Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола

Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола

Реферат

 

Производные пирроло [2,3-d]пиримидинов формулы I, где B-группа NR₁R₂, CR₁R₂R₁₁, C(= CR₂R₁₂)R₁, OCR₁R₂R₁₁, SCR₁R₂R₁₁, CR₂R₁₁NHR₁, CR₂R₁₁OR₁, COR₂; R₁ - H, алкил, возможно замещенный гидроксигруппой, алкоксилом, N(C_1-2 алкил) - (C_1-4 алкил)группой; R₂ - алкил, C_3-8 - циклоалкил, (C_1-6 алкилен) C_3-8 - циклоалкил, C_1-10 - алкиленфенил, необязательно замещенный в фенильном ядре алкилом; R₃, R₄ и R₆ - водород или алкил; R₅ - фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, алкила, алкокси, трифторметила, или одним OH, J, NH₂, NH алкилом, COOалкилом, формилом,где алкил может быть замещен атомами фтора, хлора, гидроксигруппой, алкоксигруппой, или иметь одну двойную связь; R₁₁ - H, F, хлор, CO (C_1-2 алкил), COO (C_1-2 алкил); R₁₂ - H или C_1-4 алкил; или их фармацевтически приемлемые соли обладают антагонистической активностью в отношении фактора выделения кортикотропина. 4 c. и 9 з.п. ф-лы, 18 табл.

Настоящее изобретение относится к пирролопиримидинам, к содержащим их фармацевтическим препаратам и к их применению для лечения связанных со стрессом заболеваний. Соединения обладают активностью антагонистов фактора выделения кортикотропина (ФВК).

Антагонисты ФВК упоминаются в патентах США NN 4605642 и 5063245, относящимся соответственно к пептидам и пиразолинонам. Важность антагонистов ФВК указана в литературе, например в патенте США N 5063245, который вводится сюда в качестве ссылки. Перечень различных проявлений активности антагонистами ФВК можно найти в недавней работе: M.J.Owens и др. Pharm. Rev., т. 43. стр. 425 - 473 (1991), которая также вводится сюда в качестве ссылки. На основе исследований, проведенных авторами этих двух и других ссылок, антагонисты ФВК считаются эффективными средствами лечения широкого спектра заболеваний, в том числе связанных со стрессом заболеваний, например вызванной стрессом депрессии, страха и головной боли, абдоминального синдрома кишечника; слизистого колита; синдрома воспаленного кишечника; воспаления ободочной кишки; иммунной супрессии; инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); болезни Альцгеймера; желудочно-кишечных заболеваний; анорексии на нервной почве; связанного с кровотечением стресса; симптомов отторжения лекарств и спирта; привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; проблем, связанных с оплодотворением, и воспалительных заболеваний.

В прототипах раскрыты определенные замещенные пирропиримидины. В патенте США N 4229453 предложены 4-аминозамещенные пирролопиримиданы для лечения заболеваний ЦНС или воспалений. В работе: Robins, Can. J. Chem., 55, 1251 (1971) описан антибиотик туберцидин, имеющий 7-рибофуранозильную группу, присоединенную к 4-аминопирролопиримидину. Публикация патента Германии 3145287 относится к трем 7-бромфенил- 5,6-диметилпирролопиримидинам, обладающим анальгетической, седативной, противосудорожной и противовоспалительной активностью.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы: (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где B представляет группу NR₁R₂, CR₁R₂R₁₁, C(= CR₂R₁₂)R₁, OCR₁R₂R₁₁, SCR₁R₂R₁₁, CR₂R₁₁NHR₁, CR₂R₁₁OR₁, или C(O)R₂; где R₁ представляет водород, C₁-C₆ алкил, который может быть замещен гидроксигруппой, C₁-C₆-алкоксигруппой, N(C₁-C₂алкил)(C₁-C₄алкил)группой и указанный C₁-C₆ алкил может иметь одну двойную связь, R₂ представляет C₁-C₁₂ алкил, C₃-C₈-циклоалкил, (C₁-C₆алкилен) (C₃-C₈)циклоалкил, C₁-C₁₀ алкиленфенил, необязательно замещенный в фенильном ядре C₁-C₆ алкилом; R₃, R₄ и R₆ одинаковые или различные и представляют водород или C₁-C₆-алкил; R₅ представляет фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, трифторметил, или одной гидроксигруппой, йодом, аминогруппой, NH(C₁-C₄алкилом), COO(C₁-C₄алкилом), формилом, где C₁-C₄ алкил и C₁-C₆ алкил могут быть замещены одним или двумя атомами фтора, хлора, гидроксигруппой, C₁-C₄ алкоксигруппой, или иметь одну двойную связь; R₁₁ представляет водород, фтор, хлор, CO(C₁-C₂алкил), COO(C₁- C₂-алкил); R₆ представляет водород, C₁-C₆-алкил, при условии, что когда R₅ представляет п-бромфенил, и по меньшей мере два из R₃, R₄ и R₅ являются метилом, то В не является этилом, этокси, S-этилом, метиламино, диметиламино или гидроксиэтиламино.

К предпочтительным соединениям формулы 1 относятся: соединения, в которых В представляет группу NR₁R₂, Ochr₁R₂, где R₁ представляет C₁-C₆-алкил, который может быть замещен одной гидроксигруппой, C₁-C₂-алкоксигруппой и может содержать одну двойную связь, и R₂ представляет бензил или C₁-C₆-алкил, и фенил в бензиле может быть замещен C₁-C₆-алкилом; соединения, в которых В представляет группу CR₁R₂R₁₁, где R₁ представляет C₁-C₆-алкил, который может быть замещен одной гидроксигруппой или C₁-C₆-алкоксигруппой, R₂ представляет бензил или C₁-C₆-алкил, где C₁-C₆-алкил или фенил в бензиле могут быть замещены одним C₁-C₆-алкилом и R₁₁ представляет водород или фтор; соединения, в которых В определен в п. 1 и R₂ представляет C₁-C₆-алкил; соединения, в которых В определен в п. 1 и R₂ представляет бензил, который может быть замещен C₁-C₄-алкилом; соединения, в которых R₃ представляет метил или этил; соединения, в которых R₄ и R₆ представляют водород, метил или этил; соединения, в которых R₅ представляет фенил, замещенный двумя или тремя заместителями; соединения, в которых указанный заместитель представляет независимо фтор, хлор, бром, C₁-C₄ алкокси, трифторметил, C₁-C₆ алкил, который может быть замещен одним из гидрокси, C₁-C₄ алкокси или фтором и может иметь одну двойную связь.

Предпочтительны соединения, которые представляют собой н-бутил-этил[2,5-диметил-7-(2,4, 6-триметилфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин, ди-н-пропил[2, 5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин, этил-н-пропил[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амин, диэтил-[2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7Н-пирроло [2, 3-d] пиримидин-4-ил] амин, н-бутил-этил-(2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H- пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил]амин, 2-{ N-н-бутил-N-[2, 5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил]амино}этанол, 4-(1-этилпропил)-2,5,6-триметил-7- (2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, н-бутил-этил-[2,5-диметил-7-(2,4-диметилфенил)-7H-пирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил]амин, 2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил) -7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-(1-этилпропил)амин или 2-[7-(4-бpoм-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-иламино]бутан-1-ол.

Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний, вызываемых или усиливаемых фактором выделения кортикотропина. Композиция содержит соединение формулы 1, определенной выше, в количестве, эффективном для лечения указанных заболеваний, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения воспалительных заболеваний, например астмы, артрита и аллергии; страха; депрессии; синдрома усталости; головной боли; боли; рака; синдрома раздражения кишечника, в том числе болезни Крона, слизистого колита и синдрома раздражения ободочной кишки; разбалансирования иммунной системы; инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); нейровырожденных заболеваний, например болезни Альцгеймера; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, например анорексии на нервной почве; стресса, вызванного кровотечением; симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; вызванных стрессом психотических состояний и проблем оплодотворения, содержащим вышеуказанное соединение формулы I в эффективном для лечения указанных заболеваний количестве и фармацевтически приемлемый носитель. К предпочтительным композициям изобретения относятся композиции, содержащие вышеупомянутые предпочтительные соединения формулы I.

Изобретение относится также и к способу лечения заболеваний, вызываемых или усиливаемых фактором выделения кортикотропина, путем введения нуждающемуся в таком лечении субъекту соединения формулы I в эффективном для лечения количестве и к способу лечения воспалительных заболеваний, например артрита, астмы и аллергии; страха; депрессии; синдрома усталости; головной боли; боли; синдрома раздражения кишечника, в том числе болезни Крона, слизистого колита и синдрома раздражения ободочной кишки; разбалансирования иммунной системы; инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); нейровырожденных заболеваний, например болезни Альцгеймера; желудочно-кишечных заболеваний; нарушений аппетита, например анорексии на нервной почве; вызванного кровотечением стресса; симптомов лекарственной и алкогольной абстиненции; привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств; вызванных стрессом психотических явлений и связанных с оплодотворением проблем, в частности депрессии и страха. Способ состоит во введении нуждающемуся в таком лечении субъекту соединения формулы I в эффективном для лечения количестве. К предпочтительным способам изобретения относятся способы введения вышеперечисленных предпочтительных соединений формулы I.

Изобретение относится также к промежуточным соединениям формулы: (II) где D представляет гидроксигруппу, хлор R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные в п. 1; R₉ представляет C₁-C₆ алкил, и производным пиррола общей формулы VII: (VII) где R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные в п. 1 ; R₁₆ представляет водород.

Термин включает алкил с прямой или разветвленной цепью.

Если делается ссылка на C₁-C₄-алкил или C₁-C₆-алкил, который "может содержать одну или две двойных связей" (см. определения R₁, R₂ и R₃), очевидно, что в алкиле присутствует по меньшей мере два углерода в случае одной двойной связи, по меньшей мере четыре углерода в случае двух двойных связей.

Если указано, что алкоксигруппа, например в определениях R₁ и R₂, может иметь двойную связь, очевидно, что такая двойная связь не связана непосредственно с кислородом.

Соединения формулы I, где B представляет группу NR₁R₂, NHR₁R₂R₁₁, OCR₁R₂R₁₁, SCR₁R₂R₁₁ и R₃ представляет водород, C₁-C₆-алкил, могут быть получены реакцией соединения формулы (II) где D-Cl, а R₄, R₅ и R₆ принимают значения, указанные выше для формулы 1, с соединением формулы ВН, где B принимает вышеуказанные значения. Реакцию проводят в растворителе в присутствии основания и при температуре 0 - 150^oC. К приемлемым растворителям относятся органические растворители, например ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, алкиловые C₂-C₁₅-спирты, тетрагидрофуран, бензол, ксилол или толуол, предпочтительно ацетонитрил или диметилсульфоксид.

В случае, если B-группа NR₁R₂ или NHCR₁R₂R₁₁, применяют избыток BH. Вместо этого могут быть использованы другие основания, например карбонат калия или три(C₁-C₆)алкиламин. Реакцию проводят при температуре 75 - 150^oC. Если реакцию проводят в присутствии такого основания, как гидрид натрия или C₁-C₄-алкоксид калия, применяют молярный эквивалент амина. В случае, если В - группа OCR₁R₂R₁₁ или SCR₁R₂R₁₁, может быть использовано основание, способное деблокировать BH, например гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или калия или металлоорганическое основание, например диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, C₁-C₄-алкоксид натрия или н-бутиллитий. В качестве растворителя применяют сухой тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, хлористый метилен или толуол. Реакцию проводят при температуре от -78^oC до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при 0 - 80^oC.

Соединения формулы I, где R₃ представляет группы, отличные от R₉ (далее R₁₀), могут быть получены реакцией соединения формулы I, где R₃-хлор, с нуклеофилом формулы R₁₀H в присутствии или без органического или неорганического основания. Приемлемые основания включают натрий, гидроксид натрия и гидроксиды щелочных металлов, например гидрид калия, и более слабые основания, например карбонат калия или триэтиламин. Последний обычно используют, если R₁₀H представлен алканолом, C₁-C₆-алкантиолом, амином, например NH(C₁-C₆алкилом), или тетрагидробутиламмонийфторидом. К приемлемым растворителям относятся диметилсульфоксид, ацетонитрил, алкиловые C₁-C₆-спирты, тетрагидрофуран, бензол, толуол или хлористый метилен.

Соединения формулы II, где D-хлор, могут быть получены реакцией соответствующего 4-гидроксипроизводного формулы III с избытком хлорокиси фосфора или тионилхлорида в температурном интервале 60 - 140^oC, обычно при температуре кипения реакционной смеси. Если реакцию ведут в растворителе, то в качестве растворителей пригодны галогенированные алканы, например хлористый метилен или хлороформ. Реакция может быть проведена в присутствии основания, например N,N-диметиланилина, триметиламина или карбоната калия.

Соединения формулы III, где R₉ - водород, могут быть получены реакцией соединения формулы: (IV) где R₄, R₅ и R₆ принимают значения, указанные выше для формулы I, с муравьиной кислотой в температурном интервале 60 - 140^oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы III, где R₉ - C₁-C₆-алкил (далее R₁₃), могут быть получена реакцией соединения формулы IV с R₁₃COO-COR₁₃ в R₁₃COOH или с R₁₃CO(OC₁-C₂-алкил)₃ в уксусной кислоте или приемлемом органическом растворимые, например этилацетате или толуоле, в температурном интервале 25 - 120^oC, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Соединения формулы III, где R₉ - гидроксигруппа, могут быть получены реакцией соединения формулы IV с хлорсульфонилизоцианатом в приемлемом растворителе в температурном интервале от -78 до 100^oC, предпочтительно от -20 до 60^oC с последующим кислотным гидролизом. Приемлемые растворители включают хлористый метилен, диметилформамид, тетрагидрофуран и толуол, предпочтительно диметилформамид и хлористый метилен. Вышеобразованные соединения, где R₉-водород, C₁-C₆-алкил или гидроксигруппа, нагреванием в водной кислоте могут быть превращены в соединения формулы III. К приемлемым водным кислотам относятся 85%-ная фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота или уксусная кислота, предпочтительно 85%-ная фосфорная кислота. Реакцию, как правило, проводят при 25 - 150^oC, предпочтительно при 80 - 130^oC. Или же образованные соединения могут быть нагреты до 150 - 200^oC с пентаоксидом фосфора и N,N-диметилциклогексанамином.

Соединения формулы IV могут быть синтезированы обычными способами.

Соединения формулы I, где B-группа CR₁R₂R₁₁ и R₃ - водород, C₁-C₆-алкил или гидроксигруппа (далее R₁₄) могут быть получены способом, иллюстрируемым схемой 1, т. е. нагреванием соединения формулы VI, где R₁₄- водород, C₁-C₆-алкил или аминогруппа, R₁, R₂, R₁₁, R₄, R₅ и R₆ принимают вышеуказанные значения и V-группа CR₁R₂R₁₁, с хлористым аммонием и R₁₄CONH₂ при кипячении.

Схема 1 Соединения формулы I, где B группа CR₁R₂R₁₁, принимающая значения, указанные выше для формулы I, и R₃ принимает вышеуказанные значения со ссылкой на формулу 1, отличные от водорода, C₁-C₆-алкила или гидроксигруппы, могут быть получены реакцией 2-хлорпроизводных формулы I, где R₃-хлор (формула 1-В не приведена ), с нуклеофилом формулы R₁₅H в присутствии или без органического или неорганического основания вышеприведенным способом для реакции с R₁₀H, где R₁₅ = R₁₃, отличающемуся от водорода, C₁-C₆-алкила, гидроксигруппы и хлора. Соединения формулы I-В могут быть получены способом, аналогичным способу превращения соединений формулы III в соединения формулы II, где D-хлор.

Соединения формулы VI могут быть получены согласно схеме 1 на основе соединений формулы V способом, аналогичным способу превращения соединений формулы IV в соединения формулы III.

Соединения формулы V могут быть получены способами, аналогичными обычным способам, применяемым для превращения соединений формулы IV с использованием VCOCH₂CN вместо малонитрила, где V-группа CR₁R₂R₁₁.

Соединения формулы I, где B-группа C(O)R₂, могут быть получены реакцией соединения формулы II, где D-цианогруппа, с реактивом Гриньяра, содержащим R₂-группу, например R₂MgCl или R₂MgBr.

Соединения формулы I, где B-группа CR₁R₂R₁₁, C(C=CR₂R₁₂)R₁, CR₂R₁₁NHR₁, CR₂R₁₁OR₁, CR₂R₁₁SR₁ или C(O)R₂ и R₃ = R₉, принимающей значения, указанные выше для формулы I, могут быть получены согласно схеме 2.

Соединения формулы II, где D-цианогруппа и R₄, R₅, R₆ и R₉ принимают вышеуказанные значения, полученные реакцией соответствующего соединения, где D-хлор, с цианидом калия в диметилсульфоксиде, вводят в реакцию с реактивом Гриньяра, содержащим R₁-группу, принимающую вышеуказанные значения> с образованием соединения формулы VII. Дальнейшая реакция соединения формулы VII с реактивом Гриньяра, содержащим R₂-группу, принимающей вышеуказанное значение, получают соединение формулы IC. Соответствующие соединения формулы ID, где B - группа CR₁R₂R₁₁ или C(=CR₂R₁₂)R₁, могут быть получены обычными способами. Так, реакцией соединения формулы IC с кислотой, например концентрированной серной кислотой или соляной кислотой, получают соединения формулы I, где B-группа C(=CR₂R₁₂)R₁. Гидрированием соединения, где B-группа C(=CR₂R₁₂)R₁, в присутствии в качестве катализатора Pd/C или оксида палладия получают соединение формулы I, где B-группа chr₁R₂. Реакцией соединения формулы I, где B-группа CR₁R₂OH, c диэтиламинтрехфтористой серой или трифенилфосфином-четыреххлористым углеродом получают соединение формулы I, где B-группа CR₁R₂F или CR₁R₂Cl соответственно.

Если соединения изобретения содержат один или несколько хиральных центров, очевидно, что объемом изобретения будут охватываться рацемические смеси и отдельные диастереомеры и энантиомеры таких соединений.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным путем обработкой раствора или суспензии свободного основания формулы I одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей применяют обычную технологию концентрирования или кристаллизации. Примеры приемлемых солей включают уксусную, молочную, янтарную, малеиновую, винную, лимонную, глюконовую, аскорбиновую, бензойную, коричную, фумаровую, серную, фосфорную, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводороную, сульфаминовую, сульфоновые кислоты, например метансульфоновую, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, миндальную, ди-п-толуоил-L-винную кислоту и аналогичные кислоты.

Новые соединения формулы I могут быть введены отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями либо единственной дозой, либо множественными, например тройными дозами. Приемлемые фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и разнообразные органические растворители. Фармацевтические препараты, созданные смешиванием новых соединений формулы I с фармацевтически приемлемыми носителями, могут быть затем легко введены в разнообразных дозированных формах, например в виде таблеток, порошков, облаток, сиропов, растворов для инъекций и т.п. Такие фармацевтические препараты при желании могут содержать дополнительные компоненты, например ароматизаторы, связующие вещества, наполнители и т.п. Так, для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, например; цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция в смеси с разнообразными размельчителями, например крахмалом, альгиновой кислотой, и определенные сложные силикаты вместе со связующими средствами, например поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином и камедью акации. Для приготовления таблеток часто, кроме того, могут оказаться полезными смазывающие вещества, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые составы аналогичного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей мягких и твердых желатиновых капсул. Рекомендуемые для этой цели материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального приема желательны водные суспензии или эликсиры, соответствующий активный компонент может быть смешан с разнообразными подслащивающими веществами или ароматизаторами, красителями или пигментами и при желании эмульгаторами или суспендирующими средствами, а также разбавителями, например водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и их смесями.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы нового соединения формулы I в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. В такие водные растворы при желании можно добавить соответствующие буферные системы, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим добавлением достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Такие конкретные водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Стерильная водная среда может быть легко приготовлена стандартными, известными специалистам методами.

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть введены местно при лечении воспалительных состояний кожи, и это можно осуществить применением кремов, желе, паст и мазей в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Эффективные дозировки для соединений формулы I зависят от применяемого пути введения и других факторов, например возраста и веса больного, что, в общем-то, известно лечащему врачу. Дозировка также зависит от характера подлежащей лечению болезни. Ежедневные дозировки, как правило, будут в интервале 0,1 - 50 мг/кг массы тела подлежащего лечению больного. Для лечения воспалительных заболеваний необходимо 0,1-100 мг/кг, для болезни Альцгеймера требуется 0,1 - 50 мг/кг, так же как при лечении желудочно-кишечных заболеваний, анорексии на нервной почве, вызванного кровотечением стресса и т.д.

Испытания соединений формулы I на их активность в качестве антагонистов ФВК проводят методами, соответствующими методикам, приведенным в работах: Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) и Peptides, 10, 179-188 (1985), в которых определяют связывающее сродство испытуемого соединения с рецептором ФВК. Связующее сродство для соединений формулы 1, выраженное в величинах ИК₅₀, как правило, находится в интервале от 0,2 наномолярной до 10 микромолярной.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Применяют следующие аббревиатуры: Ph-фенил, Me-метил, Bu-бутил, Et-этил, Pr-пропил.

Пример 1 A. 2-Aмино-4-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)пирpoл-3-кapбoнитрил Смесь 2-(2-бром-1-метилэтилиден)малонитрила и 2,4,6- триметиланилина (17,33 г, 91,24 ммоль) в 40 мл изопропанола перемешивают 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха и разбавляют хлороформом с водой. Слой хлороформа нейтрализуют разбавленным раствором гидроксида натрия, промывают рассолом, разделяют, сушат и после концентрирования получают 33 г коричневого маслянистого твердого продукта. Очисткой продукта колоночной хроматографией на силикагеле получают 9,35 г (47,5%) заглавного соединения в виде оранжево-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2 (с, 6H), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 3,75 (ш.с., 2H), 5,8 (с, 1H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.

В. N-/3-Циано-4-метил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1H-пиррол-2-ил/ацетонитрил Смесь очищенного соединения стадии A (3 г, 12,54 ммоль) и уксусного ангидрида (1,41 г, 1,31 мл, 13,82 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты кипятят 45 минут, охлаждают, выливают в размельченный лед и экстрагируют этилацетатом. Органический слой нейтрализуют, сушат и после концентрирования получают 3,71 г (105%) темно-розовой стеклообразной пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,95 (с, 6H), 2,2 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 6,2 (с, 1H), 6,8 (ш.с., 1H, NH), 6,9 (с, 2H) ч/млн.

С. 2,5-Диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидропирроло/ 2,3-d/пиримидин-4-он Суспензию соединения стадии B (3,2 г, 11,38 ммоль) в 3 мл 85%- ной фосфорной кислоты погружают на 30 минут в масляную баню, предварительно нагретую до 130^oC. Реакционную смесь охлаждают, выливают в измельченный лед и перемешивают, пока не образуется осадок и не расплавится лед. Осадок отфильтровывают, промывают водой и получают твердей продукт коричневатого цвета (заглавное соединение), очисткой которого колоночной хроматографией на силикагеле получают твердое вещество цвета загара.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,92 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 6,42 (д, 1H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.

D. 4-Хлор-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидин Смесь соединения стадии C (1,03 г, 3,67 ммоль) и POCl₃ (3 мл) кипятят 2,5 часа и затем охлаждают. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и после концентрирования досуха получают заглавное соединение в виде твердого вещества цвета загара, очисткой которого на силикагеле получают снежно-белое твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,9 (с, 6H) 2,35 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 6,78 (с, 1H), 7 (с, 2H) ч/млн.

Пример 2 A. 2-Амино-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-3- карбонитрил Смесь 3-гидрокси-2-буганона (100 г, 1,135 моль) 2,4,6- триметиланилина (153,225 г, 1,135 моль) и п-толуолсульфокислоты (0,67 г) в 500 мл бензола кипятят с применением для удаления воды ловушки Дина-Старка. Спустя 2 часа добавляют малононитрил (75 г, 1,135 моль) и смесь кипятят еще 10 часов, пока не будут израсходованы исходные соединения. Реакционную смесь охлаждают и образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок промывают минимальным количеством этанола. Твердое вещество разбавляют 500 мл бензола и продукт растворяют. Некоторое количество нежелательных примесей остается в осадке, который отфильтровывают. Концентрированием фильтрата получают твердое вещество цвета загара, перекристаллизацией которого из этанола получают снежно-белые кристаллы.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,68 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 2,05 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 3,62 (ш.с., 2H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.

B. N-/3-Циано-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-2-ил/ацетамид Заглавное соединение получено в виде твердого вещества цвета загара по методике, аналогичной методике примера 1A, используя в качестве исходного соединения - соединение стадии A и уксусный ангидрид в уксусной кислоте. Полученный продукт чист и использован непосредственно на следующей стадии циклизации.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,75 (с, 3H), 1,8 (с, 6H), 1,95 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,3 (с, 3H), 6,6 (ш.с., 1H), 6,93 (с, 2H) ч/млн.

C. 2,5,6-Триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидропирроло/ 2,3-d/пиримидин-4-он Смесь соединения стадии B (157,6 г, 0,53 моль) и 100 мл 85%-ной фосфорной кислоты нагревают 0,5 часа в масляной бане при 130^oC. Все исходное соединение вступает в реакцию с образованием целевого соединения. Смесь охлаждают, переносят в 1200 мл смеси льда с водой и перемешивают. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок промывают водой и после сушки в течение примерно суток получают 113,22 г заглавного соединения в виде кирпично-розового твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,85 (с, 6H), 1,87 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 7 (с, 2H) ч/млн.

Пример 3 A. 2-Амино-4,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонитрил Сырое заглавное соединение получено в виде масла по методике, аналогичной методике примера 2A из 4-гидрокси-3-гексанона. Сырой продукт использован на последующей стадии ацетилирования без дополнительной очистки.

B. N-/3-Циано-4,5-диэтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H-пиррол-2- ил/ацетамид Заглавное соединение получено в виде масла по методике примера 1A из продукта предшествующей стадии A и уксусного ангидрида в уксусной кислоте. Очисткой сырого продукта колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлороформа получают в виде масла заглавное соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,85 (т, 3H), 1,26 (т, 3H), 1,92 (с, 6H), 2,19 (с, 3H), 2,23 (к, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,59 (к, 2H), 6,95 (с, 2H) ч/млн.

C. 2-Метил-5,6-диэтил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидро- пирроло/2,3-d/пиримидин-4-он Заглавное соединение получено в виде коричневого твердого вещества по методике примера 2C из соединения вышеприведенной стадии B и 85%-ной фосфорной кислоты. Сырой продукт использован в последующей реакции хлорирования без дополнительной очистки.

Пример 4 По методике примера 1 на основе соответствующих 2,5,6- триалкил-7-(2,4,6-триметилфенил)-3,7-дигидропирроло/2,3-d/ пиримидин-4-онов получены следующие соединения: 4-Хлор-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2, 3-d/пиримидин, твердое вещество цвета загара.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,81 (с, 6H), 1,99 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 7,01 (с, 2H) ч/млн.

4-Хлор-2-метил-5,6-диэтил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/ 2,3-d/пиримидин, твердое вещество цвета загара.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,96 (т, 3H), 1,31 (т, 3H), 1,86 (с, 6H), 2,38 (с, 3H), 2,46 (к, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,62 (с, 2H), 2,92 (к, 2H), 7,02 (с, 2H) ч/млн.

Пример 5 Бутил-этил-/2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)- 7H-пирроло-/2,3-d/пиримидин-4-ил/амин Смесь 4-хлор-2,5-диметил-7-(2,4,6-триметилфенил)-7H-пирроло/2,3-d/пиримидина (1,0 г, 3,36 ммоль) и N-этилбутиламина (3,4 г, 33,6 ммоль) в 5 мл диметилсульфоксида кипятят 1,5 часа. Смесь охлаждают, обрабатывают водой и несколькими каплями 2 н. HCl до pH 6,5 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 995 мг (81%) заглавного соединения в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,9 (т, 3H), 1,23 (т, 3H), 1,35 (м, 2H), 1,6-1,7 (м, 2H), 1,92 (с, 6H), 2,3 (с, 3H), 2,4 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 3,58 (т, 2H), 3,66 (к, 2H), 6,55 (с, 1H), 6,95 (с, 2H) ч /млн.

Соответствующая хлоргидратная соль получена в виде белых кристаллов после перекристаллизации из этилацетата.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,9 (т, 3H), 1,34 (м, 5H), 1,75 (м, 2H), 1,9 (с, 6H), 2,37 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 3,8- 3,94 (м, 4H), 7,09 (с, 2H), ч/млн.

Пример 6 По общей методике примера 5 из соответствующих аминов и соответствующих 4-хлор-2,5,6-триалкил-7-(замещенный фенил)-7H- пирроло/2,3-d/пиримидина получены соединения, представленные в табл. I.

Пример 7 A. 1-/2-Амино-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиррол-3-ил/-2-этилбутан-1-он Смесь 3-гидрокси-2-бутанона (0,637 г, 7,23 ммоль), 2,4,6- триметиланилина (0,973 г, 7,19 ммоль) и п-толуол-сульфокислоты (0,012 г, 0,06 ммоль) в 15 мл в бензоле кипятят с применением ловушки Дина- Старка для удаления воды. Спустя 3 часа добавляют 4-этил-3- оксогексанитрил (1,008 г, 0,724 ммоль) и смесь кипятят еще 15 часов до полного расходования исходных продуктов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и после концентрирования получают 1,679 г коричневого масла, после очистки которого колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде коричневого масла 368 мг заглавного соединения и 732 мг побочного 2-(2-этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6- триметилфенил)-1H-пиррол-3-карбонитрила в виде желтого твердого вещества, ¹H ЯМР (CDCl₃) (заглавное соединение) : 0,94 (т, 6H), 1,4-1,8 (м, 4H), 1,73 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 3 (м, 1H), 5,8 (ш.с. , 2H ), 6,99 (с, 2H) ч/млн.

¹H ЯМР (CDCl₃) (2-(2-этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6- триметилфенил)-IH-пиррол-3-карбонитрил) : 0,85 (т, 6H), 1,5-1,85 (м, 4H), 1,71 (с, 3H), 1,88 (с, 6H), 1,95-2,1 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 6,96 (с, 2H) ч/млн.

B. N-/3-(2-Этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1H-пиррол-2-ил/ацетамид Смесь l-/2-aминo-4,5-димeтил-1-(2,4,6-триметилфенил)-1H- пиррол-3-ил/-2-этилбутан-1-он (326 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (108 мг, 1,06 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты кипятят 2 часа. Смесь охлаждают, разбавляют водой, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают в виде темного масла заглавное соединение. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде коричневого масла 107 мг заглавного соединения.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,88 (т, 6H), 1,4-1,8 (м, 4H), 1,76 (с, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,98 (с, 1H), 6,89 (с, 2H) ч/млн.

C. 4-(1-Этилпропил)-2,5,6-триметил-7-(2,4,6-триметилфенил)- 7H-пирроло/2,3-d/пиримидин.

Смесь N-/3-(2-этилбутил)-4,5-диметил-1-(2,4,6-триметилфенил)- 1H-пиррол-2-ил/ацетамида (100 мг, 0,27 ммоль), хлорида аммония (290 мг, 5,42 ммоль) и ацетамида (1,635 г) кипятят 2 часа. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат и после концентрирования получают в виде темного масла 56 мг заглавного соединения. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде желтого масла заглавное соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,85 (т,, 6H), 1,7-2 (м, 4H), 1,83 (с, 6H), 1,99 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 3,26 (м, 1H), 7 (с, 2H) ч/млн.

Пример 8 Бутил-этил-/2,5-диметил-7-(2,6-диметилфенил)-7H- пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-ил/амин и 4-/4-(бутил-этиламино)- 2,5-диметилпирроло/2,3-пиримидин-7-ил/-3,5-диметилбензойная кислота К охлажденному до -78^oC раствору н-бутиллития (н-BuLi) (2,5 М в гексане, 1,79 ммоль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют раствор 7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7H-пирроло/2,3- d/пиримидин-4-ил/бутил-этил-амина (0,7 г, 1,63 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ и перемешивают 20 минут при той же температуре.

Отбирают часть (1 мл) реакционной смеси, разбавляют избытком воды, экстрагируют этилацетатом, сушат и после концентрирования получают в виде прозрачного масла бутил-этил-/2,5-диметил-7-(2,6-диметилфенил)- 7H-пирроло/2,3-d/-пиримидин-4-ил/-амин. Масло обрабатывают 1 н. HCI в метаноле и концентрируют досуха. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают соответствующую HCl-соль в виде белых кристаллов, т. пл. 146 - 150^oC.

Остальную часть реакционной смеси обрабатывают избытком сухого льда (-78^oC) и охлаждающую -78^oC баню убирают. Через 30 минут ТСХ показала отсутствие исходного соединения, смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат и после концентрирования получают снежно-белое твердое вещество (0,55 г). Перекристаллизацией продукта из 2-пропанола получают второе заглавное соединение в виде белых кристаллов, т. пл. 228 - 230^oC.

Пример 9 4-/4-(Бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло/2,3- d/пиримидин-7-ил/-3,5-диметилбензойной кислоты метиловый эфир Смесь 4-/4-(бутил-этиламино)-2,5-диметилпирроло/2,3- d/-пиримидин-7-ил/3,5-диметилбензойной кислоты (0,23 г, 0,583 ммоль) и 40 мл 1 н. HCl в метаноле кипятят 3 часа (ТСХ показывает отсутствие исходного соединения). Смесь концентрируют досуха. Остаток разбавляют водой и экстр