Метансульфонат (е)-3-[2-н-бутил-1-{(4-карбоксифенил)метил}- 1н-имидазол-5-ил]-2- (2-тиенил)метил-2-пропеновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе

Метансульфонат (е)-3-[2-н-бутил-1-{(4-карбоксифенил)метил}- 1н-имидазол-5-ил]-2- (2-тиенил)метил-2-пропеновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе

Реферат

 

Метансульфонат(Е)-3-[2-н-бутил-1-{ (4-карбоксифенил)метил} -1Н-имидазол-5-ил] -2(2-тиенил)метил-2-пропеновой кислоты (I) является рецепторным антагонистом ангиотензина II и может использоваться в регулировании артериальной гипертензии, вызванной или обостренной ангиотензином II, и для лечения застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и глаукомы. Соединение I получают обработкой (E)-3-[2-н-бутил-1-{(4-карбоксифенил)метил} -1-н-имидазол-5-ил] -2-(2-тиенил)метил-2-пропеновой кислоты метансульфоновой кислотой в 2-пропаноле при 8^oC. 3 с. и 2 з.п.ф-лы.

Представленное изобретение относится к новым имидазолилалкеновым кислотам, которые являются рецепторными антагонистами ангиотензина II и используются в регулировании артериальной гипертензии, вызванной или обостренной ангиотензином II, и для лечения застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и глаукомы. Это изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к методам использования этих соединений в качестве антагонистов ангиотензина II как антигипертензивных агентов и агентов для лечения застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и глаукомы.

Группа пептидного прессорного гормона, известная в качестве ангиотензина, обуславливается вазопрессорным действием, лежащим в основе этиологии артериальной гипертензии человека. Несоответствующая активность ренин-ангиотензивных систем является ключевым элементом в существе артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности и в некоторых формах почечных расстройств. Помимо непосредственного действия на артерии и артериолы, ангиотензин АА (AII) является одним из известных наиболее сильнодействующих эндогенных сосудосуживающих агентов, оказывает стимулирующее действие на выделение альдостерона из коры надпочечников. Таким образом, ренин-ангиотензивная система, благодаря ее участию в управлении почечно-натриевым регулированием, играет важную роль в сердечно-сосудистом гемостазе.

Нарушение ренин-ангиотензивной системы превращением энзимных ингибиторов, таких, как каптоприл, является полезным в клиническом лечении артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности (Abrams, W.B. и др., (1984), Federation Proc., 43, 1314). Наибольшее прямое воздействие на ингибирование ренин-ангиотензивной системы должно блокировать действие AII на рецептор. Неоспоримое доказательство предполагает, что AII способствует также сужению почечных сосудов и задержанию натрия, что характеризуется рядом расстройств, таких, как сердечная недостаточность, цирроз и осложнение беременности (Hollenberg, N.K. (1984), J.Cardiovas. Pharmacol., 6, S 176). Кроме того, последние исследования, проведенные на животных, позволяют предположить, что ингибирование ренин-ангиотензивной системы может быть успешным в предотвращении или замедлении прогрессирования хронической почечной недостаточности (Anderson. S. и др. (1985), J.Clin. Invest., 76, 612). Также недавно поданная Патентная заявка (Патентная заявка Южн. Африки N 87/01, 653) утверждает, что антагонисты AII полезны в качестве агентов, способных снижать и регулировать повышенное внутриглазное давление, особенно глаукому, у млекопитающих.

Соединения данного изобретения ингибируют, блокируют и противодействуют действию гормона AII и, следовательно, являются полезными в регулировании и смягчении вызванной ангиотензином артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и других расстройств, обусловленных действием AII. При приеме соединений данного изобретения животными повышенное кровяное давление, обусловленное AII, снижается, а другие проявления, основанные на действии AII, сводятся к минимуму и регулируются. Можно ожидать также, что соединения данного изобретения проявляют диуретическую активность.

Признание важности блокирующего и ингибирующего действия AII стимулировали и другие усилия, относящиеся к синтезу антагонистов AII. Следующие ссылки раскрыли имидазоловые производные, которые характеризуются как обладающие блокирующей активностью в отношении AII и которые являются полезными в качестве гипотензивных агентов.

Furukawa и др., Пат. США 4 340 598 описывает имидазол-5-ил-уксусные кислоты и имидазол-5-ил-пропановые (пропионовые) кислоты. В частности, автор изобретения отмечает 1-бензил-2-н-бутил-5-хлоримидазол-4-уксусную кислоту и 1-бензил-2-фенил-5-хлоримидазол-4-пропионовую кислоту.

Furukawa и др. , Пат. США 4 356 040 описывает замещенные производные имидазол-5-уксусной кислоты. В частности, раскрывается соединение 1-(2-хлорбензил)-2-н-бутил-4-хлоримидазол-5-уксусная кислота.

Carini и др. в Европ. пат. 253 310 описывают определенные имидазолилпропеновые кислоты. Два промежуточных соединения, описанные в этом патенте, представляют собой этил-3-[1-(4-нитробензил)-2-бутил-4-хлоримидазол-5-ил] пропеноат и этил-3 [2-бутил-4-хлор-1-(4-аминобензил)имидазол-5-ил]пропеноат.

Кроме того, Wareing в PCT/Евр. пат. 86/00297 раскрывает в качестве промежуточных соединений определенные имидазолилпропеноаты. На странице 62 формула (CX) представляет собой этил 3-[1(-4-фторфенил)-4-изопропил-2-фенил-1H-имидазол-5-ил]-2-пропеноат.

Соединения представленного изобретения, являющиеся блокаторами рецепторов ангиотензина II, представляют собой: (E)-3-[2-н-бутил-1-{ (4-карбоксинафт-1-ил)метил} -1H-имидазол-5-ил]-2-(2-тиенил)метил-2-пропеновая (акриловая) кислота и (E)-3-[2-н-бутил-1-{ (4-карбоксинафт-1-ил)метил} -1H-имидазол-5-ил] -2-(2-тиенил)метил-2-пропеновая (акриловая) кислота, этиловый эфир, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения и (E)-3-[2-н-бутил-1-{ (4-карбоксифенил)метил -1H-имидазол-5-ил/-2-(2-тиенил)метил-2-пропеновая кислота-метансульфонат.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтический носитель и эффективное количество перечисленного выше соединения.

В данное изобретение включаются также способы противодействия рецепторам ангиотензина II, которые состоят в приеме субъектом необходимого эффективного количества перечисленного выше соединения. В данное изобретение включены также способы лечения артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, глаукомы и почечной недостаточности приемом этих соединений.

Соединения данного изобретения получаются в соответствии с описанными здесь методиками и иллюстрируются примерами. Реагенты, защитные группы и структура имидазола и других фрагментов молекулы должны быть составлены в соответствии с предложенными химическими превращениями. Этапы в синтезе должны быть согласованы с функциональными группами и защитными группами имидазола и других частей молекулы.

Исходный материал, 2-н-бутилимидазол, является известным (J.Org. Chem., 45: 4038, 1980) или синтезируется с использованием известных методик. Например, имидазол превращается в 2-н-бутилимидазол реакцией имидазола с триэтилортоформиатом и п-толуолсульфоновой кислотой с образованием 1-диэтоксиортоамидимидазола и затем обработкой н-бутил литием с образованием 2-литиевого производного ортамида и алкилированием н-бутил иодидом в соответствующем растворителе, таком, как тетрагидрофуран (ТГФ).

1-замещенная нафтильная или бензильная группа вводится в 2-н-бутилимидазол известными методами, например, реакцией с замещенным нафтильным или бензильным галогенидом, мезилатом или ацетатом, таким, как 2-хлорбензилбромид или 4-карбометоксибензилбромид в соответствующем растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ) в присутствии подходящего кислотного акцептора, такого, как алкилат натрия, карбонат калия или натрия или гидрида металла, предпочтительно гидрида натрия при температуре реакции приблизительно от 25^oC до 100^oC, предпочтительно при 50^oC. Образующийся 1-замещенный нафтильный или бензил-2-н-бутилимидазол представляет собой гидроксиметилированный в положении 5 продукт, например, реакцией с формальдегидом в присутствии ацетата натрия в уксусной кислоте с образованием 1-замещенного нафтильного или -бензил-2-н-бутил-5-гидроксиметилимидазольного промежуточных соединений.

Или же, полученные выше 5-гидроксиметилимидазольные промежуточные соединения получаются реакцией имидоэфира, такого, как метиловый эфир валерамидина с дигидроксиацетоном в жидком аммиаке под давлением с образованием 2-н-бутил-5-гидроксиметилимидазола. Это промежуточное соединение взаимодействует с ангидридом уксусной кислоты с образованием 1-ацетил-5-ацетоксиметил-2-н-бутилимидазола. Диацетатное промежуточное соединение представляет собой N-алкилат, например, при использовании 2-хлорбензилтрифлоата или 4-карбометоксибензилтрифлоата, и образующийся 1-замещенный-2-н-бутил-5-ацетоксиметилимидазол обрабатывается водным основанием, таким, как 10%-ный раствор гидроокиси натрия, с образованием 5-гидроксиметилимидазольных промежуточных соединений, описанных ранее.

Гидроксиметильная группа полученного ранее промежуточного соединения окисляется до альдегидной действием соответствующего реагента, такого, как безводная хромовая кислота-силикагель в тетрагидрофуране или, предпочтительно, активированной двуокисью марганца в подходящем растворителе, таком, как бензол или толуол, или, предпочтительно, метиленхлорид при температуре от 25^oC до 140^oC, предпочтительно при 25^oC. Имидазол-5-карбоксиальдегиды обрабатываются соответствующим фосфонатом, таким как триметил-3-(2-триенил)-2-фосфонопропионат. Фосфонаты получаются, например, из триалкилфосфоноацетатов алкилированием соответствующим галоидом, метилсульфонилатом или ацетатом в присутствии соответствующего основания, такого, как гидрид натрия в подходящем растворителе, предпочтительно глиме, при температуре реакции приблизительно от 25^oC до 110^oC, предпочтительно при 55^oC, с образованием соответствующего фосфоната. Взаимодействие имидазол-5-карбоксиальдегидов с фосфонатами осуществляется в присутствии подходящего основания, такого, как алкоголят металла, гидрид лития или, предпочтительно, гидрид натрия в соответствующем растворителе, таком, как этанол, метанол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран или, предпочтительно, глим, при температуре реакции приблизительно от 10^oC до 50^oC, предпочтительно при 25^oC, с образованием непостоянной смеси транс и цис, например, (Е) и (Z), 1-замещенных-2-н-бутил-5-CH=C [(2-тиенил)метил]-(COO алкил)-имидазолов. Эти изомеры легко разделяются хроматографированием через силикагель в соответствующих системах растворителей, предпочтительно в гексан/ этилацетатных смесях. Эфиры гидролизуются до соответствующих кислотных соединений с использованием основания, такого, как гидроксид калия, гидроксид лития или гидроксид натрия, в соответствующей системе растворителя, такой, как, например, водные спирты или диглим.

Или же, 1-замещенные-2-н-бутилимидазол-5-карбоксиальдегиды получаются следующим способом. Исходные 2-н-бутилимидазол-5-карбоксиальдегиды обрабатываются N-алкилирующим защитным агентом, таким, как хлорметилпивалат (ПОМ-С1) в присутствии основания, такого, как карбонат калия, в соответствующем растворителе, таком, как диметилформамид, при температуре приблизительно от 20^oC до 50^oC, предпочтительно при 25^oC, с образованием продуктов N-алкилирования (например, ПОМ-дериватизация) на наименее затрудненном атоме азота имидазольного ядра. 1-замещенная-нафтильная или -бензильная группа объединяется в имидазол N-алкилированием приготовленного выше альдегида галоидметилбензольными соединениями, такими, как метил 4-бромметилбензоат или метил 4-бромметилнафтилин-1-карбоксилат при температуре приблизительно от 80^oC до 125^oC, предпочтительно при 100^oC. Защитная группа при 3-азоте имидазольного кольца удаляется с использованием основного гидролиза, например, при использовании двухфазной смеси этилацетата и водного карбоната натрия с образованием 1-замещенных-н-бутилимидазол-5-карбоксиальдегидных соединений. Соединения данного изобретения могут быть получены из этих 5-карбоксиальдегидных соединений с использованием описанных выше методов.

Или же, 2-н-бутилимидазольные исходные вещества взаимодействуют с триметилсилилэтокси метил (СЭМ) хлоридом с образованием 1-(триметилсилил)-этоксиметил-2-н-бутилимидазола. Реакция проводится, например, в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком, как диметилформамид. Производные 5-трибутилолова получаются обработкой литием, например, бутиллитием в соответствующем растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире, за которой следует обработка литийимидазольного производного галоидным трибутилоловом, предпочтительно хлоридом три-н-бутилолова приблизительно при температуре от -10^oC до 35^oC, предпочтительно при 25^oC. 1-СЭМ-2-н-бутил-5-трибутилоловоимидазол соединяется с эфиром ,-ненасыщенной кислоты, имеющим остаточную группу в - положении, такую, как галоидная или трифторметансульфонилокси группу, например, BrCR⁴=C [(2-тиенил)метил] (COO алкил) в присутствии фосфинового лиганда, такого, как бис(дифенилфосфино)пропан или трифенилфосфин и соединения палладия (II), или предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия (O) в присутствии основания или без него - такого, как трибутиламин при температуре от 50^oC до 150^oC, предпочтительно при 120^oC. Как (Е), так и (Z) олефиновые изомеры получаются по этой методике и изомерные эфиры легко разделяются хроматографированием с использованием силикагеля. 1-СЭМ группа (E) и (Z) изомеров гидролизуется кислотой, например, водной хлористоводородной кислотой в подходящем спиртовом растворителе, таком, как метанол или этанол, и 1-незамещенные имидазольные производные превращаются в 1-т-бутоксикарбонил (т-БОК) имидазолы ди-т-бутилдикарбонатом (Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. (1976), 357, 1651). Т-БОК эфиры алкилируются и гидролизуются с использованием, например, 2-хлорбензилтрифлоата или 4-карбометоксибензилтрифлоата в присутствии соответствующего основания, предпочтительно диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, предпочтительно метиленхлориде, образуя 1-замещенные имидазольные производные (эфиры). (E) и (Z) изомеры гидролизуют в (E) и (Z) кислоты с использованием описанного выше метода.

Соединения данного изобретения получают также по следующей методике. 1-замещенные-2-н-бутилимидазол-5-карбоксиальдегиды, полученные как описано выше, взаимодействуют с замещенными полу-кислотным, полуэфирным производным малоната, таким, как этил-2-карбокси-3-(2-тиенил) пропионатом, в присутствии основания, такого, как пиперидин в подходящем растворителе, таком, как толуол, при температуре от 80^oC до 110^oC, предпочтительно при 100^oC. Образующиеся 1-замещенные-2-н-бутил-5-CH= C(R⁵)COOалкилимидазолы гидролизуют до соответствующих соединений данного изобретения щелочным гидролизом, как описано выше.

Или же, соединения данного изобретения получают следующим образом. 1-замещенные-2-н-бутилимидазол-5-карбоксиальдегиды, полученные как описано здесь выше, обрабатывают литиевым производным замещенного этилового или метилового эфира. Эти литиевые производные получаются взаимодействием литий диизопропиламида в подходящем растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, с кислым эфиром, таким, как ROOC-CH₂-CH₂-(2-тиенил) с образованием - литиевых производных, при температуре от -78^oC до -10^oC, предпочтительно при -78^oC, которые обрабатывают имидазолкарбоксиальдегидом. Промежуточная - гидроксигруппа эфира имидазола превращается в метилсульфонилат или ацетат и метилсульфонилат или, предпочтительно, ацетат, нагревается в соответствующем растворителе, таком, как толуол с одним или двумя эквивалентами 1,8-диазобицикло[5,4,0] ундек-7-ена при температуре от 50 до 110^oC, предпочтительно при 80^oC с образованием эфиров 3-(имидазол-5-ил)-2-(2-тиенил)метил-2-пропеновой кислоты. (E) изомер является преобладающим олефиновым изомером. Кислоты получаются из эфиров по описанному выше способу.

Соединения данного изобретения, в которых заместитель в положении 1 имидазольного кольца представляет собой замещенный карбоксил, образуются из соединений, в которых эта группа является замещенным CO₂C₁-C₄ алкилом, с использованием основного гидролиза, такого, как водные натриевый или калиевый гидроксид в метаноле или этаноле, или с использованием кислотного гидролиза, такого, как водная хлористоводородная кислота.

Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли соединений формулы (I) образуются с использованием соответствующих органических или неорганических кислот и известных способов. Например, основание взаимодействует с соответствующей неорганической или органической кислотой в смешивающемся с водой растворителе, таком, как этанол, с выделением соли удалением растворителя, или в смешивающемся с водой растворителе, когда кислота является растворимой в нем, таком, как этиловый эфир или хлороформ, с непосредственным отделением нужной соли или с выделением ее удалением растворителя. Характерными примерами соответствующих кислот являются малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, pamoic, янтарная, бисметиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, аспартиковая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, циклогексилсульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты.

Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли соединений формулы (I), в которой R⁸ является водородом, получают известными способами из органических и неорганических оснований, включая нетоксичные основания щелочных и щелочно-земельных металлов, например, гидроксидов кальция, лития, натрия и калия, гидроксида аммония и нетоксичных органических оснований, таких, как триэтиламин, бутиламин, пиперазин, меглумин, холин, диэтаноламин и трометамин.

Активность антагонистов ангиотензина II соединений формулы (I) оценивается по способам in vitro и in vivo. Антагонистическая активность in vitro определяется способностью соединений конкурировать с ¹²⁵I-ангиотензином II в связывании рецепторов сосудистого ангиотензина II и их способностью противостоять сжимающей реакции ангиотензина II в выделенной аорте кролика. Активность in vivo оценивается эффективностью соединений в ингибировании прессорной реакции на экзогенный ангиотензин II у находящихся в сознании крыс и в снижении кровяного давления у крыс, моделирующих связанную с почками артериальную гипертензию.

Связывание Анализ связывания меченого лиганда представляет собой разновидность детально описанного ранее метода (Gunther и др., Circ. Res., 47: 278, 1980). Особая фракция брыжжеечной артерии крысы термостатировалась в буфере Tris-a с pM 80 ¹²⁵I-ангиотензина II в присутствии антагонистов ангиотензина II или без них в течение 1 часа при 25^oC. Термостатирование заканчивается быстрой фильтрацией и связанный рецептор ¹²⁵I-ангиотензин II, осевший на фильтре, определяется количественно счетчиком гамма-излучения. Сила антагонистов ангиотензина II выражается как IC₅₀, которое представляет собой концентрацию антагониста, необходимую для замещения 50% общего в особенности связанного ангиотензина II. Примерное значение IC₅₀ соединений изобретения (E изомеры) составляет приблизительно от 0.1 нМ до 30 мМ.

Аорта Возможность соединений противодействовать ангиотензину II, обусловливающему сужение кровеносных сосудов, определяется на аорте кролика. Из грудной аорты кролика вырезаются кольцевые сегменты и суспензируются в органных ваннах, содержащих физиологический солевой раствор. Кольцевые сегменты укрепляются на металлических держателях и прикрепляются к измерительным датчикам смещения, связанным с записывающим устройством. Совокупные концентрационные кривые, отвечающие ангиотензину II, снимаются в отсутствие антагониста или через 30 минут после термостатирования с антагонистом. Константы диссоциации антагониста (K_B) рассчитываются по методу отношения доз с использованием значения эффективных концентраций. Примерными значениями K_B соединений изобретения (E изомеры) являются значения от 0.1 нМ до 0.50 нМ.

Ингибирование прессорной реакции на ангиотензин II у находящихся в сознании крыс Готовятся крысы с постоянными бедренным артериальным и венозным катетерами и желудочной трубкой (Gellai и др., Kidney Int., 15:419, 1979). Спустя два-три дня после хирургической операции крысы помещаются в приспособление с устройством для фиксации конечностей и осуществляется постоянное наблюдение кровяного давления через артериальный катетер датчиком давления и запись на многоканальный самописец. Изменение в значении артериального давления в ответ на инъекции 250 мг/кг ангиотензина II сравнивается в различных временных точках до приема и после приема соединений внутривенно или орально при дозах от 0.1 до 300 мг/кг. Доза соединения, необходимая для создания 50% ингибирования контрольной реакции на ангиотензин II (IC₅₀), применяется в качестве оценки эффективности соединений.

Активность в предотвращении артериальной гипертензии Активность соединений против артериальной гипертензии оценивается их способностью в снижении значения артериального давления у находящихся в сознании крыс, у которых создано ренин-зависимое артериальное гипертензивное состояние перевязыванием левой почечной артерии (Cangiano и др., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 208: 310, 1979). Крысы с перевязанной почечной артерией получаются введением постоянных катетеров, как описано выше. Спустя семь-восемь дней после перевязывания почечной артерии, в течение которых уровни ренина в плазме являются наиболее высокими, находящиеся в сознании крысы помещаются в приспособление с устройством для фиксации конечностей и осуществляется непрерывная запись значения артериального давления до внутривенного или орального приема соединений и после их введения. В качестве оценки эффективности используется доза соединения, необходимая для снижения значения артериального давления на 30 мм Hg (IC₃₀).

Эффекты по снижению внутриглазного давления, достигнутые в данном изобретении, могут быть оценены по методике, описанной в работе Watkins и др., J. Ocular Pharmacol., 1 (2): 161-168 (1985).

Соединения данного изобретения включаются в подходящие дозированные формы, такие, как препараты для инъекции или активные соединения для орального приема, капсулы или таблетки. Применяются твердые или жидкие фармацевтические носители. К твердым носителям относятся крахмал, лактоза, дигидрат сульфата кальция, терра альба, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, акация, стеарат магния и стеариновая кислота. Жидкие носители включают сироп, масло земляного ореха, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Аналогично, носитель или разбавитель могут включать любое вещество, пролонгирующее выделение, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина - одного или в сочетании с парафином. Количество твердого носителя может меняться в широких пределах, но, предпочтительно, составляет от 25 мг до 1 г на дозированную единицу. При использовании жидкого носителя препарат может иметь вид сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекции, такой, как ампула, или водной или неводной жидкой суспензии.

Для местного офтальмологического применения фармацевтические композиции применяются в виде растворов, суспензий, мазей и твердых составов. Типичными фармацевтически приемлемыми носителями являются, например, вода, смеси воды и смешивающихся с ней растворителей, таких, как низшие спирты или растительные масла, и водорастворимые офтальмологически приемлемые нетоксичные полимеры, например, производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза. Фармацевтические препараты могут также содержать нетоксичные вспомогательные вещества, такие как эмульгирующие, консервирующие, увлажняющие и связующие агенты, как, например, полиэтиленгликоли, антибактериальные компоненты, такие, как четвертичные аммониевые соединения, буферирующие ингредиенты, такие, как хлорид щелочного металла, антиоксиданты, такие, как метабисульфит натрия и другие стандартные ингредиенты, такие, как монолаурат сорбитана.

Кроме того, в качестве сред-носителей для данной цели могут быть использованы подходящие офтальмологические наполнители, содержащие стандартные фосфатные буферные системы наполнителей.

Фармацевтический препарат также может существовать в виде твердого состава. Например, в качестве носителя лекарственного средства можно использовать твердый водорастворимый полимер. Могут быть использованы также твердые нерастворимые в воде составы, такие как составы, приготовленные из сополимера этилен-винилацетат.

Фармацевтические препараты готовятся с использованием следующих стандартных для химиков-фармацевтов методик, включающих смешение, гранулирование и сжатие, когда необходимо для таблетированных форм, или смешение, наполнение и растворение ингредиентов, что применимо для получения нужных оральных, парентеральных или местных продуктов.

Дозы соединений данного изобретения в фармацевтической дозированной единичной форме, как описано выше, представляют собой эффективное нетоксичное количество в интервале от 0,01 до 200 мг/кг активного соединения, предпочтительно 1-100 мг/кг. Выбранная доза принимается пациентом при необходимости противодействия рецептору ангиотензина II от 1 до 6 раз ежедневно орально, ректально, местно, путем инъекций или постоянно посредством вливания. Оральные дозированные единицы для приема человеком предпочтительно содержат от 1 до 500 мг активного соединения. Предпочтительно, более низкие дозировки используются для парентерального приема. Оральный прием может использоваться также и с более высокими дозировками, однако при условии безопасности и удобства для пациента. Составы для местного применения содержат активное соединение в количествах от 0.0001 до 0.1 (вес./объемн.%), предпочтительно от 0.0001 до 0.01. В качестве местной единичной дозировки для глаза человека применяется количество активного соединения от 50 нг до 0.05 мг, предпочтительно от 50 нг до 5 мг.

При приеме соединений изобретения, в соответствии с данным изобретением, не наблюдается нежелательных токсикологических эффектов.

Способ данного изобретения, состоящий в противодействии рецепторам ангиотензина II у млекопитающих, включая человека, включает прием нуждающегося в таком противодействии субъекта эффективного количества соединения данного изобретения. Способ данного изобретения, состоящий в активности в противодействии артериальной гипертензии и в лечении застойной сердечной недостаточности, глаукомы и почечной недостаточности, включает прием соединения данного изобретения нуждающимся в нем субъектом эффективного количества для создания названной активности.

Предполагаемыми эквивалентами соединений данного изобретения являются соединения, в остальном соответствующие им, в которые были введены заместители - в любое из незамещенных положений таких соединений, при условии, что такие соединения обладают фармацевтической полезностью, свойственной соединениям данного изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют препараты соединений и фармацевтические композиции данного изобретения. Предполагается, что примеры не ограничивают объем притязаний данного изобретения, как это определено выше и как заявлено ниже.

Пример 1 (E)-3-[2-н-Бутил-1-{ (2-хлорфенил)метил} -1H-имидазол-5-ил] -2- (2-тиенил)метил-2-пропеновая кислота (i) 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-1H-имидазол Имидазол превращался в 1-диэтоксиортоамидное производное по методу Curtis и Brown, J. Org. Chem., (1980), 45, 20. Имидазол (12.8 г, 0.19 мол) и 118.4 г (0.8 мол) триэтилортоформиат взаимодействовали в присутствии 1 г п-толуолсульфоновой кислоты с образованием 20.6 (61%), с т.кип. 65-70^oC (0.1 мм) 1-диэтоксиортоамида имидазола. Этот продукт (24.0 г, 0.14 мол) растворяли в сухом тетрагидрофуране (250 мл), охлаждали до -40^oC и добавляли н-бутиллитий (0.14 мол, 56.4 мл 2.5 М-го раствора в гексане) при температуре от -40^oC до -35^oC. Спустя 15 минут добавлялся н-бутил иодид (31.1 г, 0.169 мол) при -40^oC, и реакционная смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре. Реакционная смесь разделялась между эфиром и 0.3 N хлористоводородной кислотой, а органический слой повторно экстрагировался разбавленной хлористоводородной кислотой. Объединенные водные экстракты нейтрализовались раствором бикарбоната натрия, экстрагировались метиленхлоридом, высушивались над сульфатом магния и концентрировались. Однократное равновесное испарение на приборе Kugelrohr дало 14.8 г (85%) 2-н-бутилимидазола.

2-н-Бутилимидазол (9.7 г, 0.078 мол) растворялся в метаноле (50 мл) и по каплям добавлялся к раствору метилата натрия (из гидрида натрия (2.31 г, 0.0934 мол) в метаноле (250 мл). Через час раствор выпаривали до сухого состояния и натриевую соль растворяли в сухом диметилформамиде (150 мл) и добавляли 2-хлорбензилбромид (16.3 г, 0.079 мол). Смесь нагревали в течение 17 часов при 50^oC в атмосфере аргона, выливали в ледяную воду, а продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали, сушили и концентрировали, получая 18.5 г неочищенного продукта, который подвергали хроматографированию над силикагелем с использованием смеси 2:1 этилацетат/гексан, получив 11.9 г (61%) 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-1H-имидазола в виде масла. Тонкослойная хроматография на силикагеле смесью 4:1 этилацетат/гексан дала значение R_f 0.59.

(ii) 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-5-гидроксиметил-1H-имидазол Способ 1 Смесь 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-1H-имидазола (95.5 г, 0.384 мол), 37% формальдегида (500 мл), ацетата натрия (80 г ) и уксусной кислоты (60 мл) нагревалась до температуры дефлегмации в течение 40 часов в атмосфере аргона. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме, а остаток перемешивался с 500 мл 20% раствора гидроксида натрия в течение 4 часов, разбавлялся водой и экстрагировался метиленхлоридом. Экстракт промывался, сушился и концентрировался. Неочищенный продукт (117 г) подвергался флеш-хроматографированию над 600 г силикагеля с градиентом этилацетата к 10% метанолу в этилацетате с образованием 8.3 г исходного вещества, 24.5 г смеси исходного вещества и продукта и 44 г (41%) 2-н-бутил-1-(2- хлорфенил)-метил-5-гидроксиметил-1H-имидазола, т.пл. 86-88^oC (из этилацетата). Дальнейшее элюирование дало бис(4,5-гидроксиметил) производное, т.пл. 138-140^oC (из этилацетата).

Способ 2 Смесь гидрохлорида метилового эфира валерамидина (250 г, 1.66 мол) и дигидроксиацетона (150 г, 0.83 мол), растворенную в жидком аммиаке, оставляли на ночь при комнатной температуре в аппарате высокого давления, а затем нагревали в течение 4 часов при 65^oC при 375 psi (26.36 кг/см²). Аммиак испаряли, а остаток растворяли в метаноле (3 л). Образующееся пастообразное вещество подвергали ректификации с добавлением ацетонитрила (1 л). Раствор декантировали в горячем виде из твердого хлорида аммония. Эту процедуру повторяли и объединенные ацетонитрильные экстракты обрабатывали активированным древесным углем, фильтровали в горячем виде, а фильтрат концентрировали в вакууме с образованием темного масла - 2-н-бутил-5-гидроксиметилимидазола (253 г, 1.63 мол, 98%).

Этот неочищенный спирт (253 г) обрабатывали уксусным ангидридом (400 мл) при -15^oC, затем давали ему нагреваться при перемешивании до комнатной температуры, а затем дополнительно перемешивали в течение 19 часов. Уксусный ангидрид испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в метиленхлориде и промывали органическую фазу 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 323 г (83%) 1-ацетил-4-ацетоксиметил-2-н-бутилимидазола.

Этот диацетат был подвергнут N-алкилированию по следующей методике. К раствору ангидрида трифловой кислоты (трифторзамещенный) (120 мл, 0.71 мол) в метиленхлориде (200 мл) при -78^oC в атмосфере аргона добавлялся раствор диизопропилэтиламина (128 мл, 0.73 мол) и 2-хлорбензиловый спирт (104 г, 0.75 мол) в метиленхлориде (350 мл) в течение 20 минут. После дополнительного перемешивания в течение 20 минут при -78^oC этот раствор затем взаимодействовал с 1-ацетил-4-ацетоксиметил-2-н-бутилимидазолом (146 г, 0.61 мол), растворенным в метиленхлориде (300 мл) в течение 20 минут. Затем смесь перемешивалась в течение 18 часов при комнатной температуре и растворители испарялись. Оставшийся 2-н-бутил-5-ацетоксиметил-1-(2-хлорфенил)метил-1Н-имидазол был использован без очистки для гидролиза ацетатной группы.

Раствор неочищенного 2-н-бутил-5-ацетоксиметил-1-(2-хлорфенил)метил-1H-имидазола (250 г) в метаноле (200 мл) обрабатывался 10%-ным раствором гидроксида натрия (700 мл) и смесь нагревалась на паровой бане в течение 4 часов. После охлаждения добавлялся метиленхлорид, органическая фаза отделялась, промывалась водой, сушилась и концентрировалась. Остаток растворяли в эфире, охлаждали и затравляли с образованием неочищенного продукта. Перекристаллизация из этилацетата дала 176 г 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-5-гидроксиметил-1H-имидазола, т.пл. 86-88^oC. Это вещество было во всех отношениях идентично продукту, полученному по способу 1.

(iii) 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-1H-имидазол-5-карбоксиальдегид Раствор 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-5-гидроксиметил- 1H-имидазола (5.4 г, 0.0194 мол) в толуоле (25 мл) добавляли к суспензии активированной двуокиси марганца (27 г) в метиленхлориде (325 мл). Суспензия перемешивалась при комнатной температуре в течение 17 часов. Твердые вещества отфильтровывались, а фильтрат концентрировался и подвергался флеш-хроматографированию над силикагелем смесью 6: 4 гексан/этилацетат, давая 4.16 г (78%) 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)метил-1H-имидазол-5-карбоксиальдегида в виде масла. ЯМР и ИК совпадали со строением.

(iv) (E)-3-[2-н-бутил-1-{ (2-хлорфенил)метил}-1H-имидазол-5- ил]-2-(2-тиенил)метил-2-пропеновая кислота Способ A (a) триметил 3-(2-тиенил)-2-фосфонопропионат К раствору 2-тиофенметанола (2.28 г, 0.02 мол) в четыреххлористом углероде (25 мл) добавлялся трифенилфосфин (6.81 г, 0.026 мол) и раствор подвергался дефлегмированию в течение 3 часов. Охлажденная реакционная смесь разбавлялась гексаном (60 мл), вымораживалась и фильтровалась. Концентрированный фильтрат (4.6 г) подвергался флеш-хроматографированию над силикагелем с использованием смеси гексан/этилацетат 7:3, образуя 2-хлорметилтиофен (1.52 г, 57%) в виде масла.

Суспензия гидрида натрия (0,271 г, 11.3 ммол) в сухом глиме (40 мл) в атмосфере аргона обрабатывалась по каплям триметилфосфоноацетатом (1.87 г, 10.3 ммол) в глиме (5 мл). Образующаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1.5 часа. Затем добавлялся 2-хлорметилтиофен (1.5 г, 11.3 ммол) и смесь перемешивалась при 65^oC в течение 18 часов. Реакционная смесь разделялась между водой и этилацетатом и органический слой промывался водой и раствором хлористого кальция, сушился безводным сульфатом магния и концентрировался до 1.9 г масла. Вещество хроматографировалось над силикагелем с использованием смеси этилацетат/гексан 4:1, образуя 800 мг (28%) триметил 3-(2-тиенил)-2- фосфонопропионата.

(b) метил (E)-3-[2-н-бутил-1-{(2-хлорфенил)метил}-1H- имидазол-5-ил]-2-(2-тиенил)метил-2-пропеноат К суспензии гидрида натрия (69 мг, 2.87 ммол) в глиме (5 мл) по каплям добавляется раствор триметил 3-(2-тиенил)-2-фосфонопропионата в глиме (3 мл) в атмосфере аргона. Когда выделение газа прекращено, смесь нагревают до 50^oC в течение 15 минут. Добавляют раствор 2-н-бутил-1-(2-хлорфенил)-метил-1H-имидазол-5-карбоксиальдегида (0.53 г, 1.98 ммол) в глиме (3 мл) и смесь перемешивалась при 60-65^oC в течение 5 часов. Охлажденная реакционная смесь разделялась между водой и этилацетатом и органический слой промывался водой, высушивался, концентрировался и подвергался флеш-хроматографированию над силикагелем с образованием 336 мг (41%) метил (E)-3-[2-н-бутил- 1-[(2-хлорфенил)-метил] -1H-имидазол-5-ил] -2-(2-тиенил)метил-2- пропеноата в виде масла, ЯМР которого полностью совпадает с транс или E формой олефина.

(c) (E)-3-[2-н-бутил-1-{(2-хлорфенил)метил}-1H-имидазол-5- ил]-2-(2-тиенил)метил-2-пропеновая кислота Раствор метил (E)-3-[2-н-бутил-1-{(2-хлорфенил)метил}-1H- имидазол-5-ил] -2-(2-тиенил)метил-2-пропеноата (336 мг, 0.783 ммол) в этаноле (10 мл) обрабатывался 10%-ным раствором гидроксида натрия (4 мл)