Производные этаноламина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Производные этаноламина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Предложены производные этаноламина общей формулы I, где R₁ - фенил, нафтил, индалил, пиридин, бензофуразанил, бензодиоксалил; R₂ - атом галогена, нитрогруппа и др., R₃ - атом водорода, бензил и т.д., n = 0-3. Способ получения соединений формулы I включает взаимодействие соединений формулы II; с соединением формулы III. Предложена также фармкомпозиция для лечения и/или профилактики расстройств мочеиспускания, спазмов или повышенной перистальтики желудочно-кишечного тракта, включающая эффективное количество соединений формулы I совместно с фармацевтически приемлемым нетоксичным носителем или инертным наполнителем. Способ лечения и/или профилактики растройств мочеиспускания, спазмов или повышенной перистальтики желудочно-кишечного тракта состоит в назначении людям или животным эффективного количества соединений формулы I. 3 c. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным этаноламина и их фармакологически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве лекарств.

Известны некоторые производные этаноламина, проявляющие антиспазматическую активность и обладающие расслабляющим воздействием при сокращении гладких мышц, как это описано, например, в Европейских патентах с номерами 0211721, 0225415 и 0383686.

Настоящее изобретение относится к новым производным этаноламина и их фармакологически приемлемым солям.

Более конкретно, оно относится к новым производным этаноламина и их фармакологически приемлемым солям, которые обладают по отношению к кишечнику селективной симпатомиметической активностью и активностью против учащенного мочеиспускания, способу их получения, содержащим их фармакологическим композициям и способу их терапевтического использования для лечения и/или профилактики расстройств желудочно-кишечного тракта, вызванных сокращением гладких мышц человека или животных, а еще более конкретно, к способу лечения и/или профилактики спазма повышенной перистальтики желудочно-кишечного тракта в случае синдрома раздражения кишечника, гастрита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, воспаления тонкой кишки, воспаления желчного пузыря, воспаления желчных протоков, мочекаменной болезни и т.п. и к способу лечения и/или профилактики расстройств мочеиспускания, таких как учащенное мочеиспускание, недержание мочи и т.п. в случае нервного учащенного мочеиспускания, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, ночной полиурии, нестабильного мочеиспускания, спазма мочевого пузыря, хронического цистита, хронического простатита и т.п. Ожидается также, что заявляемые соединения могут быть использованы в качестве терапевтических и/или профилактических средств против ожирения и глаукомы.

Первая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новые и полезные производные этаноламина и их фармакологически приемлемые соли, которые обладают по отношению к кишечнику селективной симпатомиметической активностью и активностью против учащенного мочеиспускания.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, которая включает указанные производные этаноламина и их фармакологически приемлемые соли в качестве активных ингредиентов.

Наконец, еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить терапевтический метод для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний человека или животных, с использованием указанных производных этаноламина и их фармакологически приемлемых солей.

Заявляемые производные этаноламина могут быть представлены следующей общей формулой I где R¹ - арильная или гетероциклическая группа, каждая из которых может содержать такие заместители, как галоген, оксигруппа, защищенная оксигруппа, арилоксигруппа, низшая алкоксигруппа, галоид (низшая) алкоксигруппа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа или ациламиногруппа; R² - атом водорода, атом галогена, нитрогруппа, гидроксигруппа, низшая алкильная группа, дополнительно замещенная ацильной группой, низшая алкенильная группа, дополнительно замещенная ацильной группой, низшая алкоксигруппа, дополнительно замещенная ацильной группой, или аминогруппа, дополнительно замещенная ацил (низшей) алкильной группой; R³ - атом водорода, N-защитная группа или низшая алкильная группа, дополнительно замещенная низшей алкилтио-группой; n - целое число от 0 до 3; жирная линия означает простую связь или двойную связь, при этом, если n = 1, то 1) R¹ - конденсированная ароматическая углеводородная группа или гетероциклическая группа, каждая из которых может содержать такие заместители, как галоген, оксигруппа, защищенная оксигруппа, арилоксигруппа, низшая алкоксигруппа, галоид (низшая) алкоксигруппа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа или ациламиногруппа, 2) R² - атом галогена, нитрогруппа, низшая алкильная группа, дополнительно замещенная ацильной группой, низшая алкенильная группа, дополнительно замещенная ацильной группой, низшая алкоксигруппа, дополнительно замещенная ацильной группой, или аминогруппа, дополнительно замещенная ацил (низшей) алкильной группой; 3) R³ - N-защитная группа или низшая алкильная группа, дополнительно замещенная низшей алкилтиогруппой, 4) жирная линия означает двойную связь, и их фармацевтически приемлемые соли.

Заявляемое соединение I или его соли могут быть получены по следующим процессам: Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3 Стадия 4 Стадия 5 Стадия 6 Стадия 7 Стадия 8 где R¹, R² и R³ и жирная линия имеют указанные значения; R²_a - низшая алкильная группа, замещенная этерифицированной карбоксигруппой, низшая алкенильная группа, замещенная этерифицированной карбоксигруппой, низшая алкоксигруппа, замещенная этерифицированной карбоксигруппой, или аминогруппа, замещенная этерифицированной карбокси (низшей) алкильной группой; R²_b - низшая алкильная группа, замещенная карбоксигруппой, низшая алкенильная группа, замещенная карбоксигруппой, низшая алкоксигруппа,замещенная карбоксигруппой, или аминогруппа, замещенная карбокси(низшей)алкильной группой; R²_a - защитная группа или низшая алкильная группа, дополнительно замещенная низшей акилтиогруппой; R²_c - низшая алкоксигруппа, дополнительно замещенная ацильной группой; R⁴ - низшая алкильная группа, дополнительно замещенная ацильной группой; X - кислотный остаток; R²_d - низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкоксигруппа, каждая из которых включает карбамоильную группу, дополнительно замещенную низшей алкильной группой, низшей алкокси(низшей)алкильной группой, арилсульфонильной группой, низшей алкилсульфонильной группой или гетероциклической группой, или аминогруппа, замещенная карбамоил(низшей)алкильной группой, в которой карбамоил может быть замещен низшей алкильной группой, низшей алкокси(низшей)алкильной группой, арилсульфонильной группой, низшей алкилсульфонильной группой или гетероциклической группой; R³_b - N-защитная группа.

Приведенные выше и далее по тексту описания настоящего изобретения соответствующие примеры различных определений, которые должны быть включены в объем притязаний по настоящему изобретению, подробно разъясняются ниже.

Термин "низший" использован, если не сделано дополнительных оговорок, для обозначения группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

Подходящим "галогеном" и галогеном в термине "галоген(низшая)алкоксигруппа может быть фтор, хлор, бром или йод, из которых предпочтительными являются хлор или бром.

Подходящей "низшей алкильной группой" и низшим алкильным фрагментом в терминах "ацил(низшая)алкильная группа" и "низшая алкилтиогруппа" может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, например, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изо-пропильная группа, бутильная группа, изо-бутильная группа, пентильная группа, изо-пентильная группа, гексильная группа и т.д., из которых предпочтительными являются метильная группа или этильная группа.

Подходящей "низшей алкенильной группой" может быть алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью, например, этенильная группа, пропенильная группа, пентинильная группа, изо-пропенильная группа, бутенильная группа, гексенильная группа и т.д., из которых предпочтительной является этенильная группа.

Подходящей "низшей алкоксигруппой" и низшим алкокси-фрагментом в термине "галоген(низшая)алкоксигруппа" может быть алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, пентилоксигруппа, и т.д., из которых предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или пентилоксигруппа.

Подходящей "защищенной окси-группой" может быть замещенная низшая алкоксигруппа, такая как низшая алкокси(низшая)алкоксигруппа (например, метоксиметокси-группа и т.п.), низшая алкокси(низшая) алкокси(низшая)алкоксигруппа например, метоксиэтоксиметокси-группа и т.п.) замещенная или незамещенная арил(низшая)алкоксигруппа (например, бензилоксигруппа, нитробензилоксигруппа и т.п.) и т.д., ацилоксигруппа, такая как низшая алканоилоксигруппа (например, ацетоксигруппа, пропионилоксигруппа, пивалоилоксигруппа и т.п.), ароилоксигруппа (например, бензилокси-группа, флюоренкарбонилоксигруппа и т.д.), низшая алкоксикарбоксигруппа (например, метоксикарбоксигруппа, этоксикарбоксигруппа, пропоксикарбоксигруппа, изопропоксикарбоксигруппа, бутоксикарбоксигруппа, изобутоксикарбоксигруппа, трет-бутоксикарбоксигруппа, пентилоксикарбоксигруппа, гексилоксикарбоксигруппа и т.п. ), замещенная или незамещенная арил(низшая)алкоксикарбоксигруппа (например, бензилоксикарбоксигруппа, бромбензилоксикарбоксигруппа и т. п. ) и т.д., три(низший)алкилсилилоксигруппа (например, триметилсилилоксигруппа и т.п.) и аналогичные группы.

Подходящей "арильной группой" и арильным фрагментом в терминах "арилоксигруппа" и "арилсульфонильная группа" может быть неконденсированная или конденсированная ароматическая углеводородная группа, такая как фенильная группа, нафтильная группа, фенильная группа, замещенная низшей алкильной группой (например, толлильная группа, ксилильная группа, мезитильная группа, куменильная группа, ди(трет-бутил)фенильная группа и т.п.), инденильная группа, инданильная группа и аналогичные группы, из которых предпочтительными являются фенильная группа, нафтильная группа или инданильная группа.

Подхоящей "гетероциклической группой" может быть такая гетероциклическая группа, которая содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, содержащей атомы азота, серы и кислорода, и может включать насыщенные или ненасыщенные, моноциклические или полициклические гетероциклические группы, при этом предпочтительно гетероциклическая группа является N-содержащей гетероциклической группой, такой как ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, например, пирролильная группа, пирролинильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, триазолильная группа, например 4H-1,2,4-триазолильная группа, 1H-1,2,3-триазолильная группа, 2H-1,2,3-триазолильная группа и т. п. ), тетразолильная группа (например, 1H-тетразолильная группа, 2H-тетразолильная группа и т.д.); насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота (например, пирролидинильная группа, имидазолидинильная группа, пиперидино-группа, пиперазинильная группа и т.п.); ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, бензимидазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, индазолильная группа, бензотриазолильная группа, тетразолопиридазинильная группа (например, теразоло[1,5-b]пиридазинильная группа и т.п.) и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, пиранильная группа, фурильная группа и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы, например, тиенильная группа и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, оксадиазолильная группа (например, 1,2,4-оксадиазолильная группа, 1,3,4-оксадиазолильная группа, 1,2,5-оксадиазолильная групп и т.п.) и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, морфолинильная группа и т.д.); ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, бензофуразанильная группа, бензоксазолильная группа, бензоксадиазолильная группа и т.п.); ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 о 3 атомов азота, например, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа (например, 1,2,4-тиадиазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, 1,2,5-тиадиазолильная группа и т.п.) и т.д.; насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота (например, тиазолидинильная группа и т.д.); ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота (например, бензотиазолильная группа, бензотиадиазолильная группа и т.п.); ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода (например, бензофуранильная группа, бензодиоксолильная группа и т.п.) и аналогичные группы.

Предпочтительными из указанных гетероциклических групп являются пиридильная группа, бензофуразалильная группа или бензодиоксолильная группа.

Подходящей "ацильной группой" и ацильным фрагментом в терминах "ациламино-группа" и "ацил(низшая)алкильная группа" может быть карбоксильная группа, этерифицированная карбоксильная группа, карбамоильная группа, дополнительно замещенная низшей алкильной группой, низшей алкокси(низшей)алкильной группой, арилсульфонильной группой, низшей алкилсульфонильной группой или гетероциклической группой; низшая алканоильная группа, ароильная группа, гетероциклокарбонильная группа и аналогичные группы.

Этерифицированная карбоксильная группа может быть незамещенной или содержать в качестве заместителя низшую алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, гексилоксикарбонильную группу, 2-иодэтоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу и т.п.), замещеную или незамещенную арилоксикарбонильную группу (например, феноксикарбонильную группу, 4-нитрофеноксикарбонильную группу, 2-нафтилфеноксикарбонильную группу и т.п.), замещенную или незамещенную арил(низшую)алкоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонильную группу, фенэтилоксикарбонильную группу, бензгидрилоксикарбонильную группу, 4-нитробензилоксикарбонильную группу и т.п.) и аналогичные группы, предпочтительной из которых является низшая алкоксикарбонильная группа.

Карбамоильной группой, замещенной низшей алкильной группой, может быть метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, пропилкарбамоильная группа, диметилкарбамоильная группа, диэтилкарбамоильная группа, N-метил-N-этил-карбамоильная группа и аналогичные группы.

Карбамоильной группой, замещенной низшей алкокси(низшей)алкильной группой может быть метоксиметилкарбамоильная группа, метоксиэтилкарбамоильная группа, этоксиметилкарбамоильная группа, этоксиэтилкарбамоильная группа и аналогичные группы, предпочтительной среди которых является метоксиэтилкарбамоильная группа.

Карбамоильной группой, замещенной арилсульфонильной группой может быть фенилсульфонилкарбамоильная группа, толилсульфонилкарбамоильная группа и аналогичные группы.

Карбамоильной группой, замещенной низшей алкилсульфонильной группой может быть метилсульфонилкарбамоильная группа, этилсульфонилкарбамоильная группа и аналогичные группы.

Карбамоильной группой, замещенной гетероциклической группой, может быть карбомоильная группа, замещенная одной из гетероциклических групп, которые уже рассмотрены выше.

Низшая алканоильная группа может быть незамещенной или замещенной, как, например, формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изо-бутирильная группа, валерильная группа, изо-валерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа, трифторацетильная группа или аналогичные группы, предпочтительными из которых являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и пивалоильная группа.

Ароильная группа может быть бензоильной группой, нафтоильной группой, толуильной группой, ди(трет-бутил)бензоильной группой и аналогичной группой.

Гетероциклическим фрагментом в термине "гетероциклокарбамоильная группа" может быть одна из упомянутых выше гетероциклических групп.

Подходящей "N-защитной группой" может быть замещенная или незамещенная алканоильная группа (например, формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, трифторацетильная группа и т.п.), фталоильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа (например, трет-бутоксикарбонильная группа, трет-амилоксикарбонильная группа и т.п.), замещенная или незамещенная арилалкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонильная группа, п-нитробензилоксикарбонильная группа и т.п.), замещенная или незамещенная аренсульфонильная группа (например, бензолсульфонильная группа, тозильная группа и т.п.), нитрофенилсульфенильная группа, арилалкильная группа (например, тритильная группа, бензильная группа и т.п.) или аналогичные группы, из которых предпочтительной является бензильная группа.

Подходящим "кислотным остатком" может быть галогено-группа (например, фтор, хлор, бром, йод), а ренсульфонилокси-группа (например, бензольсульфонилокси-группа, тозилокси-группа и т.п.), алкансульфонилокси-группа например, мезилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа и т.п. и аналогичные группы, из которых предпочтительной является одна из галогеногрупп.

Предпочтительным соединением I является такое, которое в качестве R¹ содержит фенильную группу, произвольно замещенную галогеном, в качестве R² - низшую алкоксигруппу, замещенную карбоксильной группой или этерифицированной карбоксильной группой, в качестве R³ - водород, n имеет значение 0, 2 или 3, а жирная линия означает простую связь.

Более предпочтительно соединением I является такое, которое в качестве R¹ содержит фенильную группу, замещенную галогеном, в качестве R² - метоксигруппу, замещенную этерифицированной карбоксильной группой (более предпочтительно - низшей алкоксикарбонильной группой, в качестве R³ - водород, n имеет значение 0, 2 или 3, а жирная линия означает простую связь.

Наиболее предпочтительно соединением I является такое, которое в качестве R¹ содержит фенильную группу, замещенную галогеном, в качестве R² - метоксигруппу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой, в качестве R³ - водород, n имеет значение 2, а жирная линия означает простую связь.

Подходящими фармакологически приемлемыми солями заявляемого соединения I являются обычные нетоксичные соли, такие как соли присоединения неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты и т.п.), соли органических кислот (например, формиаты, ацетаты, трифторацетаты, оксалаты, малеаты, фумараты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.п.), соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.п.) или аналогичные соли.

Стадии получения заявляемого соединения I детально поясняются ниже.

Стадия 1.

Целевое соединение I или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения II с соединением III или его солью.

Подходящими солями соединения III могут быть такие же соли, что и рассмотренные выше для соединения I.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. ), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция, бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиколин или аналогичное основание.

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол, пропанол, изо-пропанол и т.п.), диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, либо в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции.

Температура реакции не имеет большого значения, реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при кипячении.

Стадия 2.

Целевое соединение Ib или его соль можно получить, подвергнув соединение Ia или его соль реакции деэтерификации.

Подходящими солями соединения Ia могут быть такие же неорганические или органические соли присоединения, что и рассмотренные выше для соединения I.

Подходящими солями соединения Ib могут быть такие же соли, что и рассмотренные выше для соединения I.

Реакцию проводят в соответствии со стандартными методами, такими как гидролиз, восстановление и т.п.

Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты, в том числе кислоты Льюиса.

Приемлемыми основаниями могут быть неорганические основания и органические основания, такие как щелочной металл (например, литий, натрий, калий и т.п.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.п.), гидроксид или карбонат или бикарбонат указанных металлов, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или аналогичные основания.

Приемлемыми кислотами могут быть органическая кислота (муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.), неорганическая кислота (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота и т.п.) и кислота Льюиса (например, трехбромистый бор и т.п.).

Реакцию обычно проводят в таких растворителях, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.), ксилол, монометиловый эфир диэтиленгликоля, хлористый метилен, тетрагидрофуран, смесь указанных растворителей или любой другой растворитель, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или жидкую кислоту.

Температура реакции не имеет большого значения, реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при кипячении.

Восстановление проводят преимущественно для удаления эфирного фрагмента, такого как 4-нитробензильная группа, 2-йодоэтильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа или аналогичная группа. Метод восстановления, пригодный для проведения реакции элиминирования, может включать химическое восстановление или каталитическое восстановление.

Подходящими восстановительными агентами, пригодными для использования при химическом восстановлении, являются комбинации металла (например, олова, цинка, железа и т. п. ) или соединения металла (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.п.) с органической или неорганической кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, п-толуолсульфокислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой и т.п.).

Подходящими катализаторами, пригодными для использования при каталитическом восстановлении, являются стандартные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая фольга, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.п.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.п.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.п.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.п.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея и т.п.), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана и т. п.) или аналогичные катализаторы.

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), N,N-диметилформамид или смесь указанных растворителей. В случае, если упомянутые выше кислоты, применяемые при химическом восстановлении, представляют собой жидкости, можно также использовать их в качестве растворителя. Далее, подходящим растворителем, применяемым при каталитическом восстановлении, могут быть упомянутые выше растворители и другие стандартные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.п. или их смесь.

Температура данной реакции не имеет большого значения; реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании.

В условиях проведения этой реакции, если в качестве исходного соединения используется соединение Ia, в котором R³ N-защитная группа и/или жирная линия обозначает двойную связь, можно получить соединение Ib, в котором R³ - водород, а жирная линия обозначает простую связь. Этот случай входит в объем притязаний по настоящему изобретению.

Стадия 3.

Целевое соединение Id или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения Ic или его соли с соединением IV.

Подходящими солями соединений Ic и Id могут быть такие же соли, что и рассмотренные выше для соединения I.

Когда при осуществлении этой реакции, используют соединение IV, содержащее галоген в качестве заместителя X, то реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как щелочной металл (например, литий, натрий, калий и т.п.), гидроксид или карбонат или бикарбонат щелочного металла (например, едкий натр, карбонат калия, бикарбонат калия и т.п.), щелочноземельный металл (например, кальций, магний и т.п.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия и т. п. ), гидрид щелочноземельного металла (например, гидрид кальция, алкоксид щелочного металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.), алкоксид щелочноземельного металла (например, метоксид магния, этоксид магния и т.п.) и аналогичное основание, или в присутствии йодида щелочного металла (например, йодида натрия, иодида калия и т.п.) и указанного основания.

Эту реакцию обычно проводят в стандартных растворителях, таких как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетон, смесь указанных растворителей или любой другой растворитель, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции. В том случае, если соединение IV представляет собой жидкость, его также можно использовать в качестве растворителя.

Температура реакции не имеет большого значения, реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при кипячении.

Стадия 4.

Целевое соединение Ie или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения Ib или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе или соли соединения Ib с амином.

Подходящими солями соединений Ie и Ib и его реакционноспособного производного по карбоксильной группе могут быть те же, что и приведенные в качестве примера для соединения I.

Подходящим амином может быть аммиак, аренсульфонамид, амин, замещенный гетероциклической группой.

Аренсульфонамид может быть бензолсульфонамидом, метилбензолсульфонамидом, этилбензолсульфонамидом и т.д., из которых предпочтительными является метилбензолсульфонамид.

Амином, замещенным гетероциклической группой, может быть амин, замещенный одной из гетероциклических групп, которые уже рассмотрены выше, такой как аминотриазол, аминотиадиазол, аминотриазол, аминотетразол и аналогичные амины, из которых предпочтительным является аминотетразол.

Подходящие реакционноспособные производные по карбоксильной группе соединения Ib могут включать сложный эфир, галоидангидрид, ангидрид кислоты и т. п. Подходящими примерами реакционноспособных производных являются галоидангидриды (например, хлорангидриды, бромангидриды и т.п.); симметричные ангидриды кислоты; смешанные ангидриды кислоты с 1,1'-карбонилдиимидазолом или кислотой, такой как алифатическая карбоновая кислота например, уксусная кислота, пиваловая кислота и т.п., замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота и т.п.); сложный эфир, такой как низший алкильный эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, гексиловый эфир и т. п. ), замещенный или незамещенный арил(низший)алкильный эфир (например, бензиловый эфир, бензгидриловый эфир, п-хлорбензиловый эфир и т. п.), замещенный или незамещенный арильный эфир (например, фениловый эфир, толиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, нафтиловый эфир и т.п.) или эфир с N, N-диметилгидроксиламином, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимином или 1-окси-6-хлор-1H-бензотриазолом и т.д.

Реакцию обычно проводят в таких стандартных растворителях, как вода, ацетон, диоксан, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой растворитель, который не оказывает твердого воздействия на ход реакции. Указанные среди прочих гидрофильные растворители можно использовать в смеси с водой.

В том случае, если соединение Ib используют в виде свободной кислоты, реакцию проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N,N-дихлоргексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, хлористый тионил, хлористый оксалил, галогенид низшего алкоксикарбонила (например, хлороформиат, изо-бутилхлороформиат и т.п.), 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол и т. д. Реакцию также проводят в присутствии стандартного основания, такого как триэтиламин, пиридин, едкий натр и т.д.

Температура реакции не имеет большого значения, реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при кипячении.

Стадия 5.

Целевое соединение If или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения V или его соли с соединением VI или его солью в присутствии восстановительного агента.

Подходящими солями соединения V могут быть такие же неорганические или органические соли присоединения, что и рассмотренные выше для соединения I.

Подходящими солями соединения VI могут быть те же, что и приведенные в качестве примера для соединения I.

Подходящими восстановительными агентами могут быть диборан, комплекс боран-органический амин например, комплекс боран-пиридин и т.п., цианоборгидрид щелочного металла например, цианоборгидрид натрия, цианоборгидрид лития и т.п. и т.д.

Реакцию можно вести также в кислой среде (например, в присутствии уксусной кислоты и т.п.), а температура реакции не имеет большого значения, реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании.

Стадия 6.

Целевое соединение Ih или его соль можно получить, подвергнув соединение Ig или его соль реакции восстановления.

Подходящими солями соединения Ig могут быть те же, что и рассмотренные выше для соединения I.

Стадию восстановления можно осуществлять с помощью химического восстановления, каталитического восстановления и т.д.

Подходящими восстановительными агентами, пригодными для использования при химическом восстановлении, являются комбинации металла (например, олова, цинка, железа и т.п.) или соединения металла (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т. п. ) с органической или неорганической кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, п-толуолсульфокислотой, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой и т.п.).

Подходящими катализаторами, пригодными для использования при каталитическом восстановлении, являются стандартные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая фольга, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.п.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.п.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.п.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.п.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея и т.п.), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана и т. п.) или аналогичные катализаторы.

Восстановление обычно проводят в стандартном растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т.п.), N,N-диметилформаимд или смесь указанных растворителей. В случае если упомянутые выше кислоты, применяемые при химическом восстановлении, представляют собой жидкости, можно также использовать их в качестве растворителя. Далее, подходящими растворителями, применяемыми при каталитическом восстановлении, могут быть упомянутые выше растворители и другие стандартные растворители, такие как диэтиловый эфир, хлористый метилен, диоксан, этилацетат, тетрагидрофуран и т.п. или их смесь.

Температура данной реакции не имеет большого значения, реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании.

В условиях проведения этой реакции, если в качестве исходного соединения используется соединение Ig, в котором R³ - N-защитная группа и/или жирная линия обозначает двойную связь, можно получить соединение Ih, в котором R² - водород, а жирная линия обозначает простую связь. Этот случай входит в объем притязаний по настоящему изобретению.

Стадия 7.

Целевое соединение I или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения VII или его соли с соединением III или его солью в присутствии восстановительного агента.

Подходящими солями соединения I и соединения III могут быть те же соли, что и рассмотренные выше для соединения I.

Подходящими восстановительными агентами могут быть боргидридное соединение, такое как боргидрид щелочного металла (например, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, цианоборгидрид лития, триэтилборгидрит лития и т.п.), цианоборгидрит тетрабутиламмония и т.д., из которых предпочтительным является боргидрит щелочного металла.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция, бикарбонат щелочного металла например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), три (низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиколин или аналогичное основание.

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол, изо