Производные карбапенема, их фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемые in vivo эфиро (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, производные пирролидин-4-илтиола и защищенные производные пирролидина-4- илтиола

Производные карбапенема, их фармацевтически приемлемые соли и гидролизуемые in vivo эфиро (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, производные пирролидин-4-илтиола и защищенные производные пирролидина-4- илтиола

Реферат

 

Изобретение относится к карбапенемам, предназначенным для использования в медицине для терапевтических целей. Изобретением является соединение формулы (I): в котором R является водородом, R¹ является оксиметилом или 1-оксиэтилом; R² и R³ являются водородом или (C₁ - C₄)алкилом; R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, представляют собой водород, галоген, амино, цианогруппу, (C₁ - C₄)алкил, гидроксигруппу, карбоксигруппу, (C₁ - C₄)алкоксигруппу, (C₁ - C₄)алкоксикарбонил, карбамоил, (C₁ - C₄)алкилкарбамоил, ди (C₁ - C₄)алкилкарбомоил, трифторметил, сульфокислотную группу, (C₁ - C₄)алкиламино, ди (C₁ - C₄)алкиламиногруппу, (C₁ - C₄)алканоиламиногруппу, (C₁ - C₄)алканоил[N - (C₁ - C₄)алкил]аминогруппу, (C₁ - C₄)алкансульфонамидогруппу, (C₁ - C₄)алкилсульфинилгруппу, (C₁ - C₄)алкилтиогруппу и (C₁ - C₄)алкилсульфонилгруппу при условии, что в орто-положении к -N-R³ группе нет гидроксильного или карбоксильного заместителя, или его фармацевтически приемлемую соль или его гидролизуемый in vivo эфир. Способ получения соединения формулы (I) заключается во взаимодействии соединений формулы (VI) с (VII). Заявлена фармакомпозиция, обладающая антибактериальной активностью, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидролизуемый in vivo эфир. 7 с. и 23 з. п. ф-лы, 2 табл., 37 пр.

Изобретение относится к карбапенемам, в частности таким соединениям, которые содержат карбокси-замещенную фенильную группу. Кроме того, это изобретение относится к способу их получения, получаемым промежуточным продуктам, применению карбапенемов в качестве терапевтических средств и содержащим их фармацевтическим композициям.

Соединения изобретения являются антибиотиками и могут применяться при лечении любых заболеваний, которые обычно лечат антибиотиками, например, при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, включая человека.

Карбапенемы впервые были выделены из ферментативных сред в 1974 г. и было обнаружено, что они обладают широким спектром антибактериальной активности. С тех пор, как было сделано это открытие, были проведены важные исследования новых производных карбапенема и опубликовано много сотен патентов и научных работ.

Первым и до сих пор единственным коммерчески доступным карбапенемом является имипенем (imipenem)-N-формимидоилтиенамицин. Это соединение обладает широким спектром антибактериальной активности.

Изобретение обеспечивает соединения с широким спектром антибактериальной активности, включая активность против грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий. Они демонстрируют хорошую стабильность по отношению к бета-лактамазам (beta-lactamases). Кроме того, представленные соединения настоящего изобретения демонстрируют очень благоприятную продолжительность действия.

Рассматриваемые здесь производные карбапенема называют в соответствии с общепринятой полусистематической номенклатурой В соответствии с настоящим изобретением обеспечивают соединение формулы (I) или его фармацевтически пригодную соль, или эфир, гидролизуемый in vivo, где R¹ является 1-оксиэтилом, или оксиметилом; R² является водородом или (C_1-4)алкилом; R³ является водородом или (C_1-4)алкилом; R⁴ и R⁵ одинаковые или разные и выбраны из водорода, галогена, циано-группы, (C_1-4)алкила, окси, карбокси, (C_1-4)алкокси-группы, (C_1-4)алкоксикарбонила, (C_1-4)алкилсульфинилгруппы, (C₁-C₄)алкилсульфонилгруппы, группы карбамоила, (C_1-4)алкилкарбамоила, ди-(C_1-4)-алкилкарбамоила, трифторметила, сульфокислотной, амино-, (C_1-4)алкиламино-, ди-(C_1-4)алкиламино, (C_1-4)алканоиламино-, (C_1-4)алканоил (N-C_1-4-алкил)амино-, (C_1-4)алкансульфонамидо-группы и (C_1-4)алкилтиогруппы, с условием, что в орто-положении к - NR³ - связи нет гидроксильного или карбокси-заместителя.

Используемые в изобретении алкилы включают линейные или разветвленные заместители, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.

Предпочтительным R¹ является 1-оксиэтил.

R² является водородом или (C_1-4)алкилом, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или н-бутилом. Предпочтительным R² является водород или метил, в особенности метил.

R³ является водородом или (C_1-4)алкилом, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или н-бутилом. Предпочтительным R³ является водород.

R⁵ и R⁴ одинаковые или разные, выбирают их из водорода, галогена, например, фтора, брома или хлора; циано-группы; (C_1-4)алкила, например, метила, этила, н-пропила, изопропила или н-бутила; нитро-окси-, карбокси-группы; (C_1-4)алкокси-группы, например, метокси или этокси; (C_1-4)алкоксикарбонильной группы, например, метоксикарбонила, этоксикарбонила или н-пропоксикарбонила; аминосульфонила, (C_1-4)алкиламиносульфонила, например, метиламиносульфонила и этиламиносульфонила; ди-(C_1-4)алкиламиносульфонила, например, ди-метиламиносульфонила, метилэтиламиносульфонила и ди-этиламиносульфонила; карбамоила, (C_1-4)алкилкарбамоила, например, метилкарбамоила или этилкарбамоила; ди-(C_1-4)алкилкарбамоила, например, диметилкарбамоила или диэтилкарбамоила; трифторметила; сульфокислотной группы; амино-группы; (C_1-4)алкиламино-группы, например, метиламино- или этиламино-группы; ди-(C_1-4)алкиламино-группы, например, диметиламино- или диэтиламино-группы; (C_1-4)алканоиламино-группы, например, ацетамидо- или пропиоамидо-; (C_1-4)алканоил(N-C_1-4алкил)амино-группы, например, N-метилацетамидо-; (C_1-4)алкансульфонамидо-группы, например, метансульфонамидо-; или (C_1-4)алкил S(O)_n-группы, например, метилтио-, метилсульфенильной или метилсульфонильной группы.

Особо подходящим классом соединений является тот, в котором R⁴ и R⁵ одинаковые или разные и выбраны из водорода, фтора, хлора, окси-, карбокси-, циано-, нитрогруппы, метила, этила, метокси-, этоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила, метилкарбамоила, диметилкарбамоила, трифторметила, сульфокислотной группы, метилсульфинильной, метилсульфонильной группы, метансульфонамидо- или ацетамидогруппы.

R⁴ и R⁵ оба могут отличаться от водорода, но обычно особо предпочтительны соединения, в которых по крайней мере один из R⁴ и R⁵ является водородом.

Особо предпочтительны такие соединения, в которых R⁴ - водород, карбоксил, фтор, хлор, метил, метоксигруппа, циано-группа, сульфокислотная группа или метоксикарбонил, а R⁵ - водород.

Изобретение охватывает все эпимерные, диастереоизомерные и таутомерные формы соединений формулы (I), в которых стереохимия по позиции 5 не ограничена, как показано в формуле (I). Когда связь изображена клином, это означает, что в трехмерном пространстве связь должна быть направлена вверх от поверхности бумаги, а когда связь представлена штриховой линией, это означает, что в трехмерном пространстве она должна быть направлена вниз за поверхность бумаги. Соединения формулы (I) имеют большое количество других стереоцентров, а именно: в группе R¹ (когда R¹ является 1-оксиэтилом или 1-фторэтилом); в положении 6; в положении 1 (когда R² является (C_1-4)алкилом); в положения 2' и 4' пирролидинового кольца: Предпочтительными являются такие соединения, в которых протоны бета-лактамного кольца находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу. Если R¹ является 1-оксиэтилом или 1-фторэтилом, предпочтительно, чтобы заместитель в 8 положении имел R-конфигурацию. Таким образом, предпочтительным классом соединений является класс, соответствующий формуле (III): фармацевтически пригодные соли этих соединений и их эфиры, гидролизуемые in vivo, в которых R², R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше. Если R² является (C_1-4)алкилом, например метилом, предпочтительно, чтобы соединение находилось в виде IR-конфигурации.

Предпочтительными являются такие соединения, в которых пирролидиновое кольцо имеет следующую абсолютную стереохимию по положениям 2' и 4': Предпочтительным классом соединений настоящего изобретения является следующий класс, представленный формулой (IV): фармацевтически пригодные соли этих соединений и их эфиры, гидролизуемые in vivo, в которых R³, R⁴ и R⁵ такие, как определено выше в формуле (I).

Особо предпочтительными соединениями формулы (IV) являются такие, в которых R³ является водородом, а R⁴ и R⁵ - одинаковые или разные и выбраны из водорода, фтора, хлора, оксигруппы, карбоксила, циано-, нитрогруппы, метила, этила, метокси-, этоксигруппы, метоксикарбонила, карбамоила, метилкарбамоила, диметилкарбамоила, метансульфонильной группы, трифторметила, сульфокислотной группы, метилсульфинильной группы, метансульфонамидо- или ацетамидогруппы.

Самыми предпочтительными соединениями формулы (IV) являются такие, в которых R³ и R⁵ оба являются водородами, а R⁴ - водород, карбоксил, фтор, хлор, метил, метокси- или цианогруппа, сульфокислотная группа или метоксикарбонил.

Подходящие фармацевтически пригодные соли включают соли присоединения кислот такие, как гидрохлорид, гидробромид, цитрат, малеат и соли, образованные с фосфорной и серной кислотами. С другой стороны, подходящими являются основные соли такие, как соли щелочных металлов, например, натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, кальция или магния, соли органических аминов, например, триэтиламина, морфолина, N-метилпиперидина, N-этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, N,N-дибензилэтиламина или соли аминокислот, например, лизина. Для устранения сомнений может быть один, два или три солеобразующих катиона в зависимости от количества карбокислотных функциональных групп и валентности указанных катионов.

Предпочтительными фармацевтически пригодными солями являются соли натрия и калия. Однако для облегчения выделения солей при их получении, соли, менее растворимые в выбранном растворителе, могут быть предпочтительнее других фармацевтически пригодных.

Гидролизуемыми in vivo эфирами являются такие фармацевтически пригодные эфиры, которые при гидролизе в теле человека дают исходные соединения. Такие эфиры можно определить, вводя их, например, внутривенно тестовым животным с последующим исследованием общей воды организма. Подходящими гидролизуемыми in vivo эфирами являются следующие эфиры, образованные по карбоксильным группам, эфиры (C_1-6)алкоксиметила, например, метоксиметила; эфиры (C_1-6)алканоилоксиметила, например, пивалоилоксиметила; эфиры фталидина, (C_3-8)циклоалкоксикарбонилокси-(C_1-6)алкила, например, 1-циклогексилокси карбонилоксиэтила; эфиры 1,3-диоксолен-2-онилметила, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметила; эфиры(C_1-6)алкоксикарбонилоксиэтила, например, 1-метоксикарбонилоксиэтила; эфиры могут быть образованы по любой карбоксильной группе соединения настоящего изобретения. Подходящие гидролизуемые in vivo эфиры, образованные по гидроксильной группе, включают эфиры, образованные ацетилом, пропионилом, пивалоилом, (C_1-4)алкоксикарбонилом, например, этоксикарбонилом и фенилацетилом.

Конкретными соединениями изобретения являются: (1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5-оксифенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-4-хлорфенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6-хлорфенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин- 4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6-метилсульфонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-4- фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-2,4- дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3- карбоновая кислота, (1R, 5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-дикарбоксифенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-4- оксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-дикарбоксифенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(2-карбамоил-3- карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-окиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-4- карбомоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-4- ацетамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3- карбоновая кислота.

(1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метилсульфонамидофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)- 1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- сульфофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- карбамоилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-2- диметиламинокарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтил)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин- 4-илтио)-6-(1-оксиэтил)карбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-4- метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- метилфеникарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем- 3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-2- метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-4- метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-4,6- диметоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)- 1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- трифторметилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-4,6- дифторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- метилсульфинилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)- 1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метилсульфонилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-N'- метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, их фармацевтически пригодные соли и гидролизуемые in vivo эфиры.

Предпочтительными соединениями изобретения являются: (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота.

(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- метоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- метоксикарбонилфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- цианофенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- хлорфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S, 6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3- карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-4- фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-6- фторфенилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-дикарбоксифенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R, 5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-дикарбоксифенилкарбамоил)- пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновая кислота, (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-карбокси-5- сульфофинилкарбамоил)пирролидин-4-илтио)-6-(1-оксиэтил)-1- метилкарбапенем-3-карбоновая кислота и их фармацевтически пригодные соли.

Для использования соединений формулы (I) или их фармацевтически пригодных солей или гидролизуемых in vivo эфиров для терапии млекопитающих, включая человека, и, в частности для лечения инфекций, их обычно готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтических композиций.

Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), или его фармацевтически пригодную соль, или гидролизуемый in vivo эфир и фармацевтически пригодный носитель.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно принимать обычным способом, как требуется для лечения заболевания, например, орально, ректально или парентерально. Для этих целей соединения настоящего изобретения готовят известными специалистам способами в виде, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов или суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков, суппозиториев и стерильных водных или масляных растворов или суспензий для инъекций.

Соединения настоящего изобретения можно готовить в виде сухих порошков и расфасовывать в пузырьки, которые могут содержать только соединение настоящего изобретения или сухую смесь. Например, кислотные соединения настоящего изобретения можно перемешивать с карбонатами или бикарбонатами щелочных металлов. Возможны высушенные при замораживании соединения настоящего изобретения или их смеси со стандартными наполнителями. Стандартные наполнители включают структурирующие вещества, криозащитные и изменяющие pH такие, как маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, хлорид натрия, декстран, сахароза, мальтоза, желатин, бычий зародышевый альбумин (BSA), глицин, манноза, рибоза, поливинилпирролидин (PVP), производные целлюлозы, глутамин, инозит, глутамат калия, эритрит серин и другие аминокислоты и буферные агенты, например, кислый динатрийфосфат и цитрат калия.

В дополнение к соединениям настоящего изобретения фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать (или можно применять вместе с ними) одно или более известных лекарств, выбранных из других, полезных клинически, антибактериальных агентов (например, других бета-лактамов или аминоглюкозидов), ингибиторов бета-лактамазы (например, клавулановая (clavulanic) кислота)), агентов, блокирующих почечные каналы (например, пробенецид (probenecid)), ингибиторов метаболических ферментов (например, ингибиторов дегидропептидазы, например, Z-2-ациламино-3-замещенных пропеноатов таких, как циластатин (cilastatin)) и N-ацилированных аминокислот (например, EP-A-178911), которые снижают вредные воздействия на почки.

Подходящими фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются такие, которые подходят для орального приема в форме, содержащей разовую дозу, например, таблетка или капсула, содержащая от 100 мг до 1 г соединения настоящего изобретения.

Предпочтительной композицией настоящего изобретения является композиция, подходящая для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции, например, стерильный препарат для инъекций, содержащий от 1 до 50 мас.% соединения изобретения.

Конкретными примерами композиций, состоящих из 1%-ного водного раствора, которые высушены замораживанием и могут быть приготовлены путем добавления 0,9% водного раствора хлорида натрия для получения требуемой концентрации (предпочтительно 1-10 мг/мл), являются следующие: Композиция 1. Соединение примера 1 - 50 мг.

Композиция 2. Соединение примера 1 - 50 мг Глицин - 31 мг Другими конкретными примерами композиций являются такие же, как приведенные выше, но содержащие вместо соединения примера 1 любое другое соединение из примеров от 2 до 37.

Человеку следует принимать композиции изобретения в обычных случаях для борьбы с инфекциями, вызванными бактериями, обычным способом, как это принято для имипенема (imipenem), при возможности их приготовления в дозированных формах с уровнем эффективности и длительности действия соединения настоящего изобретения, сравнимым с характеристиками клинического использования имипенема. Таким образом, каждый пациент должен принимать ежедневно внутривенно, подкожно или внутримышечно дозу от 0,05 до 5,0 г (предпочтительно от 0,1 до 2,5 г) соединения изобретения, причем композицию следует вводить от 1 до 4 раз в день (предпочтительно 1 или 2 раза в день). Внутривенную, подкожную и внутримышечную дозу можно дать ударной дозой вещества. Иначе внутривенную дозу можно вводить путем продолжительного вливания в течение некоторого периода времени. Иначе каждый пациент может принять дневную дозу орально, такая доза примерно эквивалентна дневной дозе для парентерального приема. Таким образом, подходящей дневной дозой для орального приема является 0,05 - 5,0 г соединения этого изобретения при приеме композиции от 1 до 4 раз в день.

Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединений формулы (I), или их фармацевтически пригодных солей, или гидролизуемых in vivo эфиров; способ включает снятие защиты у соединения формулы (V): где R², R⁴ и R⁵ являются такими, как определено здесь ранее (подходящие R⁴ и R⁵ обычно защищены); -COOR⁶ и -COOR⁷ являются карбоксилами, или защищенными карбоксилами; R⁸ является группой R³ или амино-защитной группой; R⁹ является водородом или амино-защитной группой; R¹⁰ является группой R¹, защищенной оксиэтилом или защищенной оксиметилом; в указанном соединении присутствует по крайней мере одна защитная группа, если необходимо, указанное соединение (i) переводят в фармацевтически пригодную соль или (ii) этерифицируют в гидролизуемый in vivo эфир.

Обычно защитные группы можно выбирать из любых описанных в литературе групп или из групп, известных специалистам в качестве подходящих для защиты рассматриваемых групп, и вводить их обычными способами.

Защитные группы можно удалять любым удобным способом, как описано в литературе или известно специалистам-химикам, способом, подходящим для удаления рассматриваемых защитных групп; эти способы выбирают таким образом, чтобы эффективно удалить защитную группу с минимальным нарушением других групп, присутствующих в молекуле.

Соединения формулы (V) являются новыми и составляют еще один аспект изобретения.

Специфические примеры защитных групп приведены ниже для удобства, в них "низший" означает, что группа, к которой применена защита, преимущественно имеет 1-4 атомов углерода. Нужно понимать, что эти примеры не исчерпывающи. Приведенные ниже специфические примеры способов удаления защитных групп также не являются исчерпывающими. Использование защитных групп и способов снятия защиты, не упомянутых специально, также входит в область изобретения.

Карбоксил-защитными группами могут быть остатки образующих эфир алифатических или аралифатических спиртов или силанолов (указанные спирты или силанолы предпочтительно содержат 1-20 атомов углерода).

Примеры карбокси-защитных групп включают линейные или разветвленные (1-12C)алкилы (например, изопропил, трет-бутил); (низшая алкокси группа)низший алкил (например, метоксиметил, этоксиметил, изобутоксиметил); (низшая алифатическая ацилоксигруппа)низший алкил (например, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил); (низшая алкоксикарбонилокси-группа)низший алкил (например, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил); (арил)низший алкил (например, п-метоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, бензгидрил и фталидил); три(низший алкил)силил (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил); три(низший алкил)силил-низший алкил (например, триметилсилилэтил); и (2-6C)алкенил (например, аллил и винилэтил).

Способы, подходящие, в частности для удаления карбокси-защитной группы, включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой, основанием, металлом или ферментом.

Примеры гидрокси-защитных групп включают низшие алкенилы (например, аллил); низшие алканоилы (например, ацетил); низшие алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил); низшие алкенилоксикарбонилы (например, аллилоксикарбонил); арил-низший алкоксикарбонил (например, бензоилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, о-нитробензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил), три(низший алкил)силил (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил) и (арил)низший алкил (например, бензил).

Примеры амино-защитных групп включают формил, аралкил (например, бензил; замещенный бензил, например, п-метоксибензил, нитробензил, 2,4-диметоксибензил, трифенилметил); ди-п-анизилметил и фурилметил низший алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил); низший алкенилоксикарбонил (например, аллилоксикарбонил); (арил)низший алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, о-нитробензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил); триалкилсилил (например, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил); алкилиден (например, метилиден); бензилиден и замещенный бензилиден.

Методы, подходящие для снятия защиты с гидроксильных и аминогруппы включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой основанием, металлом или ферментом; для таких групп как п-нитробензилоксикарбонил - гидрирование и для таких групп как о-нитробензилоксикарбонил - фотолиз.

Предпочтительными защитными группами для карбоксилов и гидроксилов в соединениях формулы (I) являются аллил и п-нитробензил. Предпочтительным способом удаления аллильной группы является катализ на палладии с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия и кислота Мелдрума (Meldrum's acid) в смеси тетрагидрофурана с биполярным апротонным растворителем, например, диметилсульфоксид/тетрагидрофуран или 1,3-диметил-2-оксо-тетрагидропиримидин/тетрагидрофуран или в смеси спирт/-тетрагидрофуран, например, изопропанол/тетрагидрофуран или этанол/тетрагидрофуран, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, вместо кислоты Мелдрума можно использовать метиланилин в дихлорметане. Эти условия позволяют выделять продукт путем осаждения натриевой соли после добавления такой соли натрия, как 2-этилгексаноат натрия.

Предпочтительным способом удаления п-нитробензильной группы является гидрирование на палладиевом катализаторе.

Другим аспектом настоящего изобретения является получение соединений формулы (I) и (V) следующим образом: а) реакция соединений формулы (VI) и (VII): где R², R⁴ - R¹⁰ такие, как определено здесь ранее, а L - уходящая группа, или б) циклизация соединения формулы (VIII): где R², R⁴ - R¹⁰ такие, как определено здесь ранее, а R¹¹ - R¹³ независимо выбирают из (C_1-6)алкокси-группы, арилокси-, ди-(C_1-6)-алкиламино- и диариламино-групп, или два из R¹¹ - R¹³ представляют о-фенилендиокси-группу, или один из R¹¹ - R¹³ является (C_1-4)алкилом, аллилом, бензилом или фенилом, а другие два независимо выбирают из (C_1-4)алкила, трифторметила или фенила, причем фенильная группа обычно замещена (C_1-3)алкилом или (C_1-3)алкокси-группой; функциональные группы в указанном соединении обычно защищены; если необходимо, далее (i) удаляют защитные группы; (ii) получают фармацевтически пригодную соль; (iii) этерифицируют, получая гидролизуемый in vivo эфир.

Подходящим является чтобы в соединении формулы (VI) L был реактивной эфирной или гидроксильной группой, например, сульфонатной (например, (C_1-6)алкансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, толуолсульфонилокси-группой); фосфорноэфирной группой (например, диарилфосфорноэфирной, такой, как дифенилфосфорноэфирная) или L был галогеном (например, хлором). В альтернативном варианте L является сульфоксидной группой, например, -SOCH= CH-NHCOCH₃, которую можно легко заместить. Предпочтительным является дифенилфосфорноэфирная группа (-OP(O)(OPh)₂).

Соединения формулы (VI) и способы их получения хорошо известны в литературе по карбапенемам (например, Европейские патенты EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 и EP-A-343499).

Реакцию между соединениями формулы (VI) и (VII) обычно проводят в присутствии таких оснований, как органические амины, например, ди-изопропилэтиламин или неорганических оснований, например, карбонатов щелочных металлов, таких, как карбонат калия. Реакцию удобно проводить при температуре от -25^oC до комнатной, подходит температура около -20^oC. Реакцию обычно проводят в таком органическом растворителе, как ацетонитрил или диметилформамид. Обычно реакцию осуществляют способом, аналогичным описанному в литературе для подобных реакций.

Соединение формулы (VII) является новым и составляет еще один аспект настоящего изобретения.

Соединение формулы (VII) можно получить путем снятия защиты с соединения формулы (IX) где R⁴ - R⁶, R⁸ и R⁹ такие, как определено здесь выше, а R¹⁴ - защитная группа, например, (C_1-6)алканоил, (C_1-6)алкоксикарбонил или бензоил. Предпочтительным R¹⁴ является ацетил или трет-бутоксикарбонил. Соединение формулы (IX) можно перевести в соединение формулы (VII) стандартными способами снятия защиты, например, ацетильную группу можно удалить основным гидролизом в водном алканоле или алкеноле, например, аллиловом спирте.

Соединение формулы (IX) является новым и составляет еще один аспект настоящего изобретения.

Соединение формулы (IX) можно получить по реакции активированного производного соединения формулы (X), которое можно получить in situ с соединением формулы (XI) где R⁴-R⁶, R⁸, R⁹ и R¹⁴ такие, как определено здесь ранее, Активированное производное соединения формулы (X) включает галоидангидриды, ангидриды и "активированные" эфиры такие, как эфиры 1H-бензо[1,2,3]-триазол-1-ил, пентафторфенил и 2,4,5-трихлорфенила или бензимидазол-2-ила и тиокарбоновой кислоты, соответствующие (X). Реакцию соединений формулы (X) и (XI) проводят стандартными способами, например, в присутствии реагента Вильсмейера (Vilsmeier reagent) (получая, таким образом, реактивное производное соединения (X) на месте) при температуре в диапазоне от -30 до 25^oC, предпочтительно от -20 до 5^oC.

Соединения формул (X) и (XI) получают стандартными способами, известными специалистам-химикам, такими как способы, описанные в примерах здесь далее, способы, описанные в EP-A-126587 или аналогичными и похожими на них способами.

Подходящими R¹¹ - R¹³ в соединениях формулы (VIII) являются заместители, независимо выбранные из (C_1-6)алкокси-групп, например, метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси или н-бутокси; арилокси, например, обычно, фенокси-группа; ди-(C_1-6)алкиламино-группа, такая, как диметиламино- или диэтиламино-; диариламино-группа такая, как дифениламино- или любые два из R¹¹ - R¹³ одинаковые и являются (C_1-6)алкокси-группами, например, метокси-, этокси-, изопропокси- или н-бутокси- или фенокси-группами.

Соединения формулы (VIII) циклизуют в обычных условиях, известных специалистам, получая соединения формулы (V). Типичными условиями являются нагревание в инертном органическом растворителе, таком, как толуол, ксилол или этилацетат при температуре в области от 60 до 150^oC. Обычно реакцию проводят в атмосфере азота и в присутствии акцептора радикалов, например, гидрохинона.

Соединения формулы (VIII) можно получать и циклизовать на месте. Соединения формулы (VIII) удобно получать по реакции соединений формулы (XII) и формулы (XIII): где R² и R⁴ - R¹³ такие, как определены здесь ранее. Подходящими соединениями формулы (XIII) являются фосфиты или функциональные эквиваленты таких соединений.

Реакцию между соединениями формулы (XII) и формулы (XIII) удобно проводить в таком органическом растворителе, как толуол, ксилол, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или диметилформамид. Обычно реакцию проводят при повышенной температуре, например, 60-150^oC.

Соединения формулы (XII) можно получить многими способами, известными специалистам. Например, соединения формулы (XII) можно получить ацилированием соединения формулы (XIV): где R², R⁴ - R⁶ и R⁸ - R¹⁰ такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы (XV) C1-CO-COOR⁷ (XV) где R⁷ такой, как определено здесь ранее.

Соединение формулы (XIV) можно получить по реакции соединений формулы (XVI) и формулы (VII): где R² и R¹⁰ такие, как определено здесь выше. Соединения формулы (XVI) известны специалистам и могут реагировать с соединениями формулы (VII) при известных условиях ацилирования.

Соединения формул (VII), (XII) и (XIV) являются новыми и составляют отдельный аспект этого изобретения.

Следующие биологические способы проверки, данные и примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.

Антибактериальная активность. Фармацевтически пригодные карбапенемы - соединения настоящего изобретения являются полезными антибактериальными агентами с широким спектром активности in vitro против стандартных лабораторных микроорганизмов: как грамотрицательных, так и грамположительных, используемых для выявления активности против патогенных бактерий. Спектр антибактериальной активности и эффективность отдельных соединений можно определить в стандартных системах проверки. В частности карбапенемы настоящего изобретения показывают хорошую стабильность по отношению к бета-лактамам и имеют особенно хороший период полувыведения из организма млекопитающих. В основном соединения демонстрируют существенные преимущества по сравнению с имипенемом.

Антибактериальные свойства соединений изобретения можно также продемонстрировать обычными тестами in vivo.

Обнаружено, что обычно соединения карбапенема являются относительно нетоксичными для теплокровных животных, и это обобщение остается в силе для соединений настоящего изобретения. Соединения, представленные настоящим изобретением, вводили мышам в дозах, превышающих количество, необходимое для защиты от бактериальных инфекций, при этом не было отмечено чрезмерных симптомов интоксикации или побочных эфф