Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты

Триазольные производные, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты

Реферат

 

Изобретение относится к производным триазола, проявляющим противогрибковую активность. Сущность изобретения: противогрибковые соединения формулы, приведенной в описании, и их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет фенил, замещенный 1-3 галоидзаместителями, R¹ - C₁-C₄-алкил, X - CH или N, Y - F или Cl, фармацевтическая композиция и промежуточные продукты. 5 с. и 15 з.п.ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к производным триазола, проявляющим противогрибковую активность.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к 2-арил-3-(3- галопиридин-4-ил или 5-галопиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)алкан-2-ольным производным, применимым для борьбы с грибковыми инфекциями животных, в том числе и человека.

Отдельные соединения настоящего изобретения в общем смысле описаны в нашей заявке на Европейский патент N 89307920.2 (EP-A-0357241), но ни одно из них не было специально раскрыто или подтверждено примером в указанной заявке.

Обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают неожиданно высоким уровнем противогрибковой активности, в частности против грибков вида Aspergillus spp., что в основном относят за счет их неожиданно хороших фармокинетических свойств, следствием чего являются более длительные периоды полураспада (значения t1/2).

Изобретением предлагаются производные триазола общей формулы , и их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет фенил, замещенный 1-3 галоидзаместителями; R¹ - C₁-C₄-алкил; X - CH или N; Y - F или Cl.

В вышеприведенном определении соединений формулы (I) C₃ и C₄ - алкилы могут иметь нормальное или изо-строение.

Рекомендуемые алкильные группы включают метил и этил.

Примеры R включают: 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 4- хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4,6- трифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил.

Предпочтительно, чтобы R представлял фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый независимо выбранный из фтора и хлора.

Рекомендуемые индивидуальные воплощения R включают 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил и 2,4-дихлорфенил.

Более предпочтительно, когда R представляет 2-фторфенил, 2,4- дифторфенил, 2-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил. Предпочтительно R¹ - метил. Предпочтительно X - N. Предпочтительно Y - F.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли с кислотами, образованные присоединением кислот, дающих неядовитые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. В качестве обзора по приемлемым фармацевтическим солям см. Berge и др., J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977).

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два хиральных центра (*) и, таким образом, существуют в виде по меньшей мере двух диастереомерных пар энантиомеров, например .

Изобретение включает как индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I), так и их смеси. Разделение диастереомеров может быть осуществлено обычными методами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ диастереомерной смеси соединения формулы (I), или его приемлемой соли, или его производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) может быть также получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или путем разрешения рацемата либо с помощью ВЭЖХ применением приемлемого хирального носителя, либо фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, образованных в реакции рацемата с приемлемой оптически активной кислотой, например 1R-(-)- или 1S-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой.

Рекомендуемые соединения формулы (I), которые имеют 2R,3S-конфигурацию, представляют собой .

Особенно рекомендуемые индивидуальные воплощения соединений настоящего изобретения включают: 2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, 2R, 3S-2-(2-хлорфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-тризл-1- ил)бутан-2-ол, 2R, 3S-2-(2-фторфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)бутан-2-ол, 2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, 2R, 3S-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I), обеспечиваемые изобретением, могут быть получены следующими способами.

1). Все соединения формулы (I) могут быть синтезированы согласно схеме 1, где R¹, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I).

В типичной методике соединение формулы (II) депротонизируют добавлением примерно одного эквивалента приемлемого основания, например диизопропиламида лития или бис-(триметилсилил)амида натрия или калия, и образовавшуюся соль (предпочтительно соль лития, натрия или калия) вводят in situ в реакцию с кетоном формулы (III). Реакцию обычно ведут при температуре от -80 до -50^oC, предпочтительно при температуре от -70 до -60^oC, в приемлемом органическом растворителе, например тетрагидрофуране, толуоле или диэтиловом эфире, и в инертной атмосфере, например азоте или аргоне.

Исходные продукты формулы (II) являются либо известными соединениями (см. , например, D.J. Comins и др., Heterocycles 22, 339 (1984)), либо могут быть получены обычными методами согласно литературным методикам. Исходные продукты формулы (III) либо известны (см., например, EP-A-44605, EP-A-69442 или GB-A-1464224), либо могут быть синтезированы методами, аналогичными приведенным в указанных патентах.

2). Все соединения формулы (I) могут быть также получены согласно схеме 2, где R, R¹, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и Z представляет приемлемую удаляемую группу, например, хлор, бром или C₁-C₄-алкансульфонилоксигруппу (такую как метансульфонилоксигруппа). Примеры приемлемых солей оснований 1H-1,2,4-триазола включают щелочнометаллические, предпочтительно натриевые и калиевые, а также тетраалкиламмониевые, предпочтительно тетрабутиламмониевые (см. патент США 4259505) соли.

Реакцию рекомендуют проводить с применением в качестве исходного продукта эпоксида формулы (IV). При использовании в процессе соединения формулы (VI) вероятно, что механизмом реакции диктуется по крайней мере частично образование в условиях реакции in situ соответствующего эпоксида формулы (IV). С этой точки зрения процесс, таким образом, аналогичен процессам, использующим в качестве исходного продукта эпоксид формулы (IV).

При использовании основной соли, 1H-1,2,4-триазола реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до 100^oC, предпочтительно при 60^oC, при использовании натриевой соли 1H-1,2,4-триазола и предпочтительно при комнатной температуре при использовании соответствующей тетра-н-бутил-аммониевой соли в приемлемом органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране.

Или же реакция может быть осуществлена использованием 1H-1,2,4-триазола в присутствии дополнительного приемлемого основания, например Na₂CO₃ или K₂CO₃, предпочтительно при 50 - 100^oC в приемлемом растворе, например N,N-диметилформамиде, метаноле или водном ацетоне.

Промежуточные соединения формул (IV) и (VI) могут быть получены обычными методами, в общем виде представленными схемами 3 и 4, где R, R¹, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и Z представляет удаляемую группу, предпочтительно Cl или Br.

В типичной методике соединение формулы (II) депротонизируют добавлением примерно одного эквивалента приемлемого основания, например диизопропиламида лития или бис-(триметилсилил)амида натрия или калия, и образовавшееся промежуточное металлоорганическое соединение вводят in situ в реакцию с соединением формулы (V). Обычно реакцию проводят при температуре от -80 до -50^oC, предпочтительно при -70^oC, в приемлемом органическом растворителе, например тетрагидрофуране, толуоле или диэтиловом эфире, и в инертной атмосфере, например азоте или аргоне. Образовавшееся соединение формулы (VI) не требует выделения и обычно его циклизуют in situ путем перемешивания какое-то время при более высокой температуре, например при комнатной температуре, с получением оксирана формулы (IV).

Соединение формулы (VI), где Z представляет хлор или бром, может быть также получено реакцией эпоксида формулы (IV) с соответствующим галоидводородом в безводных условиях.

На схеме 4 R, R', X И Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и Z¹ представляет приемлемую группу, например, Cl, Br, I или метансульфонилоксигруппу.

В обычной методике соединение формул (VIII), (IX) или (X) получают непосредственно из сложного эфира формулы (VII) реакцией с металлорганическим соединением, образованным депротонизацией соединения формул , в соответствующих условиях, где R¹, X и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), примерно с одним эквивалентом приемлемого основания, например диизопропиламидом лития или бис-(триметилсилил)амидом натрия или калия. Обычно реакцию проводят при температуре от -80 до -50^oC, предпочтительно около -70^oC,в приемлемом органическом растворителе, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, и в инертной атмосфере, например азоте или аргоне.

Или же соединение формул (IX) или (X) может быть получено реакцией соответственно соединения формул (VIII) или (IX) примерно с одним эквивалентом приемлемого основания, например гидрида натрия, с последующим алкилированием in situ образовавшегося карбаниона приемлемым алкилирующим средством. Реакцию обычно проводят при температуре от 0^oC до комнатной температуры в приемлемом органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде.

Алкилирование соединения формул (VIII) или (IX) рекомендуют осуществлять в условиях переноса фаз, например, использованием системы NaOH/[CH₃(CH₂)]₄NHSO₄/ /H₂O/CHCl₃/ (C₁-C₄-алкил)Z¹ (где Z¹ предпочтительно представляет йод) при температуре от 0^oC до комнатной температуры, обычно при комнатной температуре.

Эпоксидирование кетона формул (IX) или (X) осуществляют обычными методами, например использованием метилиодида диметилоксосульфония (см., например, J. A. C.S. (1965), 87, 1353) или хлорметиллития (см., например, Tet. Lett. (1986), 795).

3) Соединения формулы (I), в которых R, R¹ и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), а Х = N могут быть синтезированы согласно схеме 5, где R, R¹ и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), a Z² и Z³ каждый независимо выбирают из водорода и группы, которая может быть селективно удалена восстановлением, при условии, что Z² и Z³ не могут обе представлять водород. Рекомендуется, чтобы Z² представляла группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, a Z³ = Н. Рекомендуется, чтобы удаляемая селективным восстановлением группа была представлена галоидом (т.е. F, Cl, Br или I) и наиболее предпочтительно хлором.

Если указанная группа представлена галидом, предпочтительно хлором, тогда в качестве способа восстановления рекомендуется гидрогенолиз. Согласно обычной методике соединение формулы (XI) подвергают гидрогенолизу использованием приемлемого катализатора, например палладия на угле, и приемлемого растворителя, например этанола, возможно в присутствии дополнительного приемлемого основания, например ацетата натрия. Реакция может быть осуществлена при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя и давлении 1 - 5 атмосфер (100 - 500 кПа), но обычно успешно протекает при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Промежуточные соединения формулы (XI), где один из Z² и Z³ представляет водород, а другой - группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, могут быть получены обычным образом согласно представленной схеме 6, где R, R¹ и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), и один из Z² и Z³ представляет водород, а другой - группу, которая может быть селективно удалена восстановлением. Реакция может быть осуществлена методом, аналогичным методу (1).

Промежуточные соединения формулы (XI), где один из Z² и Z³ представляет водород, а другой - группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, могут быть также получены методом, аналогичным методу (2).

Исходные продукты формулы (XII) могут быть синтезированы обычными методами, такими как приведенные в препаративном разделе.

Промежуточные соединения формулы (XI), где Z² и Z³ каждый представлен группой, которая может быть селективно удалена восстановлением, могут быть получены методом, аналогичным методу (2), использованием в качестве исходного продукта соответствующего эпоксида, который может быть синтезирован по обычной методике согласно схеме 7, где R, R¹ и Y принимают значения, указанные для соединения формулы (I), Z² и Z³ каждый представляет группу, которая может быть селективно удалена восстановлением, и Z⁴ представляет хлор или C₁-C₄-алкоксигруппу.

Все вышеприведенные реакции являются обычными, выбор соответствующих реагентов и условий проведения этих реакций, а также методов выделения целевых продуктов специалистом может быть сделан в соответствии с литературными источниками и со ссылкой на приводимые здесь примеры.

Фармацевтически приемлемые соли, образованные добавлением кислот, могут быть легко получены совместным смешиванием растворов, содержащих свободное основание и целевую кислоту. Соль, как правило, осаждается из раствора, и ее отделяют фильтрованием или же выделяют испарением растворителя.

Соединения формулы (I) и их соли относятся к противогрибковым средствам, применимым для лечения или профилактики грибковых инфекций животных, в том числе и человека. К примеру, соединения применимы для лечения местных грибковых инфекций человека, вызванных среди прочих микроорганизмов грибками вида Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton, или грибковых инфекций, вызванных Candida albicans (например, кандидозного стоматита или кандидоза влагалища). Соединения могут быть также использованы для лечения общих грибковых инфекций, вызванных, например, видами Candida (например, Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma или Blastomyces.

Соединения настоящего изобретения, как было найдено, обладают неожиданно высокой активностью по отношению к клинически важным видам грибков Aspirgillus, что в первую очередь относят за счет неожиданно хороших фармокинетических свойств соединений, в результате чего они характеризуются более длительными периодами полураспада (значениями t1/2).

Выявление противогрибковой активности in vitro соединений может быть проведено путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), т. е. концентрации испытуемого соединения в приемлемой среде, при которой не происходит роста конкретного микроорганизма. На практике ряд пластинок с агаром, на которые нанесено испытуемое соединение в определенной концентрации, заражаются стандартной культурой, например Candida albicans, и каждую пластинку затем инкубируют 48 ч при 37^oC. После этого отмечают наличие или отсутствие на пластинке роста грибка, на основании чего и определяют МИК. Другие микроорганизмы, применяемые в подобных испытаниях, могут включать: Aspergillus fumigatus вида Trichophyton, вида Microsporum, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis и Torulopsis glabrata.

Испытания соединений in vivo может быть проведено путем внутрибрюшинных или внутривенных инъекций ряда дозировочных уровней или пероральным введением мышам, зараженных штаммом Candida albicans или Aspergillus fumigatus. Активность в этом случае основана на выживаемости группы обработанных соединением мышей после смерти группы необработанных мышей уровень дозировки, при которой соединение обеспечивает 50% защиту от летального действия инфекции (ЭД₅₀), замечают при этом. В модели инфекции видами Aspergillus ряд мышей, вылеченных от инфекции после последовательности дозировок, позволяет осуществить дальнейшее определение активности.

Для лечения человека противогрибковые соединения формулы (I) могут быть использованы в чистом виде, но, как правило, их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом намеченного пути введения и обычной фармацевтической практики. К примеру, соединения могут быть введены перорально в виде таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал и лактоза, или в капсулах, или пузырьках в чистом виде или в смеси с наполнителями, или в виде эликсиров, растворов, или суспензий, включающих вкусовые и окрашивающие добавки. Соединения могут быть иньектированы парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения соединения лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может включать и другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, для придания раствору изотоничности с кровью.

Растворимость соединения формулы (I) в водной среде может быть улучшена за счет образования комплекса с гидроксиалкильным производным циклодекстрина при получении соответствующей фармацевтической композиции. Рекомендуется, чтобы применяемым циклодекстрином был альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин, наиболее предпочтительно бета- циклодекстрин. Рекомендуемым гидроксиалкильным производным является гидроксипропильное производное.

При пероральном и парентеральном введении больному человеку ежедневный дозировочный уровень противогрибковых соединений формулы (I) и их солей составляет 0,01 - 20 мг/кг (в единственной или поделенной дозировке). Так, таблетки или капсулы соединений содержат от 5 мг до 0,5 г активного соединения для введения одной дозировочной формы или двух или более форм за раз в зависимости от назначения. В любом случае лечащий врач сам определяет реальную дозировку, наиболее приемлемую для индивидуального больного и которая будет меняться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного больного. Вышеуказанные дозировки являются примерами усредненных дозировок и, разумеется, в отдельных случаях они могут быть и выше, и ниже, но тем не менее будут охватываться объемом изобретения.

Или же противогрибковые соединения формулы (I) могут быть использованы в виде свеч или вагинального суппозитория, или могут быть нанесены местно в виде лосьона, раствора, крема, мази или порошка- дуста. К примеру, соединения могут быть введены в крем, представляющий собой водную эмульсию полиэтиленгликолей или жидкого парафина, или же они могут быть введены в концентрации 1 - 10% в мазь на основе белого воска или белого мягкого парафина в смеси со стабилизаторами или консервантами, если таковые необходимы.

Таким образом, изобретением, кроме того, дается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Изобретением также дается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или его композиция, предназначенные для применения в качестве лекарства, в частности в качестве противогрибкового средства.

Изобретением далее предусмотрено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или его композиции для создания противогрибкового средства.

Изобретением, кроме того, предлагается способ обработки животного (включая человека) с целью излечения или профилактики грибковой инфекции, заключающийся в обработке животного эффективным количеством соединения формулы (I) или, если необходимо, его фармацевтически приемлемой солью или композицией.

Изобретением также предлагаются новые промежуточные соединения формул (IV), (VI) и (XI), 4-этил-5-фторпиримидин и 4-хлор-6-этил-5- фторпиримидин.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений формулы (I). Полагают, что энантиомерная пара B, когда о ней упоминается в любом из последующих примеров или препаративных примерах, и в продуктах примеров 1, 3, 4 и 5 (в каждом из которых получена только одна энантиомерная пара из двух возможных), является рацемической смесью 2R,3S и 2S,3R-энантиомеров.

Пример 1. 3-(3-Хлорпиридин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 8).

К раствору диизопропиламина (1,01 г, 10 ммоль в сухом ТГФ (60 мл) при -60^oC и в атмосфере азота по каплям прибавляют 1,6 M раствор н-бутиллития в гексане (6,25 мл, 10 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до -20^oC, после чего вновь охлаждают до -70^oC и к полученному раствору диизопропиламида лития (ДАЛ) (10 ммоль) при -70^oC по каплям прибавляют 1,41 г (10 ммоль) 3-хлор-4-этилпиридина (см. D.L. Comins и др. Heterocycles, 22, 339 (1984)). Полученную смесь перемешивают при той же температуре 15 мин, после чего добавляют раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил) этанола (2,23 г, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры на 30 мин и реакционную смесь нейтрализуют добавлением воды (30 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом (360 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и заглавное соединение выделяют "импульсной" хроматографией на окиси кремния с элюированием этилацетатом. Продукт перекристаллизован из этилацетата (выход 0,46 г), т.пл. 182 - 184^oC. Найдено, %: C 55,76; H 4,15; N 15,23, вычислено для C₁₇H₁₅ClF₂N₄O, %: C 55,98, H 4,14, N 15,36.

Пример 2. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 9).

Реакцию проводят по методике, аналогичной методике примера 1, но использованием 4-этил-3-фторпиридина (см. препаративный пример 1) вместо 3-хлор-4-этилпиридина в качестве исходного продукта. Колоночной хроматографией сырого продукта реакции на окиси кремния с элюированием этилацетатом вначале после объединения и испарения соответствующих фракций получают заглавное соединение (энантиомерная пара A) с т.пл. 178 -181^oC, охарактеризованное с помощью ¹H-ЯНР спектроскопии.

¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,6 (д, 3H), 3,95 (кв, 1H), 4,7 и 5,15 (AB кв, 2Н), 5,1. (c, 1H(OH)), 6,5 (м, 1H), 6,7 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,8 (c, 1H), 7,95 (c, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,25 (д, 1H) ч/млн.

Дальнейшим элюированием смесью этилацетат-метанол (95:5) с последующим объединением и испарением соответствующих фракций получают загрязненный продукт (энантиомерную пару B). Полученный продукт подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с применением в качестве элюента смеси дихлорметан-метанол- 0,88 водный аммиак (93:7:1). Целевые фракции объединяют и их испарением получают после промывания диэтиловым эфиром заглавное соединение (энантиомерная пара B), т.пл. 188 - 189^oC. Найдено, %: C 57,63; H 4,32; N 15,71, вычислено для C₁₇H₁₅F₃N₄O0,25H₂O, %: C 57,87; H 4,43; N 15,88.

Энантиомерную пару B разделяют с помощью ВЭЖХ использованием хирального носителя (ХИРАЦЕЛb^(R)OG) и элюированием смесью изопропанол-гексан (1:1). Соответствующие фракции объединяют и после испарения получают разделенные индивидуальные энантиомеры, каждый из которых загрязнен хиральным носителем.

Каждый загрязненный энантиомер подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (95: 5). Соответствующие фракции объединяют и испаряют с получением после промывания смесью гексан-диэтиловый эфир очищенного индивидуального энантиомера.

Один из энантиомеров: т.пл. 57 - 59^oC и []²_D⁵ - 59^o (с 1 мг/мл в метаноле), другой энантиомер: т.пл. 56 - 57^oC и []²_D⁵ + 57^o (с = 1 мг/мл в метаноле).

Примеры 3 - 6. По методике, аналогичной методике примера 1, с использованием в качестве исходных соединений соответствующих 4-этил-3-галоидпиридина и 1-(галоидфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) этанона получают следующие соединения общей формулы (см. табл. 1).

.

Пояснения к табл.1.

(1) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния с градиентным элюированием использованием вначале в качестве элюента смеси этилацетат-дихлорметан (2:1) и затем этилацетатом. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и получают целевой продукт.

(2) Сведения об исходном продукте см. пример 1.

(3) Сведения об исходном продукте см. препаративный пример 1.

(4) Колоночную хроматографию осуществляют на окиси кремния с градиентным элюированием использованием в качестве элюента вначале смеси этилацетат-дихлорметан (2: 1) и затем этилацетата. Соответствующие фракции объединяют, испаряют и полученный продукт подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с применением в качестве элюента смеси дихлорметан-метанол- 0,88 водный аммиак (93:7:1). Соответствующие фракции объединяют, испаряют и промыванием остатка диэтиловым эфиром получают целевой продукт.

(5) Полученную энантиомерную пару разделяют с помощью ВЭЖХ методом, аналогичным приведенному в примере 2. В результате получают индивидуальные энантиомеры, один из которых имеет т.пл. 83 - 84^oC и []²_D⁵ -80^o (с = 1 мг/мл в метаноле) и второй - т.пл. 78 - 79^oC и []²_D⁵ +82^o (с = 1 мг/мл в метаноле).

(6) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния с использованием в качестве элюента смеси гексан-изопропанол-0.88 водный аммиак (80:20:1,5). Соответствующие фракции объединяют, испаряют и полученный продукт подвергают дальнейшей очистке колоночной хроматографией на окиси кремния с применением в качестве элюента смеси этилацетат-этанол (97:3). Соответствующие фракции объединяют и после испарения получают разделенные пары энантиомеров. Промыванием каждой пары энантиомеров диэтиловым эфиром получают целевой продукт.

(7) Полученную пару энантиомеров разделяют с помощью ВЭЖХ методом, аналогичным приведенному в примере 2.

Пример 7. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 10).

Раствор 3-(4-хлор-5-фторпиридин-6-ил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол)-1-ил)бутан-2-ола в виде энантиомерной пары B (см, препаративный пример 2 (III)) (0,307 г, 0,8 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле (30 мг) и ацетата натрия (0,082 г, 1 ммоль).

Спустя 5 ч добавляют еще 10 мг 10% палладия на угле и гидрирование продолжают еще 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют в вакууме. "Импульсной" хроматографией остатка на окиси кремния с элюированием смесью этилацетат-метанол (97:3) получают после объединения и испарения соответствующих фракций и промывания диэтиловым эфиром заглавное соединение в виде энантиомерной пары B (0,249 г, 89%), т.пл. 127^oC. Найдено, %: C 55,08, H 4,00, N 19,96; вычислено для C₁₆H₁₄F₃N₅O, %: C 55,01; H 4,01; N 20,05.

В 4 мл метанола растворяют образец заглавного соединения в виде энантиомерной пары B (0,105 г, 0,3 ммоль) и 1R-(-)-10-камфоросульфоновой кислоты (0,07 г, 0,3 ммоль) и смесь выдерживают 2 ч при 0^oC. Фильтрованием образовавшегося кристаллического вещества получают 1R-(-)-10-камфоросульфонат 2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин- 4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола0,5 метанол (0,06 г), т.пл. 176^oC []²_D⁵ - 49,5^o (с = 2 мг/мл в метаноле). Найдено, %: C 53,09, H 5,36, N 11,43, вычислено для C₂₆H₃₀F₃N₅O₅S0,5CH₃OH; %: C 53,27; H 5,36; N 11,73.

Абсолютная конфигурация соединения подтверждена рентгеноструктурным анализом единичного кристалла.

Фильтрат от кристаллизации испаряют в вакууме и распределяют между дихлорметаном (10 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и 1S-(+)-10- камфоросульфоновую кислоту (0,46 г, 0,2 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) и выдерживают 2 ч при 0^oC. Фильтрованием кристаллического продукта получают 1S-(+)-10-камфоросульфонат 2S, 3R- 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)- 1-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ола0,5 метанол (0,052 г), т.пл. 176^oC []²_D⁵ + 54,5^o (с = 2 мг/мл в метаноле).

Найдено, %: C 53,27; H 5,31, N 11,64; вычислено для C₂₆H₃₀F₃H₅O₅S0,5CH₃OH; %: C 53,27, H 5,36, N 11,73.

Образец 1R-(-)-10-камфоросульфонатной соли (1,22 г, 2,1 ммоль), полученного вышеописанным способом, распределяют между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Органический слой промывают водой (5 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и после испарения в вакууме получают 2R,3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (0,64 г), т.пл. 127^oC []²_D⁵ - 62^oC (с = 1 мг/мл в метаноле).

Образец 1S-(+)-10-камфоросульфонатной соли (1,17 г, 2 ммоль), полученного вышеприведенным способом, обрабатывают вышеописанным способом и получают 2S, 3R-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5- фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (0,63 г), т.пл., 127^oC, []²_D⁵ + 59,9^o (с = 2 мг/мл в метаноле).

Пример 8. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара B (см. схему 11).

B ТГФ (200 мл) добавляют бис-(триметилсилил)амид натрия (79 мл 1,0 M раствора в ТГФ) и раствор охлаждают в азоте до -65^oC. Затем в течение 30 мин прибавляют раствор 4-этил-5-фторпиримидина (10 г) (см. препаративный пример 8) в ТГФ (100 мл). После перемешивания 3 ч при -65^oC тонкую взвесь обрабатывают раствором 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)этанона (17,7 г) в ТГФ (100 мл), добавляемого 30 мин по каплям. Раствор перемешивают еще 1 ч при -65^oC и затем обрабатывают уксусной кислотой (20 мл). После нагревания до -20^oC раствор промывают водой (200 мл), органический слой отделяют и объединяют с этилацетатом (200 мл) обратным экстрактом водной фазы. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и получают твердое вещество, которое промывают диэтиловым эфиром (230 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на окиси кремния с элюированием смесью диэтиловый эфир-этилацетат (1:1). Содержащие заглавное соединение фракции концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на окиси кремния смесью этилацетат/гексан (1:1) в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяют и испарением при пониженном давлении получают очищенное заглавное соединение (0,82 г), т.пл. 125 - 127^oC. Найдено, %: C 54,89; H 4,06; N 19,66, вычислено для C₁₆H₁₄F₃N₅O, %: C 55,01; H 4,01; N 20,05.

Пример 9. 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара A.

Заглавное соединение синтезировано способом, аналогичным способу примера 7, с использованием в качестве исходного продукта энантиомерной пары A 3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- бутан-2-ола (см. препаративный пример 2 (III)). Получен продукт с т.пл. 137^oC. Найдено; %: C 54,89; H 4,06; N 19,82, вычислено для C₁₆H₁₄F₃N₅O, %: C 55,01; H 4,01; N 20,05.

Пример 10. 3-(5-Хлорпиримидин-4-ил)-2- (2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара B (см. схему 12).

Раствор энантиомерной пары B 3-(4,5-дихлорпиримидин-6-ил)-2-(2,4- дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола (см. препаративный пример 6 (III)) (0,58 г,1,46 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% палладия на угле (45 мг) и ацетата натрия (122 мг, 1,5 ммоль) в течение 7 ч. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. "Импульсной" хроматографией остатка с элюированием этилацетатом получают после объединения и испарения соответствующих фракций заглавное соединение (0,35 г, 72%), т.пл. 128^oC. Найдено; %: C 51,68; H 3,89; N 18,58, вычислено для C₁₆H₁₄ClF₂N₅O0,3H₂O; %: C 51,76; H 3,94; N 18,87.

Пример 11. 3-(5-Хлорпиримидин-4 ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H- 1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, энантиомерная пара A.

Заглавное соединение получено методом, аналогичным, методу примера 10, с использованием в качестве исходного продукта энантиомерной пары A 3-(4,5- дихлорпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ола (см. препаративный пример 6 (III)). Полученный в виде смолы продукт охарактеризован с помощью ¹H-ЯМР спектроскопии. ¹H-ЯМР (CDCl₃) : 1,5 (д, 3Н), 4,4 (кв, 1Н), 4,67 и 4,82 (AB кв, 2Н), 6,35 (c, 1H, (ОН)), 6,45 (м, 1H), 6,62 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,6 (c, 1Н), 8,05 (c, 1Н), 8,8 (c, 1Н) ч-млн.

Примеры 12 - 16. Соединения общей формулы , получены способом, аналогичным способу примера 10, с использованием в качестве исходного продукта соответствующего 2-арил- 3-(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2- ола. (см. табл. 2).

Пояснения к таблице 2.

(1) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (96:4) (2) Колоночную хроматографию проводят на окиси кремния использованием в качестве элюента изобутилметилкетона.

(3) Данные об исходном соединении см. пpeпapaтивный пример 3.

(4) Данные об исходном соединении см. препаративный пример 4.

(5) Данные об исходном соединении см. препаративный пример 5.

(6) Полученную энантиомерную пару разделяют с помощью BЭЖX методом, аналогичным методу примера 2.

Пример 17.

Водный солевой раствор 2R,3S-2-(2,4-дифтopфeнил)-3-(5- фтopпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола и гидроксипропил- -циклодекстрина.

В мерный колбу на 10 мл помещают гидроксипропи- -циклодекстрин (молярное замещение = 0,41, 1 г) и растворяют в дистиллированной воде (около 7 мл). Добавляют хлорид натрия (90 мг) и растворяют, после чего дистиллированной водой объем доводят до 10 мл. К полученному раствору добавляют 2R, 3S-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (100 мг) (см. пример 7) в сосуде, смесь обрабатывают ультразвуком 15 мин и затем перемешивают 2 дня механическим вращением. Добавляют дополнительное количество гидроксипропил- -циклодекстрина (200 мг) и смесь перемешивают механическим вращением сосуда 1 ч с получением целевого раствора.

Пример 18. 2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3- (5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (см. схему 13).

I. 2-(1-[4-Хлор-5-фторпиримидин-6-ил]этил)-2-(2,4-дифторфенил) оксиран.

К раствору диизопропиламина (12,89 г) в ТГФ (80 мл) при -10^oC добавляют п-бутиллитий (72,6 мл 1,6 M раствора в гексане). После перемешивания в течение 30 мин при этой температуре раствор охлаждают до -67^oC и добавляют раствор 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина (18,64 г) в ТГФ (80 мл) в течение 30 мин при температуре от -65 до -50^oC. Реакционную массу перемешивают при -65^oC 1 ч. Затем добавляют раствор 2-хлор-1,2,4- дифторфенил)этанона (22,1 г) в ТГФ (80 мл) при температуре от -65 до -40^oC. Реакционную массу оставляют, пока она постепенно не нагревается до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 1 ч. В смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (2250 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем упаривают при уменьшенном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 4:1 гексан-дихлорметан. Обогащенные продуктом фракции объединяют, упаривают и остаток вновь хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 1: 1 гексан-метиленхлорид. Нужные фракции упаривают при уменьшенном давлении и получают названное соединение (6,3 г) м/е =314.

¹H-ЯМР (CDCl₃) (как смесь двух диастереомерных пар энантиомеров): = 8,7 (с, 1Н), 7,3 - 7,5 (м, 1H), 6,7 - 6,9 (м, 2Н), 3,9 (кв, 2Н), 3,0 (кв., 2H), 1,4 (д, 3H) ppm, в отношении одной энантиомерной пары;