Замещенные бензопираноны и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты

Замещенные бензопираноны и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I которые пригодны в сочетании с фармацевтическим носителем в качестве антиатеросклеротических веществ. Кроме того, различные соединения формулы I являются полезными ингибиторами пролиферации клеток. 1 9 з.п.-ф-лы, 3 табл..

Изобретение относится к новым замещенным бензопиранонам, которые обладают антиатеросклеротическим и антитромботическим действием.

Атеросклероз у млекопитающих является болезнью, характеризующейся отложением атеросклеротической бляшки на артериальных стенках. В то время как атеросклероз проявляет много различных форм и последствий, типичные последствия атеросклеротических заболеваний включают грудную жабу, инфаркт миокарда, "удар" и временные нарушения мозгового кровообращения. Другие формы атеросклеротических заболеваний включают некоторое периферические васкулярные болезни и другие ишемии (например, кишечные и почечные).

Медицинская наука в настоящее время признает, что некоторые формы атеросклероза могут предотвращаться или быть обратимы. Вещества, способные предотвращать или делать обратимым атеросклероз, характеризуются как проявляющие антиатеросклеротическую активность. Поскольку сывороточные липиды имеют признанную связь с атерогенезом, важным классом антиатеросклеротических веществ являются те, которые имеют эффекты модификации сывороточных липидов. Сывороточные липиды, вовлеченные в атерогенез, включают сывороточный холестерин, сывороточные триглицериды и сывороточные липопротеины.

Что касается сывороточных липопротеинов, то по меньшей мере три различных класса этих веществ охарактеризованы в данной области техники: высокоплотные липопротеины (HDL), низкоплотные липопротеины (LDL) и липопротеины с очень высокой плотностью (VLDL). HDL очень часто упоминаются как альфалипопротеины, тогда как LDL и VLDL очень часто упоминаются как беталипопротеины. Повышение уровней HDL (гиперальфалипопротеиновая активность) обусловлено требованием прямых антиатеросклеротических воздействий. См. Eaton R. P. , J. Chron. Dis. 31:131-135 (1978). Наоборот, вещества, снижающие сывороточные LDL и VLDL (гипобеталипопротеиновые агенты), также ассоциируются с антиатеросклеротическими эффектами. См. Haust M.D. "Reaction Patterns of Intimal Mesenchyme to Injury and Repair in Atheros." Abv. Exp. Med. Biol. 43: 35-57 (1974), что постулирует, что сывороточный LDL является фактором образования атеросклеротического поражения.

Для оценки антиатеросклеротической активности разработаны многочисленные животные модели. Среди них основным являются модели для оценки гиполипопротеиновой активности на крысах и антиатеросклеротической активности на японской куропатке. Для описания работы модели гипобеталипопротеиновой крысы следует обратиться к известным методам Schurr P.E. et al., "High Volume Screening Procedure for Lypobetalipoproteinemia Activity in Rats", Adv. Exp. Med. Biol. 67: Atherosclerotic Drug Discovery, pp. 215 - 229, Plenum Press (1975). Для описания модели японской куропатки следует обратиться к Day C.E. et al. , "Utility of a Selected Line (SEA) of the Japanese Quail (Corturnic Corturnix japonica) for the Discovery of New Anti-Atherocslerosis Drugs", Labor. Animal Science 27: 817-821 (1977).

2-Аминохромоны (4H-1-бензопиран-4-оны) известны в литературе. Например, противоаллергическая активность 2-аминохромонов описана в литературе Mazzei, Balbi, Ermili, Sottofattori and Roma (Mazzei M., Ballbi A., Ermili A., Sottofattori E. and Roma G. Farmaco, Ed. Sci., (1985) 40, 895, и Mazzei M., Ermili A. , Balbi A., Di Braccio M., Farmaco Ed. Sci., (1986), 41, 611; CA 106: 18313 w). Также описана CNS-активность 2-аминохромонов (Balbi A., Roma G., Ermili A., Farmaco. Ed. Sci., (1982) 37, 582; Ermili, Mazzei M., Roma G. , Cacciatore, Farmaco. Ed. Sci. , (1977) 32, 375 и 713). Недавно описаны нитропроизводные различных 2-аминохромонов (Balbi, Roma G., Mazzei M., Ermili A. , Farmaco. Ed. Sci., (1983) 38, 784) и Farmaco. Ed. Sci. 41(7), 548 - 557). 2-Амино-3-гидроксихромоны описаны в патенте ФРГ 2205913 и патенте Великобритания 1389186.

Патент США 4092416 (см. также патент ФРГ 2555290 и CA 87:102383 r) раскрывает различные производные бензопирона, проявляющие противоаллергическую активность, включая 2{ 2-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1-]-этил}-5-метокси-4-оксо-4H-1- бензопиран и 2-{2-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1-]-этил} -5- (2-гидрокипропокси)-4-оксо-4H-1-бензопиран.

Заявка на патент Японии 025657 и патент Японии 259603 раскрывают различные 2-амино-3-карбоксамидпроизводные и 3-фенил (по выбору замещенный)-2-аминохромонпроизводные в качестве пригодных онкостатических и иммуносупрессивных агентов.

Фармакомодуляция -адренергических блокирующих агентов ряда бензопиранов, включая 2-(1-пиперидинилметилен)-4H-1-бензопиран-4-он, описана в Eur. J. Med. Chem., 1987, 22(6), 539-44; CA 109: 92718k.

Полагают, что структурно близкими в литературе к 2-(4-морфолинил)-4H-1-бензопиран-4-ону (соед. 2) являются аналоги 3-гидрокси, 3-метокси и 3-ацетилокси (т. е. 2-(4-морфолинил)-3-гидроксихромон, 2-(4-морфолинил)-3-метоксихромон и 3-(ацетилокси)-2-(4-морфолинил)хромон), приведенные Eiden F. и Dolcher D. (Eiden F., Dolcher D., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) (1975) 308, 385) и в патенте ФРГ 2205913; а также в CA 83(11): 96942w и 79(9): 115440s 6,7-Диметокси-2-(4-морфолинил)хромон раскрывается в J. Chem. Soc., Perkins Trans. l, (2), 173-3; CA 78(9): 58275v. 3-Ацетил-2-(4-морфолинил)хромон раскрывается в Arch. Pharm. 316(1), 34 - 42; CA 98(15): 12915g.

3-Гидрокси-2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил] -4H-1-бензопиран -4-он и 3-гидрокси-2-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-1-бензопиран-4- он раскрывается в Arch. Pharm. 308(5), 385 - 388; CA 83(11): 96942w. 5,8-Диметокси-2-(4-метил-1-пиперазинил)-4H-1-бензопиран-4-он раскрывается в J. Heterocycl. Chem. 18(4), 679-84; CA 95(17): 150348v.

Синтез 2-аминохромонов из соответствующих аналогов 2-сульфонила и 2-сульфинила изложен Bantick и Suschitzky (Bantick J.R., Suschitzky J.L., J. Heterocyclic Chem., (1981) 18, 679). В данной работе также раскрывается получение солей HCl и H₂SO₄ нескольких 2-аминохромонов.

Антитромбоцитарная активность некоторых 2-(диалкиламино)хромонов, а именно: 2-(диэтиламино)-5,6-диметил-4H-1- бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-6,7-диметил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-гидрокси-5-метил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-5-гидрокси-7-метил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-6-хлоро-8-изопропил-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-5,7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(этиламино)-5- гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(этиламино)-7-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-гидрокси-6-нитро-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(1-пирролидинил)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(1-пиперидинил)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-7-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(1-пиперидинил)-7-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(этиламино)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэламино)-5-гидрокси-4H-1-бензопиран-4-она, 2-(диэтиламино)-5-метил-8-изопропил-4H-1-бензопиран-4-она и 2-(диэтиламино)-3-(4-морфолинометил)-7-метокси-4H-1-бензопиран-4-она, приводится Mazzei et al., in Eur. J. Med. Chem. 23, 237 - 242 (май - июнь 1988); CA 110: 75246h.

Использование инамина в синтезе 2-аминохромонов приведено Tronchet, Bachler и Bonenfant (Tronchet J.M.J., Bachler B., Bonenfant A., Helv. Chim. Acta (1976), 59, 941). В данной работе получают 2-амино-3-гликозилхромон.

В литературе также известны 2-амино-1,3-бензоксазин-4-оны. Конкретно 2-морфолинил-4H-1,3-бензоксазин-4-он (соед. 98) и 8-метил-2-(4- морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-он (соед. 84) раскрываются в заявке на патент Нидерландов 6412966 (см. также патент США 3,491,092) и в литературе (Grigat E., Putter R., Schneider K., Wedemeyer K., Chem. Ber., (1964) 97, 3036).

Фунгицидная и аналгетическая активность 2-амино-1,3-бензоксазин-4-онов также заявлена Sankyo в Japn. Tokyo Koho 79 20504 (CA 91: 157755b) и в Japan (Kokai 72, 17, 781 (CA 77: 140107e).Т Эти патенты охватывают 2-(4-морфолинил)-4H-1,3-бензоксазин-4-оны (соед. 98) и 6,7-замещенные-2-(4-морфолинил)-аналоги для вышеприведенных соединений.

Синтез 2-диалкиламино-1,3-бензоксазин-4-онов описан Kokel et al., (см. Tet. Letters (1984) 3837).

2-N-Алкил и 2-N-арил-1,3-бензоксазин-4-оны описаны Pallazo и Giannola (Pallazo S. , Giannola L.I. Atti., Accad. Sci. Lett. Arti Palermo, Parte 1, (1976) 34(2), 83-87).

2-Бензамидино-1,3-бензоксазин -4-он описан Brunetti H. и Luthi C.E. (в Helv. Chim. Acta (1972) 55, 1566).

Настоящее изобретение касается новых замещенных бензопиранонов формулы I, которые являются пригодными в соединении с фармацевтическим носителем в качестве антиатеросклеротических веществ. Кроме того, различные соединения формулы I являются пригодными ингибиторами пролиферации клеток и/или агрегации тромбоцитов.

Замещенные бензопираноны представляют собой соединения формулы I где X означает CZ, где Z представляет собой H, C₁-C₅-алкил, аминогруппу или атом галогена; Y выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_nNR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ одинаковые или различные, выбираются из групп, состоящих из (a) атом водорода, при условии, что R₉ и R₁₀ оба вместе не являются атомами водорода; (b) C₁ - C₁₂ алкил; (c) фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя остатками C₁ - C₄-аклкила, C₁ - C₄-алкоксила, галогена, группой OH, трифторметильной или -CO₂(C₁-C₄-алкил); (d) (CH₂)_n-фенил [где фенил, необязательно замещен одним, двумя или тремя остатками C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-аклкоксила, галогена, группой OH, трифторметильной или -CO₂(C₁-C₄-алкильной)]; (e) -(CH₂)_n-пиридинил; или (f) где R₉ и R₁₀, взятые вместе с N, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое аминовое кольцо, выбранное из группы, состоящей из (aa) 4-морфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁ - C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена или трифторметила, (bb) 4-тиоморфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁ - C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена или трифторметила, (cc) 3-амино-1-пирролидина, (dd) 1-пирролидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁ - C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, OH, CH₂OH или трифтометила, (ee) 1-пиперидин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей C₁ - C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксил, галоген, трифторметил, -(CH₂)_qOH, -COOH, -CO₂CH₃-, CO₂CH₂CH₃ или фенил (где фенил необязательно замещен одним, 2 или 3 C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), (ff) 1-пиперазин, 4-метил-1-пиперазин, 4-фенил-1-пиперазин (где фенил может быть необязательно замещен одним, 2 или 3 C₁ - C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом) или 4-пиридинил-1-пиперазин, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁ - C₄-алкила, C₁ - C₄-алкоксила, галогена, трифторметила, -COOH, CH₂OH, -CO₂CH₃ или -CO₂CH₂CH₃, и (gg) тиазолидин, тиазолидин-4-карбоновая кислота, пипеколиновая кислота, п-пиперазинацетофенон, 1-гомопиперазин, 1-метилгомопиперазин, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, пролин, тетрагидрофуриламин, 1-(3-гидрокси)пирролидин, нипекотамид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или имидазол; R₅, R₆, R₇ и R₈ - одинаковые или различные, выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₈-алкила, -(CH₂)_nфенила [где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁-C₄-алкилом)], -(CH₂)_n-нафтила, -(CH₂)_n-пиридила-, -(CH₂)_qNR₉R₁₀, -CH=CH-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁ - C₄-алкилом)], -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -O-CH₂-CH=CH₂, -C C-фенила [где фенил может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁ - C₄-алкилом)], -O(CH₂)_p(N-метилпиперидин-3-ила), -O-(CH₂)_pNR₉R₁₀, -O-CH₂CH(OCH₃)₂, -O-(CH₂)_pOR₁₅, -(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nR₉, -(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pR₉, -(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pNR₉R₁₀, (CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR₉R₁₀, NO₂, -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_pR₉, -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pR₉, -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nNR₉R₁₀, -NR₉R₁₀-, N(R₉)(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nR₁₀, -N(R₉)-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_nR₁₀, N(R₉(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nR₉R₁₀, -O-(CH₂)_n-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁ - C₄-алкилом)], -O-(CH₂)_n-пиридина, -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_n-пиридина, -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_n-пиридина, -O-(CH₂)_nC(O)-N(R₉)(CH₂)_n-пиридина, -O(CH₂)_n-хиноксалинила, -O-(CH₂)_n-хинолинила, -O-(CH₂)_n-пиразинила, -O-(CH₂)_n-нафтила, -O-(CH₂)_n-C(O)-(CH₂)_n-нафтила, -O-(CH₂)_n-C(O)O-(CH₂)_n-нафтила, -O-(CH₂)_n-C(O)NR₉-(CH₂)_n-нафтила, галогена (фтор, хлор, бром, иод), OH, (CH₂)_q-OH, -(CH₂)_qOC(O)R₉, -(CH₂)_qOC(O)-NR₉R₁₀, -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)-C₁ - C₄-алкоксила, -[1-(C₁ - C₅-алкил)-1H-тетразол-5-ил]-C₁- C₄-алкоксила, -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]C₁-C₄-алкоксила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁-C₄-алкилом)], -[1-(пиридинил)-1H-тетразол-4-ил] -C₁-C₄-алкоксила, -[1-(1-фенилэтил)-1H-тетразол-5-ил] -C₁-C₄-алкоксила, -C₁-C₄-алкоксила, группа формулы II где R' - метил или карбоксил; R'' - водород; R''' выбран из бензила [необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из гидрокси, галогена или фенокси (необязательно замещенной одной, двумя или тремя группами, выбранными из гидроксильной или галогена)], C₁-C₅-алкила, -(CH₂)_nCOOH, -CH₂SH, -CH₂SCH₃, имидазолинилметилена, идолинилметилена, CH₃CH(OH), CH₂OH, H₂N(CH₂)₄- (необязательно в защищенном виде), или H₂NC(NH)NH(CH₂)₃ (необязательно в защищенном виде); при условии, что, когда R₅, R₆ и R₈ выбраны из H, C₁-C₈-алкила или галогена, а Z означает H или C₁-C₅-алкил, тогда R₇ отличен от -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pR₉ или -O-(CH₂)_nC(O)-NR₉R₁₀, где n имеет значение, отличное от 0, а R₉ и R₁₀ выбраны из H или C₁-C₁₂-алкил; при общем условии, что, когда Y отличен от (CH₂)_nморфолинила, по меньшей мере один из заместителей R₅, R₆, R₇ или R₈ отличен от атома водорода, C₁-C₈-алкила, NO₂, OH, C₁- C₄-алкокси, атома галогена, фенила, бензила, 4-морфолинилметила, NH₂ или диметиламиногруппы, и еще при условии, что когда Y равен 4-морфолинилу, в соединения формулы I не входят: 6,7-диметокси-2-(4-морфолинил)4H-1-бензопиран-4-он; 7,8-(бис)-(3-трифторметил)фенилметокси-2-(4-морфолинил)-4H-1- бензопиран-4-он; N-циклогексил-2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран- 7-ил] окси]-ацетамид; 2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил]окси]- N-фенилацетамид; 6-[(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси] -2-(4-морфолинил)-4H- 1-бензопиран-4-он; 2-[[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7-ил] окси] -N- (1-фенилэтил)-ацетамид; при дополнительном условии, что, когда Y означает диметиламино, в соединения не входят: диметиловый эфир 2-(диметиламино)-8-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты; диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6- илкарбаминовой кислоты; диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты; метиловый эфир [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты; диметиловый эфир (диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-6- илкарбаминовой кислоты; диметиловый эфир 2-(диметиламино)-4-оксо-4H-1-бензопиран-7- илкарбаминовой кислоты; метиловый эфир [[8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1-бензопиран-7- ил] окси]уксусной кислоты; литиевая соль [(8-метил-2-(4-морфолинил)-4-окси-4H-1-бензопиран-7- ил] оксиуксусной кислоты; R₁₅ выбран из групп: C₁-C₅-алкил, (CH₂)_n-фенил [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁-C₄)-алкилом)] , -(CH₂)_n-пиридин-1-ил или (CH₂)_p-пиперидин-1-ил; n = 0-5; p = 2-5; q = 1-5; и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты; X предпочтительно обозначает CZ, где Z обозначает H или C₁-C₅-алкил, более предпочтительно H или метил, наиболее предпочтительно H.

Когда X обозначает CZ, Y предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (CH₂)_nNR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀, взятые вместе с N, образуют насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое аминовое кольцо, выбранное из группы, состоящей из: (aa) 4-морфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена или трифторметила, (bb) 4-тиоморфолина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена или трифторметила, (cc) 3-амино-1-пирролидина, (dd) 1-пирролидина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, OH, CH₂OH или трифтометила, (ee) 1-пиперидина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, трифторметила, -(CH₂)_qOH, -CO₂H, -CO₂CH₃-, CO₂CH₂CH₃ или фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена или трифторметила), и (ff) 1-пиперазина, 4-метил-1-пиперазина, 4-фенил-1-пиперазина (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена или трифторметила) или 4-пиридинил-1-пиперазина, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, трифторметила, CH₂OH, -CO₂H, -CO₂CH₃ или -CO₂CH₂CH₃, Когда X обозначает CZ, где Z обозначает H или C₁-C₅-алкил (наиболее предпочтительно H), Y более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (CH₂)_nNR₉R₁₀, где n равно 0 или 1 (наиболее предпочтительно 1), и R₉ и R₁₀, взятые вместе с N, образуют: (aa) морфолин (предпочтительно 4-морфолин), необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкила или фенила (где фенил по выбору замещен одним или двумя членами из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена или трифторметила); и предпочтительно по крайней мере один заместитель, выбранный из R₅, R₆, R₇ или R₈, выбирают из группы, состоящей из -(CH₂)_p-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO₂(C₁-C₄-алкила)], -(CH₂)_n-нафтила, -(CH₂)_n-пиридила-, -(CH₂)_qNR₉R₁₀, -CH= CH-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO₂(C₁-C₄-алкила)], -CH₂-CH= CH₂, -CH= CH-CH₃, -O-CH₂-CH=CH₂, -C C-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO₂(C₁ - C₄-алкила)], -O(CH₂)_p(N-метилпиперидин-3-ила), -O-(CH₂)_pNR₉R₁₀, -O-CH₂CH(OCH₃)₂, -O-(CH₂)_pOR₁₅ [где R₁₅ выбирают из C₁-C₅алкила, -((CH₂)_n-фенила [фенила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя членами из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, галогена, OH, трифторметила или -CO₂(C₁-C₄-алкила)], -(CH₂)_n-пиридин-1-ила или (CH₂)_p-пиперидин-1-ила, -(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nR₉, -(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pR₉, -(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pNR₉R₁₀, (CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR₉R₁₀, -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_pR₉, -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pR₉, -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nNR₉R₁₀, -NR₉R₁₀-, N(R₉)(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nR₁₀, -N(R₉)-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_nR₁₀, N(R₉(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nR₉R₁₀, -O-(CH₂)_n-фенила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁-C₄-алкилом)], -O-(CH₂)_n-пиридина, -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_n-пиридина, -O-(CH₂)_nC(O)-(CH)_n-пиридина, -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_n-пиридина, -O-(CH₂)_nC(O)-N(R₉)(CH₂)_n-пиридина, -O(CH₂)_n-хиноксалинила, -O-(CH₂)_n-хинолинила, -O-(CH₂)_n-пиразинила, -O-(CH₂)_n-нафтила, -O-(CH₂)_n-C(O)-(CH₂)_n-нафтила, -O-(CH₂)_n-C(O)O-(CH₂)_n-нафтила, -O-(CH₂)_n-C(O)NR₉-(CH₂)_n-нафтила, -(CH₂)_q-OH, -(CH₂)_qOC(O)R₉, -(CH₂)_qOC(O)-NR₉R₁₀, -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)C₁-C₄-алкоксила, -[1-(C₁-C₅-алкил)-1H-тетразол-5-ил] -C₁-C₄- алкоксила, -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]C₁-C₄-алкоксила [где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном, OH, трифторметилом или -CO₂(C₁-C₄-алкилом)], -[1-(пиридинил)-1H-тетразол-4-ил] C₁-C₄-алкоксила, -[1-(1-фенилэтил)-1H-тетразол-5-ил]C₁-C₄-алкоксила, или -C₁-C₄-алкоксила; более предпочтительно, (I) R₅, R₆, R₇ и R₈ каждый обозначает атом водорода, или (II) R₅, R₆ и R₈ каждый обозначает атом водорода и R₇ выбирают из -O-(CH₂)_n-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₅-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -C C-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), или -(CH₂)_n-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), или (III) R₅ и R₆ обозначают водород, R₈ обозначает атом водорода или галогена, или C₁-C₅-алкил, а R₇ выбирают из -O-(CH₂)_n-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -O-(CH₂)_n-пиридинила (где пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -O-(CH₂)_n-нафтила, -CH₂-фенила (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -(CH₂)_p-пиридинила (где пиридинил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом), -(CH₂)_p(1-пиперидинила), -(CH₂)_p(1-пирролидинила) или -[1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил]C₁ - C₄-алкоксила; или (IV) R₅, R₇ и R₈ каждый обозначает атом водорода и R₆ обозначает -NH-C(O)-O-CH₂-фенил.

X наиболее предпочтительно обозначает CH.

Y наиболее предпочтительно обозначает 4-морфолинил.

R₈ предпочтительно обозначает атом водорода или C₁-C₅-алкил, более предпочтительно атом водорода или метил.

Соответственно настоящее изобретение включает новые 2-амино(4H)-1-бензопиран-4-оны и 2-аминоалкил(4H)-1-бензопиран-4-оны формулы I, когда X обозначает CZ, и антиатеросклеротическую пригодность указанных соединений, а также примеры получения и испытания на антиатерокслеротическую активность известных соединений формулы I, где X=N, включая 2-амино-1,3-бензоксазин-4-оны формулы IB.

Содержание углерода различных углеводородсодержащих составляющих указано префиксом, обозначающим минимальное и максимальное число атомов углерода в составляющей, то есть префикс C_i-C_j показывает содержание атомов углерода целого числа i к содержанию атомов углерода целого числа j включительно. Так, C₁-C₃-алкил относится к алкилу, имеющему от 1 до 3 атомов углерода включительно, или метилу, этилу, пропилу и изопропилу.

В отношении вышесказанного, C₁-C₄-алкил представляет собой метил, этил, пропил или бутил, включая их изомерные формы. Аналогично C₁-C₆-алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и их изомерные формы.

Термин "галоген" включает фторо, хлоро, бромо и иодо.

Примерами C₁-C₈-алкилтиометила являются метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, бутилтиометил, пентилтиометил, гексилтиометил, гептилтиометил, а также их изомерные формы.

Примерами C₁-C₈-алкоксиметила являются метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, бутоксиметил, пентоксиметил, бутоксиметил, пентоксиметил, гексоксиметил и гептоксиметил, а также из изомерные формы.

Примерами гетероциклических аминов, соответствующих гетероциклическим аминовым кольцам в соответствии с -NR₉R₁₀, являются 4-морфолин, 4-фенил-1-пиперазин, 4-(2-пиридинил)-1-пиперазин, 2,6-диметил-4-морфолин, 1-пирролидин, 4-метил-1-пиперазин, 1-пиперидин, 4-фенил-1-пиперидин, тиазолидин, 3-пиперидин-метанол, 2-пиперидин-метанол, пипеколиновая кислота, 3-пиперидин-этанол, 2-пиперидин-этанол, 1-пиперидин-пропанол, п-пиперазиноацетофенон, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 4-фенилпиперидин, пролин, 1-(3-гидрокси)пирролидин, тетрагидрофуриламин, пирролидин-метанол, 3-пирролин, тиазолидин-4-карбоновая кислота, тиоморфолин, нипекотамид, 2-метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, N-метилпиперазин, 1-метилгомопиперазин, 1-ацетилпиперазин, N-карбоэтоксипиперазин, 3-метилпиперазин-2-карбоновая кислота, 2-метилпиперазин, 2,3,5,6-тетраметилпиперазин, 1,4-диметилпиперазин, 2,6-диметилпиперазин, 2-метил-1-фенилпиперазин, 1-(1-фенилэтил)пиперазин, 1-(2-пиразинил)пиперазин, 1-циклопропилпиперазин, 1-циклобутилпиперазин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, имидазол, гомопиперидин, а также их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.

Примерами -O(CH₂)_p(N-метилпиперидин-3-ила) являются [2-(N-метилпиперидин-3-ил)этил] окси, [3-(N-метилпиперидин-3-ил)пропил]окси, [4-(N-метилпиперидин-3-ил)бутил]окси.

Примеры -O-(CH₂)_pNR₉R₁₀ включают [2-(1-пиперидинил)этил]окси, [2-(4-морфолинил)этил] окси, [2-(1-пирролидинил)этил] окси, [3-(N-метилпиперазинил)пропил]окси, [4-(N-этил-N-фениламино)бутил]окси, [5-(диэтиламино)пентил] окси, [2-(4-бензилпиперазинил)этил]окси и [3-N,N-диизопропил)пропил]окси.

Примеры -O-(CH₂)_pOR₁₅ включают (2-метоксиэтил)окси, (3-бутоксипропил)окси, (4-феноксибутил)окси, (2-бензилоксиэтил)окси, [2-[2-(1-пиперидинил)этокси]окси и [3-(3-пиколилметокси)пропил]окси.

Примерами -(CH₂)_n пиридинила являются 2-пиридил, 3-пиридилметил и 4-пиридилэтил.

Примерами -(СР₂)_n пиперидинила являются 1-пиперидинил, 1-пиперидинилметил, 2-(1-пиперидинил)этил и 3-(1-пиперидинил)пропил.

Примеры -(CH₂)_qNR₉R₁₀ включают (1-пиперидинил)метил, 2-(4-морфолинил)этил, 3-(1-пирролидинил)пропил и 4-(1-пиперазинил)бутил.

Примерами -(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nR₉ является ацетилметил, метилацетилметил, метилацетилэтил, фенилацетил, фенилацетилметил, 2-(фенилацетил)этил, 2-пиридилацетил, 3-пиридилацетилметил, 3-(трет.-бутилацетил)пропил и 4-(этилацетил)бутил.

Примеры -(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pR₉ включают карбометокси, карбомептоксиметил, 2-(карбометокси)этил, карбофенилметокси, карбофенилметоксиметил, 2-[карбо(3-пиридил)метокси] этил, карбоэтоксиметил и 3-(карбопропокси) пропокси.

Примерами -(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pNR₉R₁₀ являются -(C(O)O-(CH₂)₂-N(этил)₂, -(CH₂)C(O)O-(CH₂)₂(CH₃)фенил, -(CH₂)₃-C(O)O-(CH₂)₃(1-пирролидин), -(CH₂)₃C(O)O-(CH₂)₂(1-пиперидинил), -(CH₂C(O)O-(CH₂)₂(4-морфолинил). Примерами -(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR₉R₁₀ являются -(CH₂)C(O)(CH₂)-N(этил)₂, -(CH₂)₂C(O)(CH₂)₂N(метил)фенил, -C(O)-(1-пирролидин), -(CH₂)₂C(O)(CH₂)₃(1-пиперидин) и -(CH₂)₃C(O)(CH₂)(4-морфолин).

Примерами -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_pR₉ являются -O-(CH₂)C(O)-(CH₂)(CH₃), -O-C(O)-(CH₂)₂(CH)₃, -O-(CH₂)₃C(O)-(CH₂)фенил, -O-(CH₂)₂C(O)-(CH₂)₃(2-пиридил), -O-(CH₂)C(O)-(CH₂)₂(3-пиридил) и -O-(CH₂)₄C(O)-(CH₂)₄(трет. -бутил).

Примеры -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_pR₉ включают -O-(CH₂)C(O)O-(CH₂)(CH₃), -O-C(O)O-(CH₂)₂(CH₃), -O-(CH₂)₂C(O)O-(CH₂)₃(фенил) и -O-(CH₂)₃C(O)O-(CH₂)₂(3-пиридил).

Примеры -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_nNR₉R₁₀ включают -O-(CH₂)C(O)-(CH₂)N(CH₃)₂, -O-C(O)-(CH₂)(1-пирролидин), -O-(CH₂)C(O)-(1-пиперидин), -O-(CH₂)₂C(O)-(CH₂)-(1-N-метилпиперазин), -O-(CH₂)₂C(O)-(CH₂)₂(4-морфолин), -O-(CH₂)C(O)-(CH₂)₃(циклогексиламин), -O-(CH₂)₂C(O)-(CH₂)₃(трет. -бутиламин), -O-(CH₂)C(O)-(CH₂)₂)(1-фенилэтиламин), -O-(CH₂)C(O)-(CH₂)₂(анилин), -O-(CH₂)C(O)-(CH₂)(1-фенилаланин, сложный метиловый эфир), -O-(CH₂)₂C)O)-(CH₂)₃(3-пиридиламин).

Примерами -N(R₉)(CH₂)_nG(O)- (CH₂)_nR₁₀ являются -N(CH₃)C(O)-(CH₃), -N(H)(CH₂)₂C(O)-(CH₂)(фенил), -N(H)(CH₂)C(O)-(CH₂)₂(3-пиридил) и -N(CH₃(CH₂)₃C(O)-(CH₂)(CH₃).

Примерами -N(R₉)(CH₂)_nC(O)O- (CH₂)_nR₁₀ являются -N(H)(CH₂)C(O)O-(CH₃), -N(H)-(CH₂)₂C(O)O-(CH₂)(бензил), -N(H)-(CH₂)₂C(O)O-(CH₂)(3-пиридил) и -N(CH₃)-(CH₂)C(O)O-(CH₂)₂(трет.-бутил).

Примеры -N(R₉)(CH₂)_nC(O)- (CH₂)_nR₉R₁₀ включают -N(H)(CH₂)C(O)(CH₂)N(CH₃)₂, -N(H)C(O)-(CH₂)(1-пирролидин), -N(H)(CH₂)₂C(O)-(CH₂)₂(1-пиперидин) и -N(CH₃)(CH₂C(O)-(CH₂)₂(4-морфолин).

Примеры -O-(CH₂)_n-фенила включают 2-(4-трифторметилфенил)этокси, 4-хлорфенокси, 4-фторфенилметокси, 3-(4-метоксифенил)пропокси, 4-(2-метил-4-фторфенил)бутокси, 2-(2-метоксифенил)этокси, 3-метоксифенилметокси, 4-карбометоксифенилметокси, 2-(3,4-дихлорфенил)этокси, 4-этоксифенилметокси, 3-(4-нитрофенил)пропокси, 4-трет.-бутилфенилметокси, 4-бензилоксифенилметокси и 2-(3-трифторметилфенил)этокси.

Примерами -O-(CH₂)_n-пиридина являются 2-пиридилокси, 3-пиридилметокси и 2-(4-пиридил)этокси.

Примерами -O(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_n-пиридина являются -O(CH₂)C(O)-(CH₂(2-пиридин), -O(CH₂)₃C(O)-(CH₂)(3-пиридин) и -0-(CH₂)₂C(O)-(CH₂)₃)(4-пиридин). Примерами -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_n- пиридина являются -O-(CH₂)C(O)O-(CH₂)(2-пиридин), -O(CH₂)₃C(O)O-(CH₂)(3-пиридин) и -O(CH₂)₂C(O)O-(CH₂)₃(4-пиридин). Примерами -O-(CH₂)_nC(O)-N(R₉) (CH₂)_n-пиридина являются -O(CH₂)C-(O)-N(CH₃)(CH₂)(2-пиридин), -O(CH₂)₂C(O)-N(CH₃)(CH₂)(3-пиридин) и -O(CH₂)C(O)-N(бензил)(CH₂)₂(4-пиридин).

Примеры -O-(CH₂)_n-хиноксалинила включают 2-хиноксалинилокси, 2-хиноксалинилметокси и 2-(2-хиноксалинил)этокси.

Примеры -O-(CH₂)_n-хинолинина включают 2-хинолинилокси, 2-хинолинилметокси и 2-(2-хинолинил)этокси.

Примеры -O-(CH₂)_n-пиразинила включают 2-пиразинилокси, 2-пиразинилметокси и 2-(2-пиразинил)этокси.

Примеры -O-(CH₂)_n-нафтила являются 1-нафтилокси, 2-нафтилметокси и 2-(1-нафтил)этокси.

Примеры -O-(CH₂)_nC(O)-(CH₂)_n- нафтила включают -O-(CH₂)C(O)-(CH₂(1-нафтил), -O-(CH₂)₂C(O)-(CH₂)(2-нафтил), -O-C(O)-(CH₂)(1-нафтил) и -O-(CH₂)₂C(O)-(CH₂)₂(2-нафтил).

Примерами -O-(CH₂)_nC(O)O-(CH₂)_n- нафтила являются -O-(CH₂)C(O)O-(CH₂)(1-нафтил), -O-(CH₂)₂C(O)O-(CH₂)(2-нафтил), -O-C(O)O-(CH₂)(1-нафтил) и -O-(CH₂)₂C(O)O-(CH₂)₂(2-нафтил).

Примеры -O-(CH₂)_nC(O)NR₉- (CH_2n)-нафтила включают -O-(CH₂)C(O)N(H)(CH₂(1-нафтил), -O-(CH₂)₂C(O)N(CH₃(CH₂)₂(2-нафтил) и -O-(CH₂)C(O)N(бензил)(CH₂)₃(1-нафтил).

Примерами -(CH₂)_q-OH являются гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксибутил.

Примеры (CH₂)_qOC(O)R₉ включают (CH₂)OC(O)метил, (CH₂)₂-(CH₂)₂OC(O)этил, (CH₂)₃OC(O)фенил, (CH₂)₄OC(O)(3-пиридил) и (CH₂)-OC(O)тиофен.

Примерами -(CH₂)_qOC(O)-NR₉R₁₀ являются -(CH₂)OC(O)-N(CH₂)₂, -(CH₂)₂OC(O)-N(этил)₂, -(CH₂)₃OC(O)-(1-пирролидин), -(CH₂)₄OC(O)-(1-пиперидин) и (CH₂)OC(O)-N-бензиламин.

Примеры -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)C₁-C₄- алкокси, -[1-(C₁-C₅-алкил)-1H-тетразол-5-ил] C₁-C₄-алкокси включают -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)метокси, -(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)этокси, -[1-(метил)-1H-тетразол-5-ил)метокси, -[1-(циклопропил)-1H-тетразол-5-ил]этокси, -[1-(1-трет. -бутил)-1H-тетразол-5-ил] пропокси и -[1-(циклопентил)-1H-тетразол-5-ил]метокси.

Примерами -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]C₁-C₄ -алкокси (где фенил необязательно замещен одним, двумя или тремя C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, галогеном или трифторметилом) являются -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил]метокси, -[1-(фенил)-1H-тетразол-5-ил] этокси, -[1-(4-метоксифенил)-1H-тетразол-5-ил] метокси, -[1-(4-фторфенил)-1H-тетразол-5-ил]пропокси.

Примерами -[1-(пиридинил)-1H-тетразол-5-ил] C₁-C₄- алкокси или -[1-(1-фенилэтил)-1H-тетразол-5-ил] C₁-C₄-алкокси являются -[1-(2-пиридинил)-1H-тетразол-5-ил]метокси, -[1-(3-пиридинил)-1H-тетразол-5-ил]этокси, -[1-(4-пиридинил)-1H-тетразол-5-ил] пропокси, -[1-(1-фениэтил)-1H-тетразол-5-ил]метокси, -[1-(1-фениэтил)-1H-тетразол-5-ил]этокси.

Третичные амины и ароматические гетероциклические амины в соответствии с настоящим изобретением включают их N-оксиды.

Фармацевтически приемлемые соли означают соли, пригодные для введения соединений настоящего изобретения, и включают хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, малеат, малат, сукцинат, тартрат и тому подобные. Эти соли могут быть в гидратированной форме.

Соединения формулы I отличаются выраженной антиатерогенной активностью, которая придает этим соединениям полезность в лечении и профилактике атеросклероза.

Ввиду того, что известные аналогичные соединения, описанные в Mazzei, Farmaco, Ed. Sci, 41: 611 (1986) обладают противоаллергической активностью, было поразительно, что соединения формулы I имеют антиатеросклеротический эффект или представляют собой ингибиторы агрегации тромбоцитов или пролиферации клеток.

О сильном действии 2-морфолинилхлормонов формулы I настоящей заявки против АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (при концентрации 8,0 мкМ) ясно свидетельствуют приведенные в таблицах I - III данные. Просим учесть, что ряд соединений имеют IC₅₀ меньше [все значения являются средними SD (n = 3)].

2-Морфолинилхромон имеет IC₅₀, равную 154 мкМ, действенную против АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ = 8,0 мкМ). Просим учесть, что не все 2-морфолинилхромоны имеют IC₅₀ < 154 мкМ против АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ = 8,0 мкМ). Однако утверждается, что все соединения демонстрируют антиатерогеническую активность. Многие соединения формулы I являются ингибиторами пролиферации клеток (это еще не было известно для 2-аминохромонов). Соотношение 1:1 не существует между ингибированием АДФ-индуцированной тромбоцитов и ингибированием пролиферации клеток.

Публикация Mazzei et al. [Document D6; Eur. J. Med. Chem. 23, 237-242 (May-June 1988)] не раскрывает и не предлагает никаких 12-морфолинилхромонов. Более того, Mazz