Способ получения 2-[-фенил--(этил)фенилацетил]-индандиона- 1,3
Патент 2116291
Авторы
Классы МПК
Способ получения 2-[-фенил--(этил)фенилацетил]-индандиона- 1,3
Реферат
Изобретение относится к способам получения производных индандиона-1,3, в частности к способу получения 2--фенил--(этил)фенилацетил]-индандиона-1,3, получившего название этилфенацин. Это соединение является антикоагулянтом крови и высокотоксичным родентицидом для борьбы с вредными грызунами, особенно эффективно для серых крыс. Способ заключается во взаимодействии 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия при молярном соотношении реагентов соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 в присутствии растворителя ксилола при 130 - 135oC с одновременной отгонкой бинарных азеотропов образующихся спиртов с ксилолом. Достигается сокращение избытка используемых реагентов.
Изобретение относится к способам получения производных индандиона-1,3, в частности к способу получения 2-[-фенил--(этил)фенилацетил]-индандиона-1,3, получившего название этилфенацин.
Это соединение является антикоагулянтом крови и высокотоксичным родентицидом для борьбы с вредными грызунами, особенно эффективно избирательно для серых крыс. Известен способ получения этилфенацина взаимодействием 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и этилата натрия в абсолютном бензоле при молярном соотношении реагентов соответственно 1 : 2,73 : 2,96. После добавления компонентов отгоняют 1/3 раствора и выдерживают реакционную массу в течение 2 ч при 115 - 120oC. После выделения продукта получают красно-бурое масло с содержанием 80% основного вещества, выход 58% (46,4% на 100%-ный продукт). Следует отметить, что при отгонке 1/3 раствора, как указано в прототипе, в дистиллят попадают метиловый и этиловый спирты, выделяющиеся во время реакции, и частично бензол. Далее проводят выдержку при 115 - 120oC. Однако при указанной температуре должен отогнаться почти полностью бензол (т. кип. бензола 80oC). Поэтому реакция фактически проходит без растворителя, однако при этом при загрузке реагентов используются большие объемы растворителя бензола. Недостатком способа является его нетехнологичность, связанная с использованием большого избытка диметилфталата и этилата натрия, а также больших объемов растворителя бензола, что удорожает процесс, усложняет аппаратурное оформление и приводит к дополнительным энергозатратам, получаемым при отгонке растворителя. Кроме того, бензол является ядом крови, и его применение в технологии нежелательно. Задача изобретения - создание более технологичного по сравнению с прототипом процесса получения этилфенацина, осуществимого в промышленном масштабе. Предлагаемый способ заключается во взаимодействии 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия RONa(R=CH3, C2H5, H-C4H9) при молярном соотношении реагентов соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 в присутствии растворителя ксилола при 130 - 135oC с одновременной отгонкой бинарных азеотропов образующихся спиртов с ксилолом. Реакция получения 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 относится к типу сложноэфирных конденсаций. Она обратима, и для смещения равновесия необходимо удаление из реакции образующихся спиртов (метилового - при использовании метилата натрия, метилового и этилового - при использовании этилата натрия, метилового и бутилового - при использовании бутилата натрия). Для этого авторами был использован принцип азеотропной отгонки спиртов, для чего был использован ксилол. Следует отметить, что реакция проходит при 130 - 135oC, что несколько ниже температуры кипения растворителя ксилола (т. кип. ксилола 140oC), при одновременной отгонке образующихся азеотропов спиртов с ксилолом. При этом отгоняется только часть растворителя ксилола, которая необходима для образования азеотропов со спиртами, и реакция в отличие от прототипа от начала и до конца проходит в растворителе (ксилоле). При молярном соотношении реагентов 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 удается получать азеотропные смеси, в которых содержание спиртов составляет 64 - 72%, что позволяет при относительно небольшом количестве ксилола в азеотропе (28 - 36%) сдвигать равновесие реакции в сторону образования целевого продукта. Следует также отметить, что условия проведения реакции позволяют уменьшить избыток используемых реагентов (с 2,73 моль до 1,1 - 1,5 моль диметилфталата и с 2,96 до 2,25 - 2,5 моль алкоголята натрия на 1 моль 1-фенил-1-(этил)фенилацетона). При этом объем загружаемого растворителя уменьшается с 3,5 до 3 л на 1 моль 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, и бензол заменяют на менее токсичный ксилол. Таким образом, предложенный способ является более технологичным за счет уменьшения избытка используемых реагентов и объемов применяемого и отгоняемого во время реакции растворителя, что значительно упрощает технологию, а также дает возможность заменить высокотоксичный бензол на менее токсичный ксилол, что очень важно при промышленном осуществлении способа. Пример 1. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с метилатом натрия. В реактор емкостью 300 мл, снабженный механической мешалкой, прямым холодильником, капельной воронкой, заливают 150 мл ксилола (влага 0,1%) и присыпают 6,37 г (0,1175 моль) метилата натрия (III). Полученную суспензию нагревают до 130 - 135oC и к ней из капельной воронки прибавляют по каплям в течение 0,5 - 1 ч смесь 12 г (0,05 моль) 1-фенил-1-(этил)фенилацетона (I) и 12,6 г (0,065 моль) диметилфталата (II) (влага 0,1%). Молярное соотношение I : II : III - 1 : 1,3 : 2,35. При этом отгоняют смесь метанол-ксилол до 130 - 135oC в течение 5-6 ч. Реакционную массу охлаждают до 50oC и приливают к ней 100 мл воды, перемешивают и сливают в делительную воронку. Нижний водный слой отделяют вместе с выпавшей динатриевой солью энольной формы этилфенацина. Ксилольный (верхний) слой экстрагируют еще 2 раза по 50 мл воды. Объединенные водные экстракты подкисляют до pH 1 - 2, выдерживают 0,5 ч и экстрагируют 45 мл хлороформа и два раза по 30 мл хлороформа. Органические слои фильтруют от фталевой кислоты. Хлороформ из органического слоя отгоняют. Получают 10,5 г этилфенацина (выход 57,3% от теории). Пример 2. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с этилатом натрия К 8,55 г (0,1175 моль) 95%-ного сухого этилата натрия (III) добавляют 150 мл ксилола (влага 0,1%). Смесь нагревают до 130 - 135oC. К полученной суспензии прибавляют по каплям в течение 0,5 ч смесь 15,75 г (0,05 моль) 75,9%-ного 1-фенил-1(этил)фенилацетона (I) и 12,6 г (0,065 моль) диметилфталата (II) с одновременной отгонкой смеси двух бинарных азеотропов ксилола с метанолом и этанолом в течение 6 ч при 130 - 135oC. Молярное соотношение I : II : III = 1 : 1,3 : 2,25. Смесь после охлаждения до 50oC экстрагируют 100 мл воды, затем еще два раза по 50 мл, чтобы отделить натриевую соль этилфенацина. Объединенный водный экстракт подкисляют соляной кислотой до pH 1-2. Выделившийся этилфенацин экстрагируют хлороформом первый раз 60 мл, затем 30 мл и 15 мл. Хлороформенный экстракт фильтруют от фталевой кислоты и хлороформ удаляют при нагревании, остатки растворителя удаляют под вакуумом. Выход этилфенацина 57,3% от теории. Пример 3. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с бутилатом натрия. Из 49,75 г (0,1175 моль) 22,7%-ного бутанольного раствора бутилата натрия (III), полученного из едкого натра и н-бутанола, отгоняют бутиловый спирт. К остатку добавляют 200 мл абсолютного ксилола и отгоняют остатки бутилового спирта в виде азеотропа с ксилолом при 130 - 135oC. К полученной таким путем суспензии бутилата натрия в ксилоле при 130 - 135oC добавляют по каплям в течение 0,5 ч смесь 15,75 г (0,05 моль) 75,9% 1-фенил-1-(этил)фенилацетона (I) и 12,6 г (0,065 моль) диметилфталата (II) (влага 0,1%) при одновременной отгонке двух бинарных азеотропов ксилола с метанолом и бутанолом в течение 5 - 6 ч. Молярное соотношение I : II : III = 1 : 1,3 : 2,35. Обрабатывают как в примере 1. Выход этилфенацина 57,1% от теории. Пример 4. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с метилатом натрия. Процесс ведут как в примере 1, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и метилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,1 : 2,25. Выход этилфенацина 54,3% от теории. Пример 5. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с метилатом натрия. Процесс ведут как в примере 1, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и метилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,5 : 2,25. Выход этилфенацина 58,4% от теории. Пример 6. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с этилатом натрия. Процесс ведут как в примере 2, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и этилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,1 : 2,25. Выход этилфенацина 53% от теории. Пример 7. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с этилатом натрия. Процесс ведут как в примере 2, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и этилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,5 : 2,25. Выход этилфенацина 58,1% от теории. Пример 8. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с бутилатом натрия. Процесс ведут как в примере 3, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и бутилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,1 : 2,25. Выход этилфенацина 52,2% от теории. Пример 9. Получение 2-[-фенил-- (этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 с бутилатом натрия. Процесс ведут как в примере 3, используя 1-фенил-1-(этил)фенилацетон, диметилфталат и бутилат натрия в молярном соотношении 1 : 1,5 : 2,5. Выход этилфенацина 57,8% от теории.Формула изобретения
Способ получения 2-[-фенил--(этил)фенилацетил]-индандиона-1,3 взаимодействием 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия с использованием ароматического растворителя, отличающийся тем, что в качестве ароматического растворителя используют ксилол и процесс проводят при мольном соотношении реагентов 1-фенил-1-(этил)фенилацетона, диметилфталата и алкоголята натрия соответственно 1 : 1,1 - 1,5 : 2,25 - 2,5 при температуре 130 - 135oC с одновременной отгонкой бинарных азеотропов образующихся спиртов с ксилолом.MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 18.12.2003
Извещение опубликовано: 10.11.2004 БИ: 31/2004