкил может быть любым из тех алкилов с 1-6 атомами углерода, которые приведены выше для R¹, и являются предпочтительно группами с 1-4 атомами углерода. Метил и этил особенно предпочтительны.

Специфические примеры таких моно- и диалкиламиногрупп включают метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, пентиламино-, гексиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино-, ди-трет-бутиламино-, N-этил-N-метиламино-, N-метил-N-пропиламино-, N-этил-N-пропиламино-, N-метил-N-изопропиламино-, N-метил-N-бутиламино- и N-метил-N-трет-бутиламиногруппа.

Специфические примеры таких алкилкарбонильных групп с 2-7 атомами углерода включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и гептаноил, из которых ацетил и пропионил предпочтительны.

Специфические примеры таких алкоксигрупп с 1-6 атомами углерода включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, изобутокси-, пентилокси-, 2-метилбутокси-, 3-метилбутокси-, 2,2-диметилпропокси-, гексилокси-, 2-метилпентиокси-, 3-метилпентилокси-, 4-метиленпентилокси-, 3,3-диметилбутокси- и 2-этилбутоксигруппу, из которых метокси- и этоксигруппа предпочтительны.

Специфические примеры таких алкилтиогрупп с 1-6 атомами углерода включают метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, изобутилтио-, пентилтио-, 2-метилбутилтио-, 3-метилбутилтио-, 2,2-диметилпропилтио-, гексилтио-, 2-метилпентилтио-, 3-метилпентилтио-, 4-метилпентилтио-, 3,3-диметилбутилтио- и 2-этилбутилтиогруппу.

Если R² - замещенный алкил, то сам алкил имеет 1-6 атомов углерода и замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных выше. Нет особенных ограничений на число таких заместителей за исключением налагаемых числом способных замещаться атомов углерода и возможно стерическими ограничениями; предпочтительно число заместителей зависит от природы заместителя. Если заместитель галоген, то их число предпочтительно 1-5 (1-3 в случае метила), более предпочтительно 2-5 (2 или 3 в случае метила). В случае других заместителей единственный заместитель предпочтителен. Если имеются два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными. Примеры таких заместителей включают: галогены, такие как фтор, хлор, бром и иод, из которых фтор и хлор предпочтительны, фтор наиболее предпочтителен; гидроксигруппы; аминогруппы; алкиламино- и диалкиламиногруппы, такие как приведенные для R²; формил; алкилкарбонил, алкокси- и алкилтиогруппы, такие как приведенные для R²; цианогруппы и нитрогруппы. Примеры таких замещенных алкилов включают трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, фторпропил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1-этил-1-гидроксипропил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил, 2-этил-1-гидроксибутил, 2-этил-1-гидроксипентил, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-амино-1-метилэтил, 1-аминопропил, 1-амино-1-метилпропил, 1-амино-2-метилпропил, 1-амино-1-этилпропил, N-метиламинометил, N-этиламинометил, N, N-диметиламинометил, N, N-диэтиламинометил, формилметил, формилэтил, ацетилметил, ацетилэтил, пропионилметил, бутирилметил, изобутирилметил, метоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 1-метокси-1-метилэтил, 1-метоксипропил, 1-метокси-1-метилпропил, 1-метокси-2-метилпропил, 1-этил-1-метоксипропил, 1-метокси-2,2-диметилпропил, 1-метокси-2-этилбутил, метилтиометил, этилтиометил, 1-метилтиоэтил, цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, нитрометил, 1-нитроэтил и 2-нитроэтил, из которых предпочтительны трифторметил, пентафторэтил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксипропил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил, аминометил, N-метиламинометил, N,N - диметиламинометил, N, N-диэтиламинометил, ацетилметил, пропионилметил, метоксиметил и 1-метокси-1-метилэтил.

Если R¹ или R² - незамещенный алкенил или R² - замещенный алкенил, то это может быть любой алкенил с 2-6 атомами углерода и может быть нормальным или разветвленным. Примеры таких групп включают винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-2-бутенил и 1-гексенил, из которых предпочтительны группы с 2-4 атомами углерода и наиболее предпочтительны группы с 3-4 атомами углерода. В случае R¹ предпочтителен алкенил с 3 или 4 атомами углерода, особенно 1-пропенил и 1-бутенил. В случае R² предпочительны алкенил c 3-4 атомами углерода, особенно изопропенил и 2-метил-1-пропенил.

Если R² - замещенный алкенил, то заместитель или заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из заместителей, определенных и приведенных выше. Как раньше нет особенных ограничений на число таких заместителей за исключением накладываемых числом способных замещаться атомов углерода и возможно стерических ограничений и предпочтительно число заместителей зависит от природы заместителя. В случае, если заместитель - галоген, то предпочтительное их число составляет 1-3. В случае других заместителей единственный заместитель предпочтителен. Если имеются два или более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными. Примеры таких замещенных групп включают 2,2-дифторвинил, 2,2-дихлорвинил, 3-гидрокси-1-пропенил, 3-гидрокси-2-метил-1-пропенил, 3-амино-1-пропенил, 3-амино-2-метил-1-пропенил, 3-метиламино-1-пропенил, 3-метиламино-2-метил-1-пропенил, 3-(N,N-диметиламино)-1-пропенил, 3-(N,N-диметиламино)-2-метил-1-пропенил, 3-формил-1-пропенил, 3-формил-2-метил-1-пропенил, 2-ацетилвинил, 2-пропионилвинил, 3-метокси-1-пропенил, 3-метокси-2-метил-1-пропенил, 3-метилтио-1-пропенил, 3-метилтио-2-метил-1-пропенил, 3-циано-1-пропенил, 3-циано-2-метил-1-пропенил, 3-нитро-1-пропенил и 2-метил-3-нитро-1-пропенил, из которых мы предпочитаем 2,2-дифторвинил, 2,2-дихлорвинил, 3-гидрокси-1-пропенил, 3-гидрокси-2-метил-1-пропенил, 3-метокси-1-пропенил и 3-метокси-2-метил-1-пропенил.

Если R¹, R² или R⁴ - циклоалкил или R² - замещенный циклоалкил, то он может иметь 3-8 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, из которых циклопропил, циклобутил, циклопенил и циклогексил предпочтительны. В случае R¹ и R⁴ предпочтителен циклопропил. В случае R² циклопентил и циклогексил предпочтительны.

Если R² - замещенный циклоалкил, то это может быть любой циклоалкил, приведенный выше, предпочтительно имеющий 3 - 6 атомов углерода в кольце, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей , определенных и приведенных выше. Как ранее нет особых ограничений на число таких заместителей за исключением накладываемых числом способных замещаться атомов углерода и возможно пространственными ограничениями предпочтительное число заместителей зависит от природы заместителя. В случае, если заместитель - галоген, предпочтительное число составляет 1 - 3. В случае других заместителей предпочтителен единственный заместитель. Если имеются два и более заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными. Примеры таких замещенных групп включают 1-хлорциклопентил, 1-хлорциклогексил, 1-гидроксициклопропил, 1-гидроксициклобутил, 1-гидроксициклопентил, 3-гидроксициклопентил, 1-гидроксициклогексил, 4-гидроксициклогексил, 1-гидроксициклогептил, 1-аминоциклопентил, 1-аминоциклогексил, 1-метиламиноциклопентил, 1-метиламиноциклогексил, 1-(N, N-диметиламино)циклопентил, 1-(N,N-диметиламино)циклогексил, 1-формилциклопентил, 1-формилциклогексил, 1-ацетилциклопентил, 1-ацетилциклогексил, 1-метоксициклопропил, 1-метоксициклобутил, 1-метоксициклопентил, 1-метоксициклогексил, 1-метилтиоциклопентил, 1-метилтиоциклогексил, 1-цианоциклопентил, 1-цианоциклогексил, 1-нитроциклопентил и 1-нитроциклогексил, из которых предпочтительны 1-гидроксициклопентил, 1-гидроксициклогексил, 1-метоксициклопентил и 1-метоксициклогексил.

Если R⁹ или заместитель - галоген, то он может быть, например, фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром, наиболее предпочтительно фтор или хлор.

Если R⁵ или Z - алкилен, то он может быть нормальной или разветвленной группой с 1 - 4, предпочтительно с 1 - 2 атомами углерода. Если "свободные" валентности находятся на одном и том же атоме углерода, то такие группы иногда называют "алкилиден", хотя группы, где "свободные" валентности присутствуют на одном и том же атоме углерода и группы, где "свободные" валентности присутствуют на разных атомах углерода, в целом называют "алиилен", как более принято. Примеры таких групп включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, этилиден, пропилиден, бутилиден и изобутилиден, предпочтительно метилен и этилен, наиболее предпочтительно метилен.

Если R³ или B - защищенная карбоксигруппа, или R⁶ - защитный радикал для карбоксигруппы, то защитный радикал для карбоксигруппы может быть любым радикалом из тех, которые широко известны в области синтетической органической химии, или они могут быть остатком сложного эфира, способного превращаться в карбоксигруппу в живом организме. Примеры таких защитных групп включают: алкилы с 1 - 6 атомами углерода, такие как приведены выше для R¹, особенно метил, этил и трет-бутил; галогеналкилы с 1 - 6 атомами углерода, предпочтительно 1 - 4 атомами углерода, такие как трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-иодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил и 6-иодгексил, предпочтительно 2,2,2-трихлорэтил и 2-хлорэтил; гидроксиалкилы с 1 - 6, предпочтительно 2 - 4 атомами углерода, имеющие одну или больше, предпочтительно 1 или 2, гидроксигруппы, такие как гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил и 6-гидроксигексил, предпочтительно 2-гидроксиэтил; алкоксиалкил и алкоксиалкоксиалкил, в которых каждая алкоксигруппа и каждый алкил содержат 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, наиболее предпочтительно 1 или 2 атома углерода, такие как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 2-метоксиэтоксиметил, предпочтительно метоксиметил; фенацил; алкоксикарбонилалкил, в котором алкоксигруппа и алкил имеют 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, наиболее предпочтительно 1 - 2 атома углерода, такой как метоксикарбонилметил; цианоалкил, в котором алкил имеет 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, наиболее предпочтительно 1 - 2 атома углерода, такой как цианометил и 2-цианоэтил; алкилтиометил, в котором алкил имеет 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, такие как метилтиометил и этилтиометил; арилтиометил, в котором арил имеет 6 - 10, предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, такие как фенилтиометил и нафтилтиометил; алкилсульфонилалкил, в котором каждый алкил имеет 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода и в котором алкил алкилсульфонила может быть незамещен или замещен одним или больше, предпочтительно 1 - 3 атомов галогена, такие как 2-метансульфонилэтил и 2-трифторметансульфонилэтил; арилсульфонилалкил, в котором арил имеет 6 - 10, предпочтительно 6 или 10 атомов углерода в кольце и алкил содержит 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, более предпочтительно 1 или 2 атомов углерода такие как 2-бензолсульфонилэтил и 2-толуолсульфонилэтил; аралкил, в котором алкил замещен одним или больше, предпочтительно 1 - 3, более предпочтительно 1 или 2 арилами с 6 - 10, предпочтительно 6 или 10 атомами углерода и могут быть замещены одним или больше алкилами, алкоксигруппами или галогенами, причем алкильная часть содержит 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, а сам аралкил имеет 7 - 13 атомов углерода в целом в арильной и алкильной частях, такие как бензил, фенэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, дифенилметил и нафтилметил; арил с 6 - 10 атомами углерода, такие как фенил и нафтил; алканоилоксиалкил, в котором алканоил имеет 1 - 6, предпочтительно 2 - 5 атомов углерода и алкил имеет 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, такой как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилокиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутиририлоксипентил, 1-пивалоилоксипентил и 1-пивалоилоксигексил, из которых предпочтительны формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил и 1-пивалоилоксиэтил, более предпочтительно ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил и 1-пивалоилоксиэтил, и наиболее предпочтительно пивалоилоксиметил и 1-пивалоилоксиэтил; циклоалканкарбонилоксиалкил, в котором циклоалкан имеет 5 - 6 атомов углерода и алкил имеет 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, такой как циклопентанкарбонилоксиметил, циклогексанкарбонилоксиметил, 1-циклопентанкарбонилоксиэтил, 1-циклогексанкарбонилоксиэтил, 1-циклопентанкарбонилоксипропил, 1-циклогексанкарбонилоксипропил, 1-циклопентанкарбонилоксибутил и 1-циклогексанкарбонилоксибутил, из которых предпочтительны циклопентанкарбонилоксиметил, циклогексанкарбонилоксиметил, 1-циклопентанкарбонилоксиэтил и 1-циклогексанкарбонилоксиэтил; алкоксикарбонилоксиалкил, в которой алкоксигруппа и алкил имеют 1-6, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода для алкила и предпочтительно 1-4 атома углерода для алкоксигруппы, такой как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-пентилоксикарбонилоксиэтил, 1-гексилоксикарбонилоксиэтил, 2-метоксикарбонилоксиэтил, 2-этоксикарбонилоксиэтил, 2-пропоксикарбонилоксиэтил, 2-изопропоксикарбонилоксиэтил, 2-бутоксикарбонилоксиэтил, 2-изобутоксикарбонилоксиэтил, 2-пентилоксикарбонилоксиэтил, 2-гексилоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксипропил, 1-этоксикарбонилоксипропил, 1-пропоксикарбонилоксипропил, 1-изопропоксикарбонилоксипропил, 1-бутоксикарбонилоксипропил, 1-изобутоксикарборнилоксипропил, 1-пентилоксикарбонилоксипропил, 1-гексилоксикарбонилоксипропил, 1-метоксикарбонилоксибутил, 1-этоксикарбонилоксибутил, 1-пропоксикарбонилоксибутил, 1-изопропоксикарбонилоксибутил, 1-бутоксикарбонилоксибутил, 1-изобутоксикарбонилоксибутил, 1-метоксикарбонилоксипентил, 1-этоксикарбонилоксипентил, 1-метоксикарбонилоксигексил и 1-этоксикарбонилоксигексил, из которых предпочтительны метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксипропил, 1-этоксикарбонилоксипропил, 1-пропоксикарбонилоксипропил, 1-изопропоксикарбонилоксипропил, 1-бутоксикарбонилоксипропил, 1-изобутоксикарбонилоксипропил, 1-метоксикарбонилоксибутил, 1-этоксикарбонилоксибутил, 1-пропоксикарбонилоксибутил, 1-изопропоксикарбонилоксибутил, 1-бутоксикарбонилоксибутил и 1-изобутоксикарбонилоксибутил, более предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил и 1-изобутоксикарбонилоксиэтил и наиболее предпочтительно метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил и 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклоалкоксикарбонилоксиалкил, в котором циклоалкан имеет 5 или 6 атомов углерода и алкил имеет 1-6, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, такой как циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксипропил, 1-циклогексилоксикарбонилоксипропил, 1-циклопентиоксикарбонилоксибутил и 1-циклогексилоксикарбонилоксибутил, из которых предпочтительны циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил и 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (5-арил- или 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, в котором арил имеет 6-10, предпочтительно 6 или 10 атомов углерода и возможно замещен одним или более алкилом, алкоксигруппой или галогеном и алкил имеет 1-6, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, такой как (5-фенил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-метоксифенил)-2оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил), (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, из которых предпочтительны (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, наиболее предпочтительно (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и фталидил.

Те из приведенных защитных групп, которые содержат арильные кольца, могут быть замещены или незамещены и, если замещены, могут содержать один или больше алкилов с 1-6 атомами углерода, алкоксигрупп с 1-6 атомами углерода или галогенов, которые приведены выше.

Предпочтительными защитными группами являются: алкилы с 1-4 атомами углерода; фенил; нафтил; бензил; бензил, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, фтора и хлора; дифенилметил; нафтилметил; алканоилоксиалкил, в которой алканоил имеет 1-5 атомов углерода и алкил имеет 1-4 атома углерода; циклоалканкарбонилоксиалкил, в котором циклоалкан имеет 5-6 атомов углерода и алкил имеет 1-4 атома углерода; алкоксикарбонилоксиалкил, в котором алкоксигруппа и алкил имеют 1-4 атома углерода; циклоалкоксикарбонилоксиалкил, в котором циклоалкан имеет 5 или 6 атомов углерода и алкил имеет 1-4 атома углерода; (5-фенил- или 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил, в котором алкил имеет 1-4 атома углерода, фталидил.

Более предпочтительными защитными группами являются: алкилы с 1-4 атомами углерода; бензил; алканоилоксиалкил, в котором алканоил имеет 1-5 атомов углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода; циклоалканкарбонилоксиалкил, в котором циклоалкан имеет 5 или 6 атомов углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода; алкоксикарбонилоксиалкил, в котором алкоксигруппа имеет 1-4 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода; циклоалкоксикарбонилоксиалкил, в котором циклоалкан имеет 5 или 6 атомов углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода; (5-фенил- или 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, в котором алкил имеет 1 или 2 углерода; фталидил.

Еще более предпочтительными защитными группами являются: алканоилоксиалкил, в которой алканоил имеет 2-5 атомов углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода; алкоксикарбонилоксиалкил, в котором алкоксигруппа имеет 1-4 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода; циклоалкоксикарбонилоксиалкил, в которой циклоалкан имеет 5 или 6 атомов углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил.

Наиболее предпочтительными защитными группами являются: ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил.

Соединения по изобретению могут образовывать соли. Не существует особых ограничений на природу таких солей при условии, что, если они предназначены для терапевтического использования, то они должны быть фармацевтически приемлемыми, что, как хорошо известно, означает, что они являются не менее активными (или неприемлемо менее активными) или не более токсичными (или неприемлемо более токсичными), чем исходные соединения. Таким образом, так как соединения по изобретению содержат по меньшей мере одну основную группу в своей молекуле, то они могут образовывать кислотные аддиционные соли. Примеры таких кислотных аддиционных солей включают: соли с неорганическими кислотами, особенно галогенводородными кислотами (такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и хлористоводородная кислота), азотная кислота, угольная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; соли с низшими алкилсульфокислотами, такими как метансульфокислота, этансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота; соли с арилсульфокислотами, такими как бензолсульфоксилота, или п-толуолсульфокислота; и соли органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота. Такие кислотные аддиционные соли можно получать реакцией соединений формулы I с кислотой в обычных условиях.

Также, если соединение по изобретению является соединением, в котором R³ и/или B - карбоксигруппа или тетразол и/или X - группа формулы C(COOR⁶)=, где R⁶ - водород, то реакция такого соединения с основанием будет давать соль. Примеры таких соединений включают: соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий; соли с щелочно-земельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другим металлом, таким как магний или алюминий; аммониевые соли; и соли с органическими основаниями, такие как соли с триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином, гуанидином или дициклогексиламином.

Соединения по изобретению могут содержать один или больше асимметрических атома углерода в своих молекулах и могут таким образом образовать оптические изомеры. Хотя все изомеры, представленные здесь имеют единственную молекулярную формулу, изобретение включает как индивидуальные, выделенные изомеры, так и их смеси, включая их рацематы. Если применяют методы стереоспецифического синтеза или применяют оптически активные соединения в качестве исходных материалов, то индивидуальные изомеры можно получать непосредственно; с другой стороны, если получают смеси изомеров, то индивидуальные изомеры можно получать непосредственно; с другой стороны, если получают смеси изомеров, то индивидуальные изомеры можно получать обычными методами расщепления.

Предпочтительными классами соединений данного изобретения являются те соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в которой: 1(I). A - группа формулы IIa, и R¹ - алкил с 2-4 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, алкоксиалкил, в котором алкоксигруппа имеет 1-3 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода, алкилтиоалкил, в котором алкилтиогруппа имеет 1-3 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода, или алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода; 1(II). A - группа формулы IIa, и R² - водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода или замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный галогеном или гидроксигруппой; 1(III). A - группа формулы IIa, и R³ - карбоксигруппа, защищенная карбоксигруппа, карбамоил или тетразол-5-ил; 1(IV). A - группа формулы IIa, Z - связь, метилен или винилен; и в особенности те соединения, в которых A - группа формулы IIa, и R¹, как определено в 1(I), R², как определено в 1(II), R³, как определено в 1(III) и Z, как определено в 1(IV).

2(I). A - группа формулы IIb, R¹ - алкил с 2-4 атомами углерода, циклопропил, алкоксиалкил, в котором алкоксигруппа имеет 1-3 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода, алкилтиоалкил, в котором алкилтиогруппа имеет 1-3 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода, алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода или алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода; 2(II). A - группа формулы IIb, R² - водород, галоген или алкил с 1-4 атомами углерода; 2(III). A - группа формулы IIb, R³ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, карбоксигруппа, защищенная карбоксигруппа или тетразол-5-ил; 2(IV). A - группа формулы IIb и X - группа формулы -CH=, группа формулы -II= или группа формулы -C(COOR⁶)=, в которой R⁶ - водород или защитный радикал для карбоксигруппы; 2(V). A - группа формулы IIb и Z - простая связь, метил или винилен; и особенно те, в которых A - группа формулы IIb и R¹, как определено в 2(I), R², как определено в 2(II), R³, как определено в 2(III), X как определено в 2(IV) и Z, как определено в 2(V).

3(I). A - группа формулы IIc и R¹ - алкил с 2-4 атомами углерода, алкоксиэтил, в котором алкоксигруппа имеет 1-3 атома углерода, или алкилтиоэтил, в котором алкилтиогруппа имеет 1-3 атома углерода; 3(II). A - группа формулы IIc и R³ - водород, галоген или алкил с 1-4 атомами углерода; 3(III). A - группа формулы IIc и R³ - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, карбоксигруппа, защищенная карбоксигруппа или тетразол-5-ил; 3(IV). A - группа формулы IIc и X - группа формулы -CH= или группа формулы -N=; 3(V). A - группа формулы IIc и Z - простая связь, метилен или винилен; и особенно те, в которых A - группа формулы IIc и R¹, как определенно в 3(I), R², как определенно в 3(II), R³, как определенно в 3(III), X, как определенно в 3(IV) и Z, как определено в 3(V).

4. Если R³ или B - защищенная карбоксигруппа, или R⁶ - защитный радикал для карбоксигруппы, то защитный радикал - алканоилоксиалкил, в котором алканоил имеет 2-5 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкил, в котором алкоксигруппа имеет 1-4 атома углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода, циклоалкоксикарбонилоксиалкил, в котором циклоалкан имеет 5 или 6 атомов углерода и алкил имеет 1 или 2 атома углерода, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил.

5. B - карбоксигруппа или тетразол-5-ил.

Более предпочтительными классами соединений по изобретению является те соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в которой: 6(I). A - группа формулы IIa и R¹ - этил, пропил, бутил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, метоксиметил, этоксиметил, метилтиометил, этилтиометил, метилтиогруппа или этилтиогруппа; 6(II). A - группа формулы IIa и R² - хлор, бром, метил, этил, изопропил, 1-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гид