Гетероциклическое соединение в качестве антагонистов 5-нт4 - рецепторов, способ получения и фармацевтическая композиция

Гетероциклическое соединение в качестве антагонистов 5-нт4 - рецепторов, способ получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Гетероциклическое соединение формулы I, где X₁-(CH₂)_x-X₂ образует 5-7-членный цикл; X₁-O; X₂-O, NR или NRCO, где R - водород или алкил; x = 1,2 или 3; R₁ - атом водорода, галогена или аминогруппа; R₂ и R₃ - атом водорода или галогена; R₄ и R₅-M; y - o или NH4 Z - группа формулы R¹_a -алкил или бензил, возможно замещенный атомом галогена или алкоксигруппой. Соединения I могут быть использованы в производстве лекарственных средств для лечения желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых расстройств и расстройств центральной нервной системы. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к использованию соединений в качестве антагонистов 5-HT₄-рецепторов в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы (ЦНС) и/или сердечно-сосудистых заболеваний, а также к некоторым новым соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении 5-HT₄-рецепторов.

В журналах Еuropean Tvicrnol Parmacol. 146 (1988), 187-188 и Naunyn-Schmiedebergis Arch Parmacol (1989) 340:403-410 описан неклассический 5-гидрокситриптаминный рецептор, названный теперь 5-HT₄-рецептором, и ICS 205-930, который является также антагонистом 5-HT₃-рецептора и противодействует этому рецептору.

Некоторые антагонисты 5-HT₃-рецептора открыты как возможные средства для лечения некоторых видов синдрома кишечного раздражения (см. EP-A-189002 (Sandoz Limited) и EP-A-201165 (Beecham Group p.l.с.) Взаимодействия 5-HT₃-рецептора, которые можно использовать при лечении синдрома толстой кишки, связаны либо с внутренними болевыми ощущениями и с аспектами патологических ощущений этого заболевания, либо они относятся к способности некоторых антагонистов 5-HT-рецептора вызывать констипацию у добровольцев.

Некоторые антагонисты рецептора 5-HT открыты в качестве средства лечения желудочно-кишечных расстройств, связанных с подвижностью верхнего кишечника [см. EP-A-226266 (Glaxo Group Ltd) и EP-A-189002 (Sandoz Limited)]. Антагонисты рецептора 5-HT являются также хорошо известными противорвотными средствами, такими как ондансетрон (oudansetron), гранисетрон (granisetron) и трописетрон (tropisetron) (см. Drags of the Future 1989, 14(9) p. 875 - F. D. King and G.J. sanger).

В заявке PCT/GB91/00650 (Smithkline and French Laboratories - Limited) описано использование карбиотонических антагонистов рецептора 5-HT₄ в лечении предсердных аритмий и приступов.

В заявке EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c.) описана группа соединений для возможного использования в качестве средств для лечения расстройств желудочно-кишечной перистальтики.

В заявке WO 92/10494 (Beecham Group p.l.c.) описаны антагонисты рецептора 5-HT₄, производные 2,3-дизамещенной алкилендиоксибензойной кислоты.

В настоящее время найдено, что некоторые соединения, заключенные в общей формуле, предложенной в данном изобретении, и их производные соединения обладают свойствами антагонистов рецептора 5-HT₄ и, следовательно, вероятно их использование в лечении раздраженного синдрома толстой кишки или предсердных аритмий и приступов.

Возможно также использование соединений данного изобретения в лечении расстройств центральной нервной системы, таких как беспокойство и/или мигрень, в лечении нарушений подвижности верхнего кишечника и в качестве противорвотных средств.

Используемый здесь термин "лечение" включает также профилактику в случае возможности.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает использование соединения общей формулы I или фармацевтически приемлемой соли данного соединения в котором X₁-(CH₂)_x - X₂ образует 5-7-членный цикл, где X₁ - O или S; X₂ - O, S, NR или NRCO, где R - водород или C_1-6-алкил; x равен 1, 2 или 3; R₁ - водород, амино, галоид, C_1-6-алкил, гидрокси или C_1-6-алкокси; R₂ - водород, галоид, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, нитро, амино или C_1-6-алкилтио; R₃ - водород, галоид, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси или амино; R₄ и R₅ - независимо водород или C_1-6-алкил; y - O или NH; Z - соответствует подформулам (а), (б) или (в) где -(CH₂)¹_n соединен с атомом углерода или азота и n¹ - 1, 2, 3 или 4; n² - 1 или 2; n³ - 2, 3, 4 или 5; q - 0, 1, 2 или 3; p - 0 или 2; m - 0, 1 или 2; Ra - водород или липофильная группа, такая как C_1-12-алкил или аралкил; R₆, R₇ и R₈ - независимо водород или C_1-6-алкил; и R₉ - водород или C_1-10-алкил; или соединение формулы I, где CO-Y связь замещена гетероциклическим биоизостереном в производстве медикаментов для использования в качестве антагониста 5-HT₄-рецептора.

Примеры алкильных или алкилсодержащих групп включают C₁, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁ или C₁₂ разветвленные или прямые цепочки или циклический алкил, как необходимо. C_1-4- алкильные группы включают метил, этил, н- и изо-пропил, н-, изо-, втор- и трет-бутил. Циклический алкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Арил включает фенил и нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галоида, C_1-6-алкила и C_1-6-алкокси, соответствующим для Ra является бензил.

Галоид включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор.

Соответствующим биоизостереном для амидной или эфирной связи, содержащей Y в формуле I, является соединение формулы (г) где пунктирный цикл представляет одну или две двойных связи в любом положении в 5-членном цикле; H, J и I - независимо кислород, сера, азот или углерод, при условии, что по крайней мере один из H, J и I отличен от углерода; U - азот или углерод.

Соответствующие примеры (г) описаны для X, Y и X в EP-A-328200 (Mersk Sharp & Dohme Ltd), такие как оксадиазоловый фрагмент.

Соответствующие примеры фрагмента X₁-(CH₂)_x-X₂ включают O-(CH₂)₂-O, O-(CH₂)₃-O, O-(CH₂)₂NR₄, O-(CH₂)₂-S или O-CH₂-CONR₄, где любые метиленовые связи являются необязательно моно- и дизамещенными C_1-6-алкильными группами, такими как метил. Предпочтительной группой X₁-(CH₂)₂-X₂ является O-(CH₂)₂-O. R₁ предпочтительно водород или амино.

R₂ предпочтительно водород или галоид.

R₃ предпочтительно водород или галоид.

R₄ и R₅ часто являются водородом. В том случае, когда R₄/R₅ C_1-6-алкил, это часто - метил. В частности, когда R₄ и R₅ являются метилами, дизаместитель, содержащий X₁ и X₂ - O-C(CH₃)₂-O.

Y предпочтительно O.

Когда Z соответствует подформуле (а), n¹ является предпочтительно 2, 3 или 4 в том случае, когда азацикл присоединен к атому азота, и n¹ является предпочтительно 1, когда азацикл присоединен к атому углерода, такому как в положении 4 при q равном 2.

Когда Z соответствует подформуле (б), n² является предпочтительно таким, чтобы количество атомов углерода между эфирной или амидной связью составляет от 2 до 4 атомов углерода.

Соответствующие величины для p и m включают P = m = 1; p = 0, m = 1, m = 2, p = 1.

Когда Z соответствует подформуле (в), n³ является предпочтительно 2, 3 или 4.

R₈ и R₉ предпочтительно оба алкилы, в частности один из R₈, R₉ является C₄ или большим алкилом.

Особый интерес представляют следующие значения: Изобретение также обеспечивает получение новых соединений, входящих в формулу (I) , в особенности с боковыми цепочками формул (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI).

Другие представляющие интерес значения Z описаны со ссылкой на примеры, в особенности, те, в которых боковая цепочка формулы (I) или (II) замещена соответствующей боковой цепочкой с алкильным или необязательно замещенным бензольным N-заместителем и/или в которых 4-пиперидильная группа замещена 3-пирролидинилом или 3-азетидинилом.

Изобретение обеспечивает также новые соединения, входящие в формулу (I), в которых X₁-(CH₂)_x - X₂ имеет строение O-(CH₂)₂ - О, особенно соединения, в которых боковая цепочка Z имеет строение, соответствующее подформуле (a) или (в).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединенных кислот с соответствующими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, борная, фосфорная, серная кислоты, и фармацевтически приемлемые соли органических кислот, таких как уксусная, винная малеиновая, лимонная, сукциновая, бензойная, аскорбиновая, метансульфоновая, -кетоглутаровая, -2-глицеролфосфорная и глукоз-1-фосфорная кислоты.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают четвертичные производные соединений формулы (I), такие как четвертичные производные с соединениями формулы R_x - T, где R_x - C_1-6-алкил, фенил-C_1-6-алкил или C_5-7-циклоалкил, T - радикал, соответствующий аниону кислоты. Соответствующие примеры R_x включают метил, этил, и н- и изо-пропил; бензил и фенэтил. Соответствующие примеры T включают галиды такие, как хлорид, бромид и йодид.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают также внутренние соли такие, как N-оксиды.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли (в том числе четвертичные производные и N-оксиды) могут также образовывать фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, которые всегда включают соединение формулы (I) или его соль, как определено выше.

Будет показано также, что (CH₂)²_n - фрагмент соединений формулы (I), где Z соответствует структуре (б), может принимать или конфигурацию относительно конденсированного азабициклического фрагмента.

Соединение формулы (I), где CO-Y представляет собой эфирную или амидную связь, получают соответствующим взаимодействием фрагмента Z с соответствующей кислотой. Соответствующие методы описаны в GB 212538A (Sandoz Limited) GB 1593146A, EP-A-36269 и WO 92/05174 (Beecham Group p. l. c.). Для случая, когда CO-Y замещен гетероциклическим биоизостереном, соответствующие методы описаны в EP-A-328200 (Merck Sharp & Dohme Limited).

Изобретение также включает метод получения новых соединений формулы (I), который включает взаимодействие соответствующего производного бензойной кислоты с соответствующим спиртом или амином. Метод включает взаимодействие производного бензойной кислоты, в котором ароматические заместители являются такими, как это требуется в конце соединения формулы (I) или заместители могут быть обращены в такие заместители со спиртом или амином, содержащим Z или группу, которая обратима в него, и затем, если это необходимо, конверсию заместителей производных бензойной кислоты и/или Z, и необязательное образование фармацевтически приемлемой соли.

Соответствующие примеры конверсий в ароматических заместителях включают хлорирование водорода хлором, восстановление нитрогруппы до аминогруппы, дегидрогалогенирование, такое как дебромирование и/или реакция 2,3-дизамещенной бензойной кислоты с этиленгликолем с образованием бензодиоксана.

Соответствующие примеры конверсий в Z-содержащем фрагменте включают конверсионные модификации N-заместителя замещением и/или снятием защиты или в случае, когда в конце требуется 2-, 3- или 4-замещенный пиперидил, восстановлением соответствующего пиридилпроизводного.

Любое взаимодействие X и/или Z, однако, проводится прежде всего для образования эфирной или амидной связи.

Промежуточные продукты азабициклической боковой цепочки (CH₂)²_n-OH, когда Z соответствует (б) в формуле (I), являются хорошо известными соединениями или могут быть получены из кетонов формулы (II): в соответствии с подходящими методами.

Соединения данного изобретения являются антагонистами 5-HT₄-рецептора и, как полагают, могут быть использованы в лечении и профилактике желудочно-кишечных болезней, сердечно-сосудистых расстройств и заболеваний центральной нервной системы.

Они представляют потенциальный интерес в лечении воспалительного синдрома толстой кишки (ВСТК), в особенности видов, ВСТК, связанных с поносом, т. е. эти соединения блокируют способность 5-НТ стимулировать подвижность кишечника посредством активации кишечных нейронов. В опытах в ВСТК на животных это может быть измерено как уменьшение скорости дефекации. Возможно также их использование в лечении недержания мочи, которое часто сопровождает ВСТК.

Они могут быть также потенциально использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, связанных с перистальтикой верхнего кишечника и в качестве противорвотных средств. В особенности, они могут использоваться в лечении тошноты и желудочных симптомов желудочно-пищеводного регургитационного расстройства и диспепсии. Противорвотная активность определена в известных опытах на животных с индуцированной посредством цитотоксического агента/иррациации рвотой.

Специфические кардиотонические антагонисты 5-НТ₄-рецептора, которые предотвращают предсердную фибрилляцию и другие предсердные аритмии, связанные с 5-НТ-рецептором, должны, как ожидали, уменьшать появление приступов (см. A. T. Kanmann 1990, Naunyn-Schmiedebergis Arch Pharmacol 342, 619 - 622 для соответствующего метода тестирования на животных).

Успокаивающее действие проявляется, вероятно, через воздействие на гиппокампус (Dumuis et al, 1988, Mol Pharmacol 34, 880 - 887). Активность может быть продемонстрирована в опытах на стандартных животных моделях, в тесте общественного взаимодействия и в тесте X-лабиринта.

Страдающие мигренью часто подвергаются ситуациям, связанным со страхом и эмоциональным стрессом, которые предшествуют появлению головной боли (Sach, 1985, Migraine, Pau Books, London). Было замечено, что непосредственно во время и в течение 48 часов после мигреневой атаки содержание циклического аденозинмонофосфата (АМФ) в церебральной жидкости значительно повышается. Полагают, что мигрень, включающий продромальную фазу и ассоциированное увеличение содержания циклического АМФ, связан со стимулирующим действием рецепторов 5-НТ₄, а следовательно, введение антагониста 5-НТ₄ является потенциально благоприятным для отражения мигреневой атаки.

Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Такие композиции получают смещением и обычно употребляют внутрь орально, назально или ректально, или перентеральным введением и они могут быть в форме таблеток, капсул, оральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, составных порошков, назальных растворов для впрыскивания, суппозиторий, растворов и суспензий для инъекций и вливаний. Оральное введение композиций является предпочтительным, так как оно более подходит для общего применения.

Таблетки и капсулы для орального введения, как правило, выпускаются в единичной дозе и содержат соответствующие экципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, связывающие агенты, дезинтегранты, красители, корригенты и смачивающие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с хорошо известными методами, например, энтеросолюбильным покрытием.

Соответствующие наполнители для применения включают целлюлозу, маннитол, лактозу и другие аналогичные агенты. Соответствующие дезинтегранты включают крахмал, поливинилполипирролидон и производные крахмала, такие как натриевый крахмальный гликоллат. Соответствующие смазывающие агенты включают, например, стеарат магния.

Соответствующие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают лаурил сульфат натрия. Жидкие препараты для орального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или выполнены в виде сухого продукта для смешения с водой или другим компонентом перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать подходящие добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбитол, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитан моноолеат или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые жиры), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, такие как эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; пресерванты, например, метиловый или пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты или сорбиновой кислоты и, в случае необходимости, соответствующие коррегирующие или красящие агенты.

Жидкие препараты для орального введения обычно изготавливают в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или представляют в виде сухого продукта для соединения с водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать соответствующие добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители (которые могут включать пищевые жирные масла), пресерванты и коррегирующие или красящие агенты.

Композиции для орального введения могут быть приготовлены соответствующими методами связывания, наполнения или таблетирования. Повторные операции связывания могут быть использованы для распределения активного агента внутри этих композиций, содержащих значительные количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются доступными для осуществления.

Для перентерального введения приготавливают жидкие формы, содержащие единичную дозу соединения данного изобретения и стерильный носитель. Соединение, в зависимости от вида носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено. Растворы для перентерального введения обычно приготавливают растворением в носителе и фильтрующей стерилизацией перед нанесением в соответствующий сосуд или ампулу и герметизацией. Полезно также растворять в носителе адъюванты, такие как локальные анастезирующие вещества, пресерванты и буферирующие агенты. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после наполнения ею сосуда, и вода удалена под вакуумом.

Суспензии для перентерального введения приготавливают главным образом этим же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения и стерилизуют экспозицией в окиси этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Полезно включать в композицию поверхностно-активный или смачивающий агент для усиления однородности распределения соединения данного изобретения.

Изобретение, кроме того, предлагает способ лечения или профилактики воспалительного синдрома толстой кишки, дисперсии, предсердной аритмии и приступов, страха и/или мигрени у млекопитающих, таких как человек, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли.

Количество, необходимое для эффективного лечения расстройств, описанных выше, зависит от относительной эффективности соединений данного изобретения, природы и тяжести заболевания, которое лечат, и веса млекопитающего. Тем не менее единичная доза для взрослого весом 70 мг будет обычно содержать от 0,05 до 1000 мг, например, от 0,5 до 500 мг соединения данного изобретения. Единичная доза может быть введена один раз или более в день, например, 2, 3 или 4 раза в день, более приемлемо 1-3 раза в день, что находится в области приблизительно от 0,0001 до 50 мг/кг/день, более приемлемо от 0,0002 до 25 мг/кг/день.

Никаких неблагоприятных токсикологических действий не было обнаружено в пределах вышеуказанных доз.

Изобретение также предлагает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного терапевтического средства, в частности для лечения воспалительного синдрома толстой кишки, желудочно-пищеводного регугитационного расстройства, диспепсии, предсердной аритмии и приступов, страха и/или мигрени.

Последующие примеры ( см. в конце текста) иллюстрируют получение соединений формулы (I); следующие описания относятся к промежуточным продуктам (описания 1-3 и 11 представляют собой примеры введения промежуточных продуктов, содержащих фрагмент X₁-(CH₂)_x-X₂; описания 4-9 и 10 - боковая цепочка, содержащая промежуточные продукты и описание 12 - пиперидильные промежуточные продукты, полученные из соответствующего соединения, в котором Z соответствует подформуле (а) и который получен в свою очередь из соответствующего пиридил-производного.

Пример 1 8-Амино-7-хлор-/1-бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат (П1) Суспензию 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (получена из соответствующей 7-H кислоты хлорированием защищенной формы) (720 мг) растворяют в ацетонитриле (10 мл). Бис-карбонилдиимидазол (500 мг) добавляют и перемешивают реакционную массу в течение 2 часов. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток сушат. Раствор 1-бутил-4-пиперидинметанола (510 мг) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) добавляют по каплям к раствору н-бутиллития (1,88 мл 1,6 М раствора в гексане) при 0^oC и полученный раствор перемешивают в течение 15 минут. Имидазодолид, полученный как описано выше, растворяют в сухом ТГФ (25 мл), и полученный раствор добавляют по каплям к раствору алкоголята лития в сухом ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток распределяют между этилацетатом (ЭA) и H₂O, слой этилацетата отделяют. Раствор промывают несколько раз водой и сушат (MgO₄). В результате испарения растворителя получают желтый гум, который очищают методом колоночной хроматографии на SiO₂ с использованием в качестве элюента смеси, содержащей 95% CHCl₃ и 5% MeOH. Продукт выделяют в виде хлористоводородной соли с т.п. 243-244^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,49 (с, 1H), 4,48 (уш.с., 2H), 4,26 - 4,38 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 2,93 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,30 - 2,40 (м, 2H), 1,20 - 2,05 (м, 11H), 0,90 (т, 3H).

Примеры с 2 по 12 Следующие соединения получают аналогично: 8-Амино-(1-бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П2) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,39 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,3 - 4,24 (м, 4H), 4,05 - 4,15 (4H), 2,9 - 3,1 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,2 - 2,05 (м, 11H), 0,90 (т, 3H).

7-Бром-5-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4(бензодиоксан-5-карбоксилат (П3) т.пл. 205-206^oC (хлорводородная соль) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,5 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,3 - 4,42 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 2,90 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,22 - 2,05 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

1-Бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат (П4) т.пл. 144-146^oC (хлорводородная соль) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,38 (д. д., 1H), 7,0 (д.д., 1H), 6,82 (т, 1H), 4,28 - 4,4 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 2,9 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,22 - 2,05 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

7-Хлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П5) т.пл. 185-186^oC (хлористоводородная соль) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,37 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 4,25 - 4,40 (м, 4H), 4,14 (д, 2H), 2,98 (уш.д., 2H), 2,28 - 2,38 (м, 2H), 1,24 - 2,00 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

8-Амино-6,7-дихлор-(1-бутил-4-пиперидил)метил-1,4- (бензодиоксан-5-карбоксилат (П6) т.пл. 168-169^oC (хлорводородная соль) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание).

: 4,39 (с, 2H), 4,28 - 4,37 (м, 4H), 4,15 (д, 2H), 2,9 - 3,05 (уш.д., 2H), 2,3 - 2,4 (м, 2H), 1,22 - 1,98 (м, 11H), 0,92 (т, 3H).

8-Амино-7-йод-(1-циклогексилметил-4-пиперидил/метил-1,4- бензодиоксан-5-карбоксилат (П7) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,79 (с, 1H), 4,50 - 4,59 (д, 2H), 4,28 - 4,37 (м, 4H), 4,15 (д, 2H), 2,90 - 3,06 (уш.д., 2H), 0,80 - 2,30 (м, 20H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-(ах-3-хино-лизидинил)метилкарбоксилат (П8) т.пл. 139-140^oC ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,42 (с, 1H), 4,19 - 4,5 (м, 8H), 2,72 (д.д., 1H), 2,60 (уш.д., 1H), 1,10 - 2,11 (м, 14H).

8-Амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-(экв. -3-хинолизидинил) метилкарбоксилат (П9) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,49 (с, 1H), 4,48 (уш.с., 2H), 4,28 - 4,38 (м, 4H), 3,95 - 4,15 (м, 2H), 3,0 (уш.д., 1H), 2,83 (уш.д., 1H), 1,01 - 2,20 (м, 14H).

8-Амино-7-хлор-(1-циклогексилметил-4-пиперидил)метил-1,4- бензодиоксан-5-карбоксилат (П10) т.пл. 185-186^oC (хлористоводородная соль) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание).

: 7,49 (с, 1H), 4,48 (уш.с., 2H), 4,30 - 4,38 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 2,82 - 2,91 (уш.д., 2H), 2,10 (д, 2H), 0,80 - 1,95 (м, 18H).

экв.-Хинолизидин-2-илметил-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П11) т.пл. 191-192^oC (хлорводородная соль) ПМР (d⁶DMSO) (HCl соль) : 7,24 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 4,28 - 4,36 (м, 4H), 4,11 (д, 2H), 3,25 - 3,36 (м, 2H), 2,76 - 3,11 (м, 1H), 2,01 - 2,13 (м, 1H), 1,36 - 1,92 (м, 10H).

экв.-Хинолизидин-2-илметил-8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5- карбоксилат (П12) т.пл. 173-175^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,48 (с, 1H), 4,45 (уш.с., 2H), 4,28 - 4,40 (м, 4H), 4,07 (д, 2H), 2,76 - 2,94 (м, 2H), 1,00 - 2,15 (м, 14H).

Пример 13 8-Амино-7-хлор-(1-этил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан-5- карбоксамид (П13) Раствор 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (см. пример 1) (500 мг, 0,0022 моль) в ацетонитриле (30 мл) обрабатывают бискарбонилдиимидазолом (356 мг, 0,0022 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов.

К полученной смеси добавляют раствор 1-этил-4-амино-метилпиперидина (312 мг, 0,0022 моль) в ацетонитриле (25 мл) и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Слой этилацетата отделяют, несколько раз промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают с получением оранжевого гума, который очищают методом колоночной хроматографии на SiO₂ с использованием хлороформа с увеличивающимися пропорциями метанола в качестве элюента. Получают продукт в виде слабоокрашенного гума.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание).

: 7,79 (с, 1H), 7,50 (уш.с., 1H), 4,29 - 4,39 (м, 6H), 3,25 (т, 2H), 2,94 (уш. д., 2H), 2,38 (д.д., 2H), 1,20 - 1,95 (м, 7H), 1,01 (т., 3H).

Примеры 14 и 15 Следующие соединения были получены методом, описанным в примере 13.

8-Амино-7-хлор-/1-бутил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид (П14) т.пл. 75 - 76^oC ПМР 250 MH_Z(CDCl₃) (свободное основание) : 7,73 (c, 1H), 7,58 (уш. т., 1H), 4,30 - 4,45 (м, 6H), 3,30 (т, 2H), 3,0 - 3,1 (уш. д., 2H), 2,39 - 2,48 (м, 2H), 2,0 - 2,14 (уш. т., 2H), 1,20 - 1,82 (м, 9H), 0,92 (т, 3H).

8-Амино-7-хлор-(1-циклогексилметил-4-пиперидил/метил-1,4- бензодиоксан-5-карбоксамид (П15) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,72 (с, 1H), 7,55 (уш. т., 1H), 4,30 - 4,41 (м, 6H), 3,3 (т, 4H), 2,82 - 2,95 (уш. д., 2H), 2,10 (д., 2H), 0,78 - 1,9 (м, 18H).

Пример 16 8-Амино-7-хлор-(4-пиперидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксилат гидрохлорид (П16) a) К раствору 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (1,10 г) в ацетонитриле при перемешивании добавляют бискарбонилдиимидазол (0,77 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют под вакуумом, в результате чего получают технический 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-имидазолид.

б) К раствору N-трет бутоксикарбонил-4-гидроксиметилпиперидина (0,25 г) в сухом ТГФ (10 мл) добавляют при температуре 0^oC и в атмосфере азота метиллитий (1,5 М в диэтиловом эфире; 0,78 мл). Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 10 минут. В реакционную смесь добавляют 8-амино-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-имидазолид (0,33 г) в ТГФ (10 мл) и полученную массу перемешивают в течение 2 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до 0^oC и добавляют воду. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промывают водой (три раза), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают под вакуумом. Методом тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния с использованием в качестве элюента хлороформа и этанола получают вышеуказанное соединение (0,26 г).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) : 7,47 (с, 1H) 4,49 (с, 2H), 4,08 - 4,22 (м, 4H), 2,64 - 2,80 (м, 2H), 1,84 - 2,01 (м, 1H), 1,70 - 1,83 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,18 - 1,38 (м, 2H).

в) HCl (газообразный) барботируют в холодный раствор 8-амино-7-хлор-(N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидилметил)-1,4- бензодиоксан-5-карбоксилата (0,26 г) в диоксане (50 мл) в течение 25 минут. Растворитель упаривают под вакуумом и остаток высаживают диэтиловым эфиром для получения вышеуказанного соединения (0,12 г) т.пл. 249 - 251^oC ПМР 250 MH_Z (DMSO) : 8,99 - 9,10 (м, 1H), 8,59 - 8,78 (м, 1H), 7,29 (с, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,25 - 4,34 (с, 4H), 4,03 (д, 2H), 3,20 - 3,42 (м, 2H), 2,75 - 2,97 (м, 2H), 1,76 - 2,06 (м, 3H), 1,48 - 1,57 (м, 2H).

Пример 17 5/3-Пиперидино пропил/-3-/бензо-1,4-диоксан-5-ил/-1,2,4-оксадиазол (П17) 1,4-Бензодиоксан-5-карбоксамид оксим (3) (0,300 г, 1,55 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (10 мл) при перемешивании и обрабатывают молекулярными ситами размерами 4A (1 г) в атмосфере азота. Спустя 30 минут добавляют гидрид натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) (0,051 г, 1,71 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до кипения. Спустя 30 минут смеси позволяют остыть в течение короткого периода времени и добавляют этил-4-(пиперидино)бутират (0,340 г, 1,71 ммоль). После этого реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 2,5 часов, после чего снова дают охладиться, а затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают двумя порциями ТГФ. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь пентан : этилацетат с соотношением 1:1 - 2:3 с получением вышеуказанного соединения в виде светло-желтого масла, которое обращают в хлорводородную соль с т.пл. 175 - 176^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) : 12,20 - 12,5 (уш. с., 1H), 7,52 (д.д., 1H), 6,90 - 7,08 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,35 (м, 2H), 3,5 - 3,7 (м, 2H), 2,97 - 3,20 (м, 4H), 2,47 - 2,80 (м, 4H), 2,15 - 2,45 (м, 2H), 1,74 - 2,00 (м, 3H), 1,30 - 1,54 (м, 1H).

Пример 18 (1-Бутил-4-пиперидил)метил-1,3-бензодиоксол-4-карбоксилат гидрохлорид (П18) Метод, описанный в примере 1, используют для превращения 1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты (D II) (705 мг) в вышеуказанное соединение (393 мг, 29% выход) с т.пл. 168 - 169^oC.

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) : 7,4 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,86 (т, 1H), 6,10 (с, 2H), 4,20 (д, 2H), 3,04 (уш.д., 2H), 2,45 - 2,3 (м, 2H), 2,1 - 1,2 (м, 11H), 0,94 (т, 3H).

Примеры с 19 по 21 Получение исходных кислот для примеров 19 - 21 описано в заявках ЕР-A-407137 и 313393 (Yoshitomi).

(1-Бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-3,4-дигидро-3-оксо-2H-1,4- бензоксазин-8-карбоксилат (П19) т.пл. 245 - 247^oC (HCl соль) ПМР 250 MH_Z (CD₃SOCD₃) (HCl соль) : 11,17 (с, 1H), 10,34 - 10,10 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,22 (д, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,20 - 2,85 (м, 4H), 2,12 - 1,95 (м, 3H), 1,90 - 1,60 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).

(1-Бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-4-метил-3,4-дигидро-3-оксо-2H-1,4-бензоксазин-8-карбоксилат (П20) т.пл. 87 - 88^oC ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) : 7,49 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 4,18 (д, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,00 (д, 2H), 2,33 (т, 2H), 1,97 (т, 2H), 1,78 (м, 3H), 1,54 - 1,25 (м, 6H), 0,92 (т, 3H).

(1-Бутил-4-пиперидил)метил-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-безоксазин-8-карбоксилат (П21) т.пл. 177 - 178^oC (HCl соль) ПМР 250 MH_Z (CD₃SOCl₃) (HCl соль) : 10,28 (с, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 4,23 (т, 2H), 4,15 (д, 1H), 3,67 (д, 2H), 3,45 (м, 3H), 3,10 - 2,90 (м, 3H), 2,15 - 1,92 (м, 3H), 1,88 - 1,60 (м, 4H), 1,40 (м, 2H), 1,00 (т, 3H).

Пример 22 8-Амино-7-хлор-5-/1-метил-4-пиперидинилметил/1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П22) К раствору 8-амино-7-хлор-5-(1H-4-пиперидилметил)-1,4-бензодиоксан карбоксилата (П15) (100 мг и триметиламина (70 л) в ацетоне (15 мл) добавляют йодометан (20 л). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 часов. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток распределяют между хлороформом и водой. Органическую фазу сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают под вакуумом. Хроматографирование на окиси кремния с использованием в качестве элюента хлороформа и этанола дает чистый продукт. Обработка эфирной HCl приводит к получению заглавного соединения (40 мг).

ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,49 (с, 1Н), 4,53 (уш.с., 2H), 4,31 - 4,44 (м, 4Н), 4,19 (д, 2H), 3,49 (д, 2H), 2,69 - 2,85 (м, 5H), 1,97 - 2,15 (м, 5H).

Примеры с 23 по 43 Методом, описанным в примере 22, исходя из соединения, полученного в примере 16, получают следующие соединения: 8-Амино-7-хлор-5-/1-этил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П23) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,47 (с, 1H), 4,53 (уш. с., 2H), 4,29 - 4,46 (м, 4H), 4,17 (д, 2H), 3,44 (д, 2H), 2,95 (кв, 2H), 2,51 - 2,69 (м, 2H), 1,90 - 2,12 (м, 5H), 1,40 (т., 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-пропил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П24) ПМР 250 MH_Z (CD₃OD) : 7,44 (с, 1H), 4,27 - 4,38 (м, 4H), 4,16 (д, 2H), 3,64 (д, 2H), 2,94 - 3,13 (м, 4H), 2,03 - 2,17 (м, 3H), 1,59 - 1,88 (м, 4H), 1,03 (т, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-изобутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П25) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,50 (с, 1H), 4,48 (уш, с., 2H), 4,31 - 4,39 (м, 4H), 4,09 (д, 2H), 2,89 (д, 2H), 2,08 (д, 2H), 1,69 - 1,95 (м, 6H), 1,31 - 1,49 (м, 2H), 0,91 (д, 6H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-циклопропилметил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П26) ПМР 250 MH_Z(CDCl₃) (свободное основание) : 7,49 (с, 1H), 4,52 (уш.с., 2H), 4,29 - 4,45 (м, 4H), 4,14 (д, 2H), 3,39 (д, 2H), 2,58 (д, 2H), 2,29 - 2,48 (м, 2H), 1,69 - 2,00 (м, 5H), 1,04 - 1,18 (м, 1H), 0,54 (д, 2H), 0,27 (д, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-/1-пентил-4-пиперидинил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П27) ПМР 250 MH_Z (CD₃OD) : 7,43 (с, 1H), 4,31 - 4,41 (м, 4H), 4,17 (д, 2H), 3,65 (д, 2H), 2,95 - 3,17 (м, 4H), 2,01 - 2,18 (м, 3H), 1,61 - 1,86 (м, 4H), 1,29 - 1,49 (м, 4H), 0,95 (т, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(2-метилбутил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П28) ПМР 250 MH_Z (CD₃OD) : 7,43 (c, 1H), 4,28 - 4,43 (м, 4H), 4,18 (д, 2H), 3,65 (д, 2H), 2,95 - 3,19 (м, 4H), 2,02 - 2,19 (м, 3H), 1,59 - 1,78 (м, 5H), 0,97 (д, 6H).

8-Амино-7-хлор-5-/2-метоксиэтил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П23) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,49 (с, 1H), 4,49 (уш. с., 2H), 4,30 - 4,42 (м, 4H), 4,11 (д, 2H), 3,52 (т, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,01 (д, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,03 (т, 2H), 1,73 - 1,84 (м, 3H), 1,38 - 1,57 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-бензил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (ПЗП) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,49 (с, 1H), 7,22 - 7,40 (м, 5H), 4,49 (уш.с., 2H), 4,28 - 4,52 (м, 4H), 4,10 (д, 2H), 3,50 (c, 2H), 2,94 (д, 2H), 2,00 (т, 2H), 1,70 - 1,85 (м, 3H), 1,33 - 1,51 (м, 2H).

8-Амино-7-хлор-5-(2-циклогексилэтил-4-пиперидилил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П31) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,49 (с, 1H), 4,47 (уш.с., 2H), 4,29 - 4,41 (м, 4H), 4,10 (д, 2H), 3,01 (д, 2H), 2,33 - 2,44 (м, 2H), 1,99 (т, 2H), 1,35 - 1,87 (м, 12H), 1,10 - 1,31 (м, 4H), 0,83 - 1,01 (м., 2H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-гексил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П32) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,48 (с, 1H), 4,46 (уш. с., 2H), 4,30 - 4,39 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 3,11 (д, 2H), 2,47 (т, 2H), 2,04 (т, 2H), 1,79 - 1,90 (м, 3H), 1,52 - 1,69 (м, 4H), 1,29 - 1,45 (м, 7H), 0,83 - 0,91 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-октил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П34) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,50 (с, 1H), 4,46 (м, 2H), 4,31 - 4,39 (м, 4H), 4,12 (д, 2H), 3,04 - 3,13 (м, 2H), 2,38 - 2,48 (м, 2H), 2,01 - 2,16 (м, 2H), 1,77 - 1,88 (м, 3H), 1,51 - 1,65 (м, 4H), 1,24 - 1,32 (м, 10H), 0,85 - 0,91 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-нонил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П35) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,47 (с, 1H), 4,51 (уш., 2H), 4,31 - 4,40 (м, 4H), 4,14 (д, 2H), 3,22 (д, 2H), 2,59 (т, 2H), 2,31 (т, 2H), 1,62 - 1,94 (м, 7H), 1,21 - 1,35 (м, 12H), 0,85 - 0,93 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-/1-децил-4-пиперидил/метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П36) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание) : 7,41 (с, 1H), 4,44 (уш.с., 2H), 4,24 - 4,32 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 3,15 (д, 2H), 2,48 - 2,57 (м, 2H), 2,24 (д, 2H), 1,57 - 1,88 (м, 7H), 1,13 - 1,28 (м, 14H), 0,79 - 0,84 (м, 3H).

8-Амино-7-хлор-5-(1-ундецил-4-пиперидил)метил-1,4-бензодиоксан карбоксилат гидрохлорид (П37) ПМР 250 MH_Z (CDCl₃) (свободное основание : 7,49 (с, 1H), 4,50 (уш.с., 2H), 4,32 - 4,41 (м, 4H), 4,15 (д, 2H), 3,19 (д, 2H), 2,50 - 2,58 (м, 2H), 2,17 - 2,29 (м, 2H), 1,80 - 1,92 (