Производные тиазолидина, фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической и гиполипемической активностью и активностью ингибирования альдозоредуктазы, и способ лечения и профилактики заболеваний млекопитающих

Производные тиазолидина, фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической и гиполипемической активностью и активностью ингибирования альдозоредуктазы, и способ лечения и профилактики заболеваний млекопитающих

Реферат

 

Использование: в медицине. Предложены производные тиазолидина формулы I, где R¹ и R² - одинаковые или различные и каждый представляет водород, алкил, с 1 - 8 атомами углерода, R³ - водород, А и В - одинаковые или различные и каждый представляет водород или алкил 1 - 8 атомами углерода, или А - В - группы: -C=O, =C=S, -CH₂CH₂-, X - группа W-(CH₂)m-X'-, где W - фенил, незамещенный или замещенный, по крайней мере один заместитель, выбранный из алкила с 1 - 4 атомами углерода, алкокси групп с 1 - 4 атомами углерода, галогена, фенила, и групп -NR^аR^в, где R^а и R^в - одинаковые или различные и каждый представляет водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, X' - одинарная связь, кислород, сера или группа NR⁴, где R⁴ - алкил с 1 - 8 атомами углерода, m = 0 - 8, Y - группа формулы -(CH₂)n-Y'-, в которой Y' - кислород, сера; n = 1 - 5; Z - группа формулы II, и их соли. Предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I. Предложен способ лечения и профилактики заболеваний млекопитающих, подвергаемых лечению соединениями, обладающими гипогликемической и гиполипемической активностью. Соединения изобретения показывают снижение глюкозы в крови снижение уровня триглицерина в крови. 3 с. и 25 з.п. ф-лы, 10 табл. м

Настоящее изобретение относится к ряду соединений, которые могут рассматриваться как производные тиазолидина и оксазолидина. Настоящее изобретение также относится к способам и композициям, в которых используются указанные соединения, а также к способам получения этих соединений.

Соединения, относящиеся к этому широкому классу соединений, раскрываются в публикациях Европатентов NN 008203, 139421, 441605, 208420, 528734, 177353, 306208 и 356214, а также в WO 92/07850, 92/07839, 91/07107, 92/02520 и 92/03425.

Краткое описание изобретения.

Целью настоящего изобретения является получение серий новых химических соединений, которые могут рассматриваться как производные тиазолидинов и оксазолидинов или как их производные с раскрытым кольцом.

Другой и более конкретной целью настоящего изобретения является получение таких соединений или по крайней мере некоторых из них, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний, таких как гиперлипемия, гипергликемия, недостаточная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность и осложнения диабета.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения будут понятны из нижеследующего описания.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I): где R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода; R³ представляют атом водорода; A и B могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода; алкильную группу, имеющую 1-8 атомов углерода; A и B, взятые вместе, представляют группы формул: X представляет собой группу формулы W-(CH₂)_m-X¹-, где W представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, атомов галогена, фенильных групп, и групп формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода; X¹ представляет одинарную связь, атом кислорода, атом серы, группу формулы в которой R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода; и m представляет 0 или целое число от 1 до 8, Y представляет группу формулы: -(CH₂)_n-Y¹, в которой Y¹ представляет атом кислорода или атом серы, и n представляет целое число от 1 до 5; Z представляет группу формулы (I): в которой R⁵ представляет атом водорода и, кроме того, настоящее изобретение относится к солям, вышеописанных соединений формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики диабета или геперлипемии и содержащей эффективное количество активного соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем причем указанное активное соединение выбирают из группы, включающей соединения формулы (I), определенные выше, и их соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики диабета или гиперлипемии у млекопитающих, включая человека, заключающемуся в том, что указанному млекопитающему вводят эффективное количество активного соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (I), определенные выше, их соли.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений настоящего изобретения, описанным более подробно ниже.

Подробное описание изобретения В соединениях настоящего изобретения алкильные группы, представленные радикалами R¹ или R², могут иметь прямую или разветвленную цепь и содержать от 1 до 8 атомов углерода; при этом в качестве примеров алкильных групп могут служить метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, 2-пентильная, 3-пентильная, 2-метилбутильная, 3-метилбутильная, 3-метилбутильная, 1,1-диметилпропильная, 1,2-диметилпропильная, 2,2-диметилпропильная, гексильная, 2-гексильная, 3-гексильная, 2-метилпентильная, 3-метилпентильная, 4-метилпентильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2, -диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 3,3-диметилбутильная, 1,1,2-триметилбутильная, 1,2,2-триметилпропильная, гептильная, 2-гептильная, 3-гептильная, 4-гептильная, 3,3-диметилпентильная, октильная, 1-метилгептильная, 2-этилгексильная и 1,1,3,3-тетраметилбутильная группы. Из них предпочтительными являются прямые или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, а наиболее предпочтительными являются метильная и этильная группы.

Если каждый из A и/или B, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет алкильную группу, то эта группа может быть прямой или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-8 атомов углерода, и аналогичной алкильным группам, примеры которых приводятся выше в отношении R¹ и R².

Если R⁵ в формуле для Z представляет атом водорода, то соединения настоящего изобретения могут быть превращены в соли с основаниями и с помощью стандартной методики. Примерами таких солей являются: соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий; соли щелочно-земельных металлов, таких как барий или кальций; соли других металлов, таких как магний или алюминий; соли аммония, соли органических оснований, таких как метиламин, диметиламин, триэтиламин, диизопропиламин, циклогексиламин или дициклогексиламин; и соли, образованные основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. При этом предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут существовать в виде различных изомеров. Как показано, например, в формуле (Ia): (где R¹, R², R³, A, B, X, Y и Z определены выше), атом углерода, обозначенный ^*1, всегда является асимметрическим атомом углерода; а атом углерода, обозначенный ^*2, является асимметрическим атомом в том случае, если R¹ и R² представляют разные группы.

Кроме того, если Z представляет группу формулы (Ia): (где R⁵ определен выше), то атом углерода, обозначенный ^*3, также является асимметрическим атомом углерода.

Хотя в настоящем описании все изомеры представлены одной молекулярной формулой (I), настоящее изобретение включает отдельные изомеры, а также их смеси, включая рацематы, причем в этих смесях изомеры могут присутствовать в любых соотношениях. Если используется техника стереоспецифического синтеза, либо в качестве исходных материалов используются оптически активные соединения, то могут быть получены непосредственно отдельные изомеры; и с другой стороны, если в качестве конечного продукта получают смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены с помощью традиционной техники разделения.

Кроме того, если Z представляет собой группу формулы (i): а R⁵ представляет атом водорода, то полученные соединения могут образовывать таутомеры, показанные на нижеследующей схеме: В вышеприведенной формуле (I) все таутомеры и смеси эквивалентных масс или неэквивалентных масс этих таутомеров представлены одной формулой. Поэтому следует отметить, что все указанные изомеры и смеси этих изомеров входят в объем настоящего изобретения.

Более того, настоящее изобретение также включает все сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I), их соли.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), их соли, в которых: 2) R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода; R³ представляет атом водорода; A и B являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, метильную, этильную, пропильную, либо A и B взятые вместе, образуют группу формул: или -CH₂CH₂- ; X представляет группу формулы W-(CH₂)_m-X¹-, где W представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкокси групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, атомов галогена, фенильных групп и групп формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, X¹ представляет простую связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы -N(-R⁴), где R⁴ является метильной, этильной или пропильной группой; m равно нулю или целому числу от 1 до 6; Y представляет группу формулы -(CH₂)_n-Y' где Y' является атомом кислорода или серы, а n равно целому числу от 1 до 5; Z представляет группу формулы (V_ii): Еще более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), их соли, в которых: 3) R¹ и R² оба представляют атомы водорода, либо один из них представляет атом водорода, а другой - алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода; R³ представляет атом водорода, A и B являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, метильную, этильную группу; либо A и B, взятые вместе, образуют группу формулы или -CH₂CH₂-; X представляет группу формулы W -(CH₂)_m -X₁-, где W представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы включающей в себя: атом галогена, метильную, этильную, фенильную, амино, диметиламино-, метокси- и этокси-группы; X¹ - представляет простую связь, атом кислорода, атом серы или группу формулы -N(Me)-; m равно нулю или целому числу от 1 до 6; Y представляет группу формулы -(CH₂)_n - Y'-, где Y' представляет атом кислорода или атом серы и n равно целому числу от 1 до 3; и Z представляет группу формулы (V_ii): Еще более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), их соли, в которых: 4) R' и R² оба представляют атомы водорода, либо один из них представляет атом водорода, а другой представляет метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу; R³ представляет атом водорода, A представляет атом водорода, а B представляет атом водорода или метильную, этильную группу; либо A или B, взятые вместе, образуют группу формулы или X представляет группу формулы W-(CH₂)_m-X¹, где W представляет галоген-замещенную фенильную, фенилфенильную, метоксифенильную или фенильную группу, X¹ представляет атом кислорода или атом серы, m равно нулю или целому числу от 1 до 6; Y представляет группу формулы -CH₂O или -(CH₂)₂O-; и Z представляет группу формулы (V_ii): Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются такие соединения формулы (I), их соли, в которых: 5) R¹ и R² оба представляют атомы водорода, либо один из них представляет атом водорода, а другой представляет метильную или этильную группу; R³ представляет атом водорода; A представляет атом водорода, а B представляет атом водорода или метильную группу; либо A и B, взятые вместе, образуют группу формулы или X представляет группу формулы W-(CH₂)_m-O-, где W представляет фенильную, 3-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 3-метоксифенильную, 4-метоксифенильную или 4-фенилфенильную группу; и m равно нулю или целому числу от 1 до 6; Y представляет группу формулы -CH₂O-; и Z представляет группу формулы (V_ii): Примеры некоторых соединений настоящего изобретения представлены нижеприведенными формулами (I-1) - (1-7): В вышеуказанных формулах заместители являются такими, как они определены в таблицах 1-7 соответственно, то есть таблица 1 относится к формуле (I-1), таблица 2 относится к формуле (1-2) и т.д. до таблицы 7, которая относится к формуле (1-7). В указанных таблицах были использованы следующие обозначения: Ac - ацетил Boz - бензоил Bu - бутил iBu - изобутил tBu - т-бутил Bz - бензил Car - карбамоил Et - этил Etc - этоксикарбонил Hp - гептил Hx - гексил Me - метил Mec - метоксикарбонил Oc - октил Ph - фенил Piv - пивалоил Pn - пентил Pr - пропил iPr - изопропил Prn - пропионил Pyr - пиридил В таблице 7 положение заместителей R³ и Z по отношению к Y указано в скобках после идентификации заместителя.

Из перечисленных выше соединений предпочтительными являются cоединения NN 1-2, 1-4, 1-48, 1-49, 1-51, 1-64, 1-69, 1-79, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-128, 1-158, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-173, 1-176, 1-177, 1-179, 1-180, 1-181, 1-184, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-195, 1-197, 1-200, 1-201, 1-204, 1-205, 1-206, 1-207, 1-208 и 1-209, из которых более предпочтительными являются соединения NN 1-2, 1-4, 1-51, 1-64, 1-69, 1-79, 1-91, 1-93, 1-94, 1-95, 1-158, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-164, 1-169, 1-170, 1-173, 1-177, 1-179, 1-180, 1-181, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-195, 1-204, 1-205, 1-206 и 1-209. Еще более предпочтительными являются соединения NN 1-2, 1-4, 1-64, 1-91, 1-93, 1-94, 1-95, 1-159, 1-161, 1-162, 1-164, 1-173, 1-179, 1-186, 1-191, 1-193, 1-195, 1-205 и 1-206.

Наиболее предпочтительными соединениями являются следующие соединения NN: 1-2. 5-(4-{3-фенил-2-гидроксипропиламино)пропокси]бензил}- тиазолидин-2,4-дион; 1-93. 5-{ 4-[2-(5-3'-хлорфеноксиметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил) этокси] бензил}тиазолидин-2,4-дион; 1-94. 5-{4-[2-(5-3'-хлорфеноксиметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил) пропокси] бензил}тиазолидин-2,4-дион; 1-95. 5-{ 4-[2-(5-3'-хлорфеноксиметил-2-тиоксо-оксазолидин-3-ил) пропокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион; 1-162. 5-{ 4-[2-(3-6'-фенилгексилокси-2-гидроксипропил-амино) пропокси] бензил}тиазолидин-2,4-дион; и 1-191. 5-{4-[2-(5-3'-хлорфеноксиметил-2-оксо-оксазолидин-3-ил)- бутокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион, из которых особенно предпочтительными являются соединения NN 1-2, 1-94 и 1-95.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, которые обычно используются специалистами для получения соединений такого типа. Например, эти соединения могут быть получены в соответствии с Реакционными схемами A, B, C и F.

Реакционная схема A.

Ниже представлена общая схема, которая может быть использована для получения любого соединения настоящего изобретения.

Реакционная схема A: В вышеуказанных формулах X, Y, R¹, R³, A, B и Z являются такими, как они были определены выше.

Стадия A1 В Стадии A1 соединение формулы (R-3) получают с помощью реакции аминоспирта формулы (R-1) с соединением формулы (R-2). Соединение (R-2) является известным соединением и может быть получено известными методами, например посредством реакции галогеноацетона и фенолового соединения, описанной в предварительной публикации патента Японии (Kokai) N Hei-6-25118.

Реакция Стадии A1 может быть осуществлена в отсутствии или присутствии дегидратирующего реагента, например угольного ангидрида щелочных металлов, такого как безводный карбонат натрия или безводный карбонат калия; серного ангидрида щелочных металлов, такого как безводный сульфат натрия; хлорангидрида щелочно-земельных металлов, такого как безводный хлорид кальция; серного ангидрида щелочно-земельных металлов, такого как безводный сульфат магния, или молекулярного сита.

Указанную реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован любой растворитель, при условии, что он не оказывает неблагоприятного действия на реакцию или используемые в ней реагенты, а также при условии, что указанный растворитель способен растворять по крайней мере до определенной степени, участвующие в реакции реагенты. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, гептан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и тетрахлорметан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; спирты, такие как метанол и этанол; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; либо смеси любых двух или нескольких из указанных растворителей.

Рассматриваемая реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур, и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном данную реакцию можно проводить при температуре охлаждения льдом вплоть до температуры перегонки растворителя. Время, требуемое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако при осуществлении реакции в вышеуказанных предпочтительных условиях период времени от 0,5 ч до 10 ч является в основном достаточным.

Данную реакцию предпочтительно осуществляют в углеводородном или спиртовом растворителе в течение периода времени от 1 до 5 ч, при температуре в диапазоне от температуры охлаждения льдом до температуры перегонки растворителя. А более предпочтительно, если данную реакцию осуществляют в бензоле в течение 1-3 ч в условиях нагревания с обратным холодильником для проведения реакции дегидратации.

Стадия A2 В Стадии A2 соединение формулы (R-4) получают путем восстановления соединения формулы (R-3).

Эту реакцию обычно осуществляют путем гидрогенизации в присутствии восстанавливающего агента или в присутствии катализатора.

Если соединение формулы (R-3) подвергают гидрогенизации в присутствии восстанавливающего агента, то таким агентом может быть, например, гидрид металла, такой как боргидрид лития, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития или гидрид диизопропилалюминия.

Указанную реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован любой растворитель при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или на используемые в ней реагенты, а также при условии, что указанный растворитель способен растворять, по крайней мере до определенной степени, участвующие в реакции реагенты. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; либо смеси двух или нескольких из указанных растворителей.

Данная реакция может быть осуществлена в широком диапазоне температур и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном данную реакцию можно проводить в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до температуры нагревания, например, с использованием обратного холодильника. Время, требуемое для проведения реакции, может быть также широко варьировано в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако при осуществлении реакции в вышеуказанных предпочтительных условиях, период времени от 0,5 ч до нескольких дней является в основном достаточным.

Данную реакцию предпочтительно осуществлять в спиртовом растворителе в присутствии боргидрида натрия или цианборгидрида натрия в течение периода времени, составляющего от 1 часа до 1 дня, в условиях охлаждения льдом или при температуре в диапазоне от температуры охлаждения льдом до 50^oC.

Если соединение формулы (R-3) подвергают реакции гидрогенизации в присутствии катализатора, то таким катализатором может быть стандартный катализатор гидрирования, например палладированный уголь или окись платины.

Эту реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован, в принципе, любой растворитель при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию или на используемые в ней реагенты, и способен растворять, по крайней мере до определенной степени, указанные реагенты. Примерами подходящих растворителей являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; сложные эфиры органических кислот, такие как метилацетат и этилацетат; либо смеси двух или нескольких из указанных растворителей.

Стадия A3 В Стадии A3 соединение формулы (R-5) получают путем алкилирования, аралкилирования, ацилирования или карбамоилирования соединения формулы (R-4).

Реакции алкилирования и аралкилирования обычно осуществляют посредством реакции соединения формулы (R-4) с алкилгалогеном или аралкилгалогеном, либо с алкиловым или аралкиловым сложным эфиром алкансульфоновой кислоты, либо с арилсульфоновой кислотой (например, с метансульфоновой, бензолсульфоновой или толуолсульфоновой кислотой) в отсутствии или в присутствии агента, связывающего кислоту.

Эту реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован любой растворитель, при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию или на используемые в ней реагенты и способен растворять, по крайней мере до определенной степени, указанные реагенты. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; сульфолан, такие как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; сульфолан; или смеси любых двух или нескольких указанных растворителей.

Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном реакция эта может быть осуществлена в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до температуры перегонки растворителя. Время, требуемое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако при осуществлении реакции в вышеуказанных предпочтительных условиях период времени от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным.

Реакцию ацилирования обычно проводят в отсутствии или в присутствии акцептора кислоты. Подходящими ацилирующими агентами являются ацилгалогениды и ангидриды кислоты.

Эту реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован любой растворитель при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию или на используемые в ней реагенты и способен растворять, по крайней мере до определенной степени, указанные реагенты. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; сульфолан; либо смеси любых двух или нескольких из указанных растворителей.

Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном эта реакция может быть осуществлена в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до температуры перегонки растворителя. Время, требуемое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако при осуществлении реакции в вышеуказанных предпочтительных условиях период времени от 0,5 ч до нескольких дней обычно является достаточным.

Если A и B, взятые вместе, представляют собой такую группу, как > C=0, > C=S, то в качестве реакционного агента используется предпочтительно карбонилирующий агент (например, фосген, дифосген, трифосген, карбонилдиимидазол или сложный эфир хлормуравьиной кислоты, такой как этилхлорформат); тиокарбонилирующий агент (например, тиофосген или тиокарбонилдиимидазол), оксалилхлорид, галоидацетилгалогенид (например, хлорацетилхлорид или бромацетилбромид), сульфурилхлорид или галоидметансульфонилгалогенид (например, хлорметансульфонилхлорид).

Эту реакцию обычно осуществляют в отсутствии или в присутствии акцептора кислоты. Если реакцию проводят в присутствии акцептора кислоты, то таким акцептором кислоты может быть, например, органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин; или неорганическое основание, такое как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат калия.

Эту реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован любой растворитель, при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию или на используемые в ней реагенты и способен растворять, по крайней мере до определенной степени, указанные реагенты. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; мочевины, такие как N,N'-диметилимидазолидинон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; сульфолан; или смеси любых двух или нескольких из указанных растворителей.

Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном эта реакция может быть осуществлена в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до температуры перегонки реакционной смеси, а более предпочтительно при температуре охлаждения льдом или при температуре в диапазоне от указанной температуры охлаждения льдом до 50^oC. Время, требуемое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы реагентов. Однако в большинстве случаев период времени от 0,5 до 50 ч, а более предпочтительно от 5 до 50 ч, является достаточным.

Реакционная схема B.

В этой схеме приводятся несколько способов получения характерных соединений настоящего изобретения с использованием тех же самых исходных материалов, которые были использованы в Реакционной схеме A.

Реакционная схема B1: Реакционная схема B2: Реакционная схема B3: В вышеуказанных формулах X, A, B, R¹, R², и Z определены выше; R представляет прямую или разветвленную низшую алкильную группу, имеющую предпочтительно 1 - 6 атомов углерода, а более предпочтительно 1 - 4 атомов углерода, например, одну из групп, проиллюстрированных выше для R¹, а в частности, метильную или этильную группу; Y² представляет атом кислорода или атом серы; "Halo" означает атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом иода; и Z¹ представляет группу формулы (i), где R⁵ представляет трифенилметильную группу.

Стадия BI В стадии BI соединение формулы (R - 6) получают путем алкилирования, аралкилирования, ацилирования или карбамоилирования соединения формулы (R - I). Эту реакцию осуществляют в основном в соответствии с процедурой, описанной с Стадии A3 Реакционной схемы A, с использованием тех же самых реакционных условий и тех же самых реагентов.

Стадия B2 В Стадии B2 соединение формулы (R - 8) получают с помощью реакции соединения формулы (R - 6) с соединением формулы (R - 7) в присутствии или в отсутствии основания. Если B представляет собой ацильную группу или карбамоильную группу, то предпочтительно, если соединение формулы (R - 6) сначала подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидрид натрия, а затем полученное соединение подвергают реакции с соединением формулы (R - 7).

Эту реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован любой растворитель при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию или на используемые реагенты и способен растворять, по крайней мере до определенной степени, указанные реагенты. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; сульфолан; или смесь любых двух или нескольких из указанных растворителей.

Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном эта реакция может быть осуществлена в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до температуры нагревания. Время, требуемое для проведения реакции, может так;е широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако во многих случаях для осуществления данной реакции период времени от 0,5 ч до нескольких дней является обычно достаточным.

Стадия B3 В Стадии B3 соединение формулы (R - 9) получают путем восстановления соединения формулы (R - 8). В этой реакции может быть использован, в принципе, любой восстанавливающий агент, обычно используемый в реакциях подобного типа. Примерами восстанавливающих агентов являются гидриды металлов, такие как боргидрид натрия, боргидрид лития, алюмогидрид лития и гидрид диизобутилалюминия.

Эту реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Для этой цели может быть использован любой растворитель при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию или на используемые реагенты и способен растворять, по крайней мере до определенной степени, указанные реагенты. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; или смесь любых двух или нескольких из указанных растворителей.

Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном эта реакция может быть осуществлена в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до температуры нагревания. Время, требуемое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы реагентов. Однако в большинстве случаев период времени, достаточный для проведения реакции, составляет от 0,5 ч до нескольких дней.

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в спиртовом растворителе в присутствии боргидрида лития в течение периода времени от 1 ч до 1 дня при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры перегонки реакционной смеси.

Стадия B4 В Стадии B4 соединение формулы (R - 11) получают посредством реакции Мицунобу (O. Mitsunobu, Synthesis, p. I (1981)), которой подвергают соединение формулы (R - 9) и соединение формулы (R - 10) с последующим удалением трифенилметильной группы.

Первую стадию этой реакции обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. В этой реакции может быть использован любой растворитель при условии, что он не оказывает нежелательного действия на реакцию или на используемые в ней реагенты и способен растворять, по крайней мере до определенной степени, указанные реагенты. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и гептан; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и тетрахлорметан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; или смесь любых двух или нескольких из указанных растворителей.

Данная реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение реакционной температуры не играет решающей роли для настоящего изобретения. Однако в основном эта реакция может быть осуществлена в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до температуры нагревания, а более предпочтительно при температуре охлаждения льдом, либо в диапазоне температур, начиная от температуры охлаждения льдом до 60^oC. Время, требуемое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и от природы используемых реагентов. Однако в большинстве случаев период проведения реакции составляет от нескольких часов до нескольких дней, а более предпочтительно от 5 ч до 3 дней.

Вторую стадию реакции осуществляют посредством реакции взаимодействия полученного